JP2007524703A - 調節可能な生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ゾル中で、出発時、
i)pHが、0.05から2.5、好ましくは1.5から2.5、最も好ましくは、2.0であり、
ii)水対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比は、0.5から2.5、好ましくは1.5から2.5であり、
iii)アルコール対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比は、≧0.5、好ましくは≧1.0であり;および
b)i)ゾルは、ゾル組成物の誘導変化なしで、
・≦25℃の温度、または65℃から90℃の高温で、好ましくは65℃から90℃の高温で自然にゲル化させるか、または
・ゾルのゲル化が、ゾルの強制乾燥により行われるか、または
ii)ゾル組成物の変化または複数の変化が、ゾル熟成の後、しかし、ゲル形成前に誘導され、上記保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、任意に、上記生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の添加を包含し、
比t/tゲルは、≧0.005、好ましくは≧0.1、最も好ましくは≧0.9
(式中、tは、ゾルの熟成時間、すなわち、上記ゾルの調製から誘導変化までの時間であり、
tゲルは、ゾルが、誘導変化なしにゲルに変わったであろう時点である。)である、
ゾルの強制乾燥は、上記誘導変化または複数の変化から、≦30分、好ましくは≦15分、最も好ましくは≦5分の時間以内に行われるか、開始される。
a)ゾル中で、請求項1のa)i)〜iii)中で定義された値から、出発の値:
i)pH、
ii)水対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比、および/または
iii)アルコール対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比
のいずれかを外すことを包含し;
b)上記保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の任意の添加を含めた成分または複数の成分の添加により誘導変化を行うことを包含し、前記変化が、
i)強制乾燥を行わないか、または
ii)請求項1のb)ii)に定義されるより後にゾルの強制乾燥を行うか、または開始することによって使用される場合、請求項1のa)値i)〜iii)またはa)のいずれかに影響を及ぼし、
c)非常に早い生体分解速度でSiO2を調製するためにb)i)で定義された値から、ゾルを、自然にゲル化させるために温度を外すことを包含し;および
所望の生体分解性と相関する変化を有するSiO2を調製する方法が、所望の遅い生体分解性を有するSiO2を得るために行われることである。
a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることである。
a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤の少なくとも1種を含むこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.35重量%/時間であることである。
a)SiO2が、被覆材、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材であり、
b)SiO2が、生物学上活性な薬剤を含まないか、またはSiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤の少なくとも1種を含むかのいずれかであること、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を包含すること、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.5重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.001から0.15重量%/時間、好ましくは0.002から0.07重量%/時間、0.006から0.05重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を含むこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、0.001から0.06重量%/時間、好ましくは0.002から0.05重量%/時間、0.006から0.025重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、0.001から0.008、好ましくは0.002から0.003重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を包含すること、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、0.001から0.10重量%/時間、好ましくは0.002から0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.006から0.05重量%/時間であることが特徴である、本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2を提供する。
用語「ゾル−ゲル誘導SiO2」は、SiO2が、ゾル−ゲルプロセスによって調製されるSiO2に該当する、ここで、ゲルになったSiO2を包含するゾルから調製されるものである。ゾル−ゲル誘導SiO2は、一般に、加水分解を介して、部分的に加水分解されたシリケートスピーシーズまたは完全に加水分解されたケイ酸のいずれかを含むゾルを形成するアルコキシドまたは無機シリケートから調製される。結果として起こるSiOH含有スピーシーズの縮合反応は、シロキサン結合の量を増大しつつ、大型シリカスピーシーズの形成を導く。さらに、そのスピーシーズは、凝集し、ゲルが形成されるまで、ナノサイズの粒子および/または大型凝集体を形成する。ゲルの形態では、固形状態が目立つが、その系は、なお、可変量の液体を含有し、材料は、乾燥前に、典型的には、軟質で、やや粘着性であり、集約的に乾燥される場合、硬質で、脆い。ゾルの形態では、液体状態が目立つが、その系は、可変量の固形相(類)を含有し、系は、なお流動性がある。
本発明は、一般に、生体組織で、または生きている組織、たとえば植物と接触して組織操作、再生性医薬品および細胞療法における、たとえば薬剤送達マトリックスに有用な生体適合性で、生体再吸収性のゾル−ゲル誘導SiO2に関連する。ゾル−ゲル誘導SiO2の使用は、たとえば、モノリス、被覆材、またはナノもしくは微細粒子、またはそのようなもの、または懸濁液中での経口、頬、直腸、非経口(たとえば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および動脈内投与)、肺、鼻、眼、子宮内、膣、尿道、局所、経皮および手術で移植可能な送達でありうる。SiO2マトリックスの生体再吸収は、加水分解されたシリカスピーシーズの縮合および凝集に影響を及ぼす前駆体比の簡便な調節によって制御されうる。本発明により得られうる生体再吸収性マトリックスは、SiO2マトリックス生体再吸収に依存する制御手段で様々の型の生物学上活性な薬剤を放出するために使用されうる。
典型的に、アルコキシド、好ましくはテトラエトキシシラン(TEOS)は、ゾル−ゲル誘導SiO2を調製するために使用される。無機シリケートが、ゾル−ゲル誘導SiO2を調製するために使用される場合、それは、好ましくはケイ酸ナトリウムまたはカリウムである。低級アルコールは、好ましくはエタノールである。
シンク中条件(SiO2<30ppm)で、0.005または0.05Mトリス緩衝溶液(pH7.4、37℃)中にシリカ・モノリスを浸漬させることによって、マトリックス溶解を、調査した。トリス緩衝液を、使用前に121℃で滅菌した。溶解の調査は、振蘯水浴中で行われた。様々な時点で、トリス緩衝液のSi濃度を、820nmで、モリブデン・ブルー錯体吸光度を解析する分光光度計(UV−1601、シマズ)で測定した。マトリックスの溶解は、マトリックスからのSiO2の集積放出として表される。SiO2の総量(100%)を、総反応(1モルの使用アルコキシド、TEOSは、1モルSiO2に対応する)によるゾル組成物から得られうるSiO2の閾値量から計算する。
当初のゾル濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=2、エタノール/TEOS=1、pH2(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルを熟成させ、65時間、40℃で同時に乾燥させた。熟成および乾燥の後、ゾルのpHを、0.5M NaOHで、6.3まで上昇させた。200mlのゾルを、ピペットで、試験管に採取し、サンプルを凍結させるために、液体窒素に沈めた。その後、サンプルを、真空で凍結乾燥させた。計算されたSiO2溶解速度は、0.407重量%/時間であった。
当初のH2O/TEOS(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=30、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルのpHを、1M NH3で、5.1に上昇させた。ゾルを、ピペットで、型に採取し、密閉系で1時間熟成させ、その後、ゲルを、熟成させ、40℃で同時に乾燥させた。ゲルの乾燥は、一定重量まで自由蒸散と共に40℃で起こった。計算されたSiO2溶解速度は、0.179重量%/時間であった。
当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=15、pH2(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルを熟成させ、42時間、40℃で乾燥させた。その後、ゾルを、ピペットで、型に採取し、密閉型中で、29時間、4℃で熟成させた。ゾルおよびゲルの乾燥および熟成は、一定重量まで自由蒸散と共に4℃で起こった。計算されたSiO2溶解速度は、0.131重量%/時間であった。
当初のゾル濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=3、pH2(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルを、ピペットで、型に採取し、145.5時間、40℃で熟成させた。ゾルおよびゲルの乾燥および熟成は、一定重量まで自由蒸散と共に40℃で起こった。計算されたSiO2溶解速度は、0.008重量%/時間であった。
シンク中条件(SiO2<30ppm)で、0.005または0.05Mトリス緩衝溶液(pH7.4、37℃)中にシリカ・マイクロスフェアを浸漬させることによって、マトリックス溶解を、調査した。トリスを、使用前に121℃で滅菌した。溶解の調査は、振蘯水浴中で行われた。様々な時点で、トリス緩衝液のSi濃度を、820nmで、モリブデン・ブルー錯体吸光度を解析する分光光度計(UV−1601、シマズ)で測定した。マトリックスの溶解は、マトリックスからのSiO2の集積放出として表される。SiO2の総量(100%)を、総反応(1モルの使用アルコキシド、TEOSは、1モルSiO2に対応する)によるゾル組成物から得られうるSiO2の閾値量から計算する。
当初のゾル濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=2、pH2、エタノール/TEOS=1(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルを熟成させ、22時間、40℃で同時に乾燥させた。その後、水およびエタノールをゾルに添加し、H2O/TEOSモル比を、15に、エタノール/TEOSを5.3に変えた。その後、ゾルのpHを、5M NaOHで、6.9に調節した。水およびエタノール添加および6.9のpH調整後15分以内に、シリカゾルを、最小噴霧乾燥機(B−191、ビューヒ・ラボテヒニーク・アクチェン・ゲゼルシャフト、スイス国)を用いて噴霧することによって、マイクロスフェアを調製した。以下のプロセス・パラメーターを使用した:ポンプ16%、吸引装置95%、およびフロー600 l/時間。噴霧ノズルの温度は、120℃であった。計算したSiO2溶解速度は、2.70重量%/時間であった。
当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=30、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。加水分解を、室温で行った。1M NH3で、5までにゾル加水分解の後に、ゾルのpHを調整した。5までのpH調整後15分以内に、シリカゾルを、最小噴霧乾燥機(B−191、ビューヒ・ラボテヒニーク・アクチェン・ゲゼルシャフト、スイス国)を用いて噴霧することによって、マイクロスフェアを調製した。以下のプロセス・パラメーターを使用した:ポンプ16%、吸引装置95%、およびフロー600 l/時間。噴霧ノズルの温度は、135℃であった。計算したSiO2溶解速度は、0.026重量%/時間であった。
以下の方法で、SiO2モノリスを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=3、pH2(HClを、pHを調整するために使用した)であった。加水分解を、室温で行った。プロプラノロル(薬剤)を、そのゾルに添加した。プロプラノロルの量は、ゾル中の理論的SiO2量の5重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。プロプラノロルが溶解した後、ゾルを、ピペットで型に採取し、145.5時間、40℃で熟成させた。ゲルの乾燥は、一定重量まで自由蒸散と共に40℃で起こった。
トリス溶液中のプロプラノロルの集積放出
曲線2(図3)
トリス溶液中のSiO2の集積放出。計算されたSiO2溶解速度は、0.009重量%/時間であった。
曲線3(図3)
SiO2飽和トリス溶液中のプロプラノロルの集積放出。
以下の方法で、SiO2マイクロスフェアを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=30、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。加水分解を、室温で行った。プロプラノリル(薬剤)を、そのゾルに添加した。プロプラノリルの量は、ゾル中の理論的SiO2量の5重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。プロプラノリルの添加後15分以内に、シリカゾルを、最小噴霧乾燥機(B−191、ビューヒ・ラボテヒニーク・アクチェン・ゲゼルシャフト、スイス国)を用いて噴霧することによって、マイクロスフェアを調製した。以下のプロセス・パラメーターを使用した:ポンプ16%、吸引装置95%、およびフロー600 l/時間。噴霧ノズルの温度は、120℃であった。
トリス溶液中のプロプラノロルの集積放出
曲線2(図4)
トリス溶液中のSiO2の集積放出。計算されたSiO2溶解速度は、0.016重量%/時間であった。
曲線3(図4)
SiO2飽和トリス溶液中のプロプラノロルの集積放出。
以下の方法で、SiO2モノリスを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=30、pH2(HClを、pHを調整するために使用した)であった。加水分解を、室温で行った。ゾルを熟成させ、66時間、40℃で同時に乾燥させた。熟成および乾燥の後、ゾルのpHを、NaOHで、6.2に調整し、BSA−水溶液(タンパク質)を、そのゾルに添加した。BSAの量は、ゾル中の理論的SiO2量の5重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。BSA水溶液を添加した後のH2O/TEOSモル比は、34であった。ゾルを、ピペットで型に採取し、4℃で熟成させた。ゲルの乾燥は、一定重量まで、自由蒸散で、4℃で起こった。
トリス溶液中のBSAの集積放出
曲線2(図5)
トリス溶液中のSiO2の集積放出。計算されたSiO2溶解速度は、0.196重量%/時間であった。
以下の方法で、SiO2モノリスを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=22、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルのpHを、0.5M NaOHで、5.2に調節し、BSA−水溶液(タンパク質)を、そのゾルに添加した。BSAの量は、ゾル中の理論的SiO2量の7重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。BSA水溶液を添加した後のH2O/TEOSモル比は、30であった。ゾルを、ピペットで型に採取し、96時間、4℃で熟成させた。ゲルの乾燥は、一定重量まで、自由蒸散で、4℃で起こった。
トリス溶液中のBSAの集積放出
曲線2(図6)
SiO2飽和トリス溶液中のBSAの集積放出。
以下の方法で、SiO2モノリスを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=22、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルのpHを、0.5M NaOHで、5.3に調節し、BSA−水溶液(タンパク質)を、そのゾルに添加した。BSAの量は、ゾル中の理論的SiO2量の5重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。BSA水溶液を添加した後のH2O/TEOSモル比は、30であった。5.3へのpH調節およびBSA添加後15分以内に、シリカゾルを、最小噴霧乾燥機(B−191、ビューヒ・ラボテヒニーク・アクチェン・ゲゼルシャフト、スイス国)を用いてシリガゾルを噴霧することによって、マイクロスフェアを調製した。以下のプロセス・パラメーターを使用した:ポンプ16%、吸引装置95%、およびフロー600 l/時間。噴霧ノズルの温度は、120℃であった。
トリス溶液中のBSAの集積放出
曲線2(図7)
SiO2飽和トリス溶液中のBSAの集積放出。
以下の方法で、SiO2モノリスを調製し、当初の濃度(モル比)および計算されたpHは、H2O/TEOS=24、pH2.8(HClを、pHを調整するために使用した)であった。ゾルの加水分解を、室温で行った。ゾルのpHを、0.5M NaOHで、5.0に調節し、BSA−水溶液(タンパク質)を、そのゾルに添加した。BSAの量は、ゾル中の理論的SiO2量の5重量%(1モルTEOS=1モルSiO2)であった。BSA水溶液を添加した後のH2O/TEOSモル比は、30であった。ゾルを、ピペットで型に採取し、96時間、4℃で熟成させた。ゲルの乾燥は、一定重量まで、自由蒸散で、4℃で起こった。
Claims (37)
- a)ゾル中で、出発時は、
i)pHが、0.05から2.5、好ましくは1.5から2.5、最も好ましくは、2.0であり、
ii)水対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比は、0.5から2.5、好ましくは1.5から2.5であり、
iii)アルコール対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比は、≧0.5、好ましくは≧1.0であり;および
b)i)ゾルは、ゾル組成物の誘導変化なしで、
・≦25℃の温度、または65℃から90℃の高温で、好ましくは65℃から90℃の高温で自然にゲル化させるか、または
・ゾルのゲル化が、ゾルの強制乾燥により行われるか、または
ii)ゾル組成物の変化または複数の変化が、ゲル形成前でなくゾル熟成の後に誘導され、ゾル組成物の該変化または複数の変化が、該保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、任意に、該生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の添加を包含し、
比t/tゲルは、≧0.005、好ましくは≧0.1、最も好ましくは≧0.9
であるかのいずれかであり、
ゾルの強制乾燥は、上記誘導変化または複数の変化から、≦30分、好ましくは≦15分、最も好ましくは≦5分の時間以内に行われるか、開始されることを特徴する、
該SiO2が、該生物学上活性な薬剤または複数の薬剤のための保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、任意に、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の特定の百分率またはそうでない百分率を包含し、その方法で、ゾル−ゲル誘導SiO2は、触媒として鉱酸または塩基を、好ましくは鉱酸を使用して、水、アルコキシドまたは無機シリケートおよび低級アルコール、すなわち、≦4炭素を有するアルコールを包含するゾルから調製され、該ゾルは、熟成されるものである、非常に早いバイオリソープション速度で、ゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、被覆材、好ましくは、≧0.5mmの最小直径を有するゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材、または粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子を調製する方法であって、前記tは、ゾルの熟成時間、すなわち、上記ゾルの調製から誘導変化までの時間であり、tゲルは、ゾルが、誘導変化なしにゲルに変わったであろう時点である方法。 - 非常に早いバイオリソープション速度を有するSiO2が、請求項1のSiO2を調製する方法により得られ;非常に早いバイオリソープション速度より非常に早いバイオリソープション速度を有するSiO2の所望の生体分解性が、変化a)、b)および/またはc)を有するSiO2の所望の生体分解性と、請求項1によるSiO2を調製する方法と相関させることによって得られ、
a)ゾル中で、請求項1のa)i)〜iii)中で定義された値から、出発の値:
i)pH、
ii)水対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比、および/または
iii)アルコール対、アルコキシドまたは無機シリケートのモル比
のいずれかを外すことを包含し;
b)上記保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の任意の添加を含めた成分または複数の成分の添加により誘導変化を行うことを包含し、前記変化が、
i)強制乾燥を行わないか、または
ii)請求項1のb)ii)に定義されるより後にゾルの強制乾燥を行うか、または開始することによって使用される場合、請求項1のa)またはa)の値i)〜iii)のいずれかに影響を及ぼし、
c)請求項1のb)i)で定義された値から、ゾルを、自然にゲル化させるための温度を外すことを包含し;および
所望の生体分解性と相関させる変化を有するSiO2を調製する方法は、所望の遅い生体分解性を有するSiO2を得るために行われることを特徴とする、
該生物学上活性な薬剤または複数の薬剤のための保護剤または複数の薬剤と共に、またはなしに、任意に、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の特定の百分率またはそうでない百分率を包含し、ゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、被覆材、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材、粒子、または好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子のバイオリソープション速度を調節する方法。 - アルコキシド、好ましくはテトラエトキシシラン(TEOS)は、ゾル−ゲル誘導SiO2を調製するために使用されることで特徴づけられる請求項2記載の方法。
- 無機シリケート、好ましくはケイ酸ナトリウムまたはカリウムが、ゾル−ゲル誘導SiO2を調製するために使用されることで特徴づけられる請求項2または3記載の方法。
- 低級アルコールは、エタノールであることで特徴づけられる請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 誘導される変化が、水を添加すること、アルコキシドまたは無機シリケートを添加すること、アルコールを添加すること;酸または塩基、好ましくは触媒として使用される酸または塩基を添加することによりpHを調整すること;使用される場合、請求項1のa)または請求項2のa)の値i)〜iii)のいずれかに影響を及ぼす該生物学上活性な薬剤または複数の薬剤のための保護剤と共に、またはなしに、任意の生物活性剤または複数の薬剤を添加すること、およびそのいずれかの組み合わせより構成される群から選択されることを特徴とする請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ゾルの乾燥は、周囲加熱、真空乾燥、電磁乾燥、音響乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥により乾燥されることを特徴とする請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ゾルの強制乾燥は、噴霧乾燥または凍結乾燥によって行われることを特徴とする請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 強制乾燥は、ゾルを凍結することによって開始される凍結乾燥であることを特徴とする請求項8記載の方法。
- ゾルの温度は、≦+90℃、好ましくは≦+50℃、最も好ましくは≦+40℃であることを特徴とする請求項8または9記載の方法。
- ゲルを乾燥させることを特徴とする請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。
- ゲルの乾燥は、周囲加熱、真空乾燥、電磁乾燥、音響乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥、好ましくは周囲加熱または凍結乾燥による乾燥であることを特徴とする請求項11記載の方法。
- ゲルは、≦700℃、好ましくは≦50℃、最も好ましくは≦40℃の温度で乾燥されることを特徴とする請求項11または12記載の方法。
- ゆっくりした生体再吸収速度を得るために外されるべき値は、水対アルコキシドまたは無機シリケートの比であり、水対アルコキシドまたは無機シリケートの比が、高いか、または低くて外されるものが多ければ多いほど、得られる生体再吸収速度は遅くなることを特徴とする請求項2〜13のいずれか1項に記載の方法。
- ゆっくりした生体再吸収速度を得るために外されるべき別の値は、アルコール対アルコキシドまたは無機シリケートの比であり、その比が高いか、または低くて外されるものが多ければ多いほど、得られるバイオリソープション速度はゆっくりになることを特徴とする請求項2〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ゆっくりした生体再吸収速度を得るために外されるべき別の値は、pHであり、そのpHが高いか、または低くて外されるものが多ければ多いほど、得られる生体再吸収速度はゆっくりになることを特徴とする請求項2〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学上活性な薬剤または複数の薬剤を、ゲル形成の前にゾルに添加することを特徴とする請求項2〜16のいずれか1項に記載の方法。
- pH値、水対アルコキシドまたは無機シリケートのモル比値、および/またはアルコール対アルコキシドまたは無機シリケートのモル比値のいずれかは、請求項1、a)i)−iii)で定義される範囲から外れるように変えられ、ゾル熟成の後であるが、ゲル形成および/または上記生物学上活性な薬剤または複数の薬剤の任意の添加の前に、その変化から≦30分、好ましくは≦15分、および最も好ましくは≦5分以内に、ゾルの強制乾燥が行われるか、または開始されることを特徴とする請求項2〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学上活性な薬剤または複数の薬剤は、薬剤、ペプチド、タンパク質、ホルモン、成長因子、酵素、多糖、生存または死滅細胞またはウイルスまたはそれの一部、プラスミド、ポリヌクレオチド、水溶性イオン、塩およびそれのいずれかの組み合わせより構成される群から選択されることを特徴とする請求項2〜18のいずれか1項に記載の方法。
- a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を含むこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.35重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、被覆材、好ましくは≧0.5mmの厚みを有する被覆材であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まず、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、被覆材、好ましくは≧0.5mmの厚みを有する被覆材であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を含むこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは≧0.15重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を包含すること、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.5重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - SiO2の溶解速度は、≧0.30量%/時間であることを特徴とする請求項20、22、23または24記載のSiO2。
- SiO2の溶解速度は、≧0.5重量%/時間、好ましくは≧1.0重量%/時間、さらに好ましくは≧2.0重量%/時間、最も好ましくは≧4.0重量%/時間であることを特徴とする請求項21または26記載のSiO2。
- a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.001重量%/時間から0.15重量%/時間、好ましくは0.002重量%/時間から0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.006から0.05重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、モノリス、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有するモノリスであり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を含むこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.001から0.06重量%/時間、好ましくは0.002重量%/時間から0.05重量%/時間、0.006から0.025重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の本発明の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - +37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.001重量%/時間から0.15重量%/時間、好ましくは0.002から0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.006から0.05重量%/時間であることを特徴とする請求項22または23記載のSiO2。
- a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を含まないこと、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.01から0.008、好ましくは0.002から0.003重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - a)SiO2が、粒子、好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子であり、
b)SiO2が、SiO2それ自身以外の少なくとも1種の生物学上活性な薬剤を包含すること、および
c)+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.001から0.10重量%/時間、好ましくは0.002から0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.006から0.05重量%/時間であることを特徴とする請求項2〜19のいずれか1項に記載の方法により得ることができる生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2。 - 前記SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を包含し、前記生物学上活性な薬剤が、ペプチド、タンパク質または細胞であり、+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、≧0.04重量%/時間、好ましくは≧0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.15重量%/時間であること請求項2〜19のいずれか1項の方法により得ることができる、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有する生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材、または好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子。
- 前記SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を包含し、前記生物学上活性な薬剤が、ペプチド、タンパク質または細胞であり、SiO2の溶解速度が、≧0.5重量%/時間、好ましくは≧4.0重量%/時間であることで特徴づけられる、請求項2〜19のいずれか1項に記載の方法により得ることができる、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有する生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材、または好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子。
- 前記SiO2が、SiO2それ自身以外の生物学上活性な薬剤を包含し、前記生物学上活性な薬剤が、ペプチド、タンパク質または細胞であり、+37℃の温度およびpH7.4で、トリス緩衝液中のSiO2の溶解速度が、0.001から0.15重量%/時間、好ましくは0.002から0.07重量%/時間、さらに好ましくは0.006から0.05重量%/時間であることで特徴づけられる、請求項2〜19のいずれか1項に記載の方法により得ることができる、好ましくは≧0.5mmの最小直径を有する生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2モノリス、好ましくは<0.5mmの厚みを有する被覆材、または好ましくは≦100μmの最大直径を有する粒子。
- 前記使用が、経口、頬、直腸、非経口、肺、鼻、眼、子宮内、膣、尿道、局所、経皮および手術的に移植可能な投与より構成される群から選択される投与を包含するものである、ヒトまたは動物体内に生物学上活性な薬剤を投与するための請求項20〜35のいずれか1項による生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2の使用。
- 生物学上活性な薬剤を、植物に投与するための請求項20〜35のいずれか1項による生体再吸収性ゾル−ゲル誘導SiO2の使用。
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