KR20070001145A

KR20070001145A - 조정가능한 생체 재흡수성의 졸-겔 유도 이산화규소를제조하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20070001145A
Application number: KR1020067016683A
Authority: KR
Inventors: 미캐 조킨엔; 리타 비탈라; 해리 잴론엔
Original assignee: 델시테크 오와이
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2007-01-03
Also published as: US10149825B2; AU2005217169B2; WO2005082781A3; AU2005217169A1; US20070196427A1; EP1718564B1; DK1718564T3; JP2007524703A; CA2555179A1; EP1718564A2; WO2005082781A2; JP5227017B2

Abstract

본 발명은 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 졸-겔 유도 SiO₂에 관한 것으로서 졸-겔 유도 SiO₂는 촉매로서 미네랄산 또는 염기를 이용하여 물 , 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 및 저급알콜을 포함하는 졸로부터 제조되고 이졸은 숙성 및 건조된다. 본 방법의 특징은 pH 는 1.5-2.5, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비는 0.5-2.5, 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 의 몰비는 ≥0.5 이고; 그리고 졸은 졸 조성물의 유도된 변화없이 그리고 졸의 강제 건조없이 겔로되며, 또는 조성물의 변화가 유도되며; 그리고 졸의 강제건조는 유도된 변화로부터 ≤30분 이내에 수행 또는 개시된다. 본 발명은 또한 졸-겔 유도 SiO₂의 생 재흡수 속도를 조정하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법의 특징은 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 상기에서 정의한 방법에 따라 얻어지고; 가장 빠른 생체 재흡수 속도보다 느린 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 pH, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비 및/또는 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비와 같은 파라메터 중 어떤 것을 벗어나게 하고; 성분 또는 성분들의 첨가 및 또는 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 임의적 첨가에 의한 유도된 변화를 수행하는데 이 변화는 강제 건조를 수행하지 않거나 후에 졸의 강제건조를 수행 또는 개시하는 것에 의한 값들에 영향을 미치며; 및/또는 졸 겔을 자생적으로 놓기 위해 온도를 벗어나게 하는 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 얻어질 수 있는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ 및_{생체 활성제}의 투여에 있어서의 용도에 관한 것이다.

졸-겔 유도 SiO2, 생체 활성제.

Description

조정가능한 생체 재흡수성의 졸-겔 유도 이산화규소를 제조하기 위한 방법{METHOD FOR PREPARING ADJUSTABLY BIORESORBABLE SOL-GEL DERIVED SIO2}

본 발명은 졸-겔 유도 SiO₂의 생체 재흡수 속도(bioresorption rate)를 조정하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 방법으로 얻어진 졸-겔 유도 SiO₂에 관한 것이다.

본 발명의 배경을 설명하기 위해 여기에 사용된 공보 및 다른 자료들 및 특히 실시와 관련한 추가적인 사항을 제공하기 위한 케이스들은 여기에 참고로 도입된다.

졸-겔 유도 SiO₂는 일반적으로 부분적으로 가수분해된 실리카 종 또는 완전히 가수분해된 규산(silicic acid)을 함유하는 졸을 가수분해를 거쳐 형성하는 무기 실리케이트 또는 알콕사이드로부터 제조된다. 후속하는 SiOH 함유 종의 축합반응은 실록산 결합의 양을 증가시키면서 보다 큰 실리카 종의 형성을 가져온다. 또한, 이 종들은 응집하여 겔이 형성될 때까지 나노 크기의 입자 및/또는 보다 큰 응집물을 형성한다. 알콕사이드로부터 유도된 졸은 부분적 가수분해에 대한 가능성 때문에 실록산 결합 형성 및 응집을 조정할 가능성을 제공한다. 반응(일반적으로 ≤40℃에서)은 일반적으로 미네랄 산((HCl 및 HNO₃와 같은) 또는 염기(NH₃와 같은)에 의해 촉매화 된다. 형성된 겔은 이후 숙성(일반적으로 ≤40℃에서), 건조((일반적으로 ≤40℃에서) 및/또는 가열-처리((일반적으로 ≤700℃에서)되어 바람직한 형태의 일반적으로 무정형 및 다공성인 SiO₂를 가져온다. 마지막 단계인 상승된 온도(500-700℃)에서의 열처리는 일반적으로 시스템이 생체 활성제를 함유할 경우 생략된다. 중간온도(≤40℃에서)에서 건조된 겔은 크세로겔(xerogels)(<Gr. xero=건조)로 불린다. 무정형 및 다공성의 졸-겔 유도 SiO₂는 생적합성(biocompatible)인 것으로 알려져 있으며, 생체 조직에서뿐만 아니라 실제 인간체액의 무기부분을 자극하는 용액, 예를 들면, 실제 체액에서 발견되는 무기 염의 유무와 관계없이 37℃에서 pH 7.4로 완충된 수용액에서 용해하는 것으로 알려져 있다.

생 유기체(living organisms), 예를 들면, 생체 조직에 있거나 접촉하고 있는 물질, 또는 식물, 미생물 등과 접촉해있는 물질의 분해를 위해 사용된 용어는 매우 많다. 용어 "생분해가능한/생분해(biodegradable/biodegradation)"은 생 유기체에서 또는 생 유기체와 접촉하의 분해에 대한 일반적인 정의로서 종종 사용된다. 이 용어는 특히 탄소계 폴리머와 관련하여 분해 메카니즘이 유체에서의 용해뿐만 아니라 폴리머 매트릭스의 효소적 분해도 포함할 수 있다는 것을 설명하기 위해서도 사용된다. 탄소계 폴리머와 관련하여 이 용어는 분자량 또는 매스(mass) 손실의 감소 또는 둘 모두의 감소를 의미한다. 용어 생체 재흡수가능한 /생체 재흡수 (bioresorbable/bioresorption) 및 생흡수가능한 / 생흡수 (bioabsorbable/bioabsorption) 는 종종 대부분이 유체에서의 용해 또는 정확히 알려지지 않은 메카니즘에 의해 주로 조절되는 분해 메카니즘을 설명하는 생체 조직에서의 이식된 바이오 물질에 대하여 생체 유기체에서 또는 생체 유기체와 접촉하의 물질 분해를 설명하는데 사용된다. 생체 재흡수는 종종 생활성 유리 또는 졸-겔 유도 SiO₂ 와 같은 이식가능한 세라믹 바이오 물질에 대해서 사용된다. 일반적인 용어인, 체액에서의 용해/용해성은 종종 생체 조직으로 이식된 바이오 물질에 대하여 사용된다. 용어 (바이오) 에로신 /(바이오) 에로더블 (( bio ) erosin /( bio ) erodable )은 종종 특히 방출을 제어하는 메카니즘들 사이를 구별하는 것이 바람직하기 때문에 약물전달에 사용된다. 표면 에로신은 물 흡수가 발생하지 않으며 용해/분해가 표면상에서 발생하고 벌크 에로더블 물질이 물 흡수를 허용하도록 하는 소수성인 물질을 설명한다.

생 재흡수성 물질의 중요성은 생 활성제의 제어된 방출에 있어서 커진다. 소정의 조직에서의 국소적 및/또는 보다 효과적인 결과를 이루거나 제어된 계통적 효과를 달성하기 위하여 이식물로서 또는 주사 매트릭스로서 약물을 투여하는 것이 종종 바람직하다. 이러한 목적을 위한 생 활성제의 큰 잠재적인 그룹은 생체기술적으로 제조된 약물이다. 이러한 약물들의 수는 빠르게 증가하는데 이는 인간 게놈에 대한 성공적인 연구에 의해 가속된다. 새로운 바이오테크 약물은 일반적으로 펩타이드, 단백질 및 폴리사카라이드와 같이 보다 큰 크기이고 직접적인 경구투여는장(intestinal)의 분해로 인하여 어렵다. 또한, 생 재흡수성 매트릭스는 예들 들 면, 하루에 몇 번씩의 투여를 피하거나 약물 치료를 위한 환자 다루기(docility)를 최적화하기 위하여 이식에 의해 작은 분자의 투여를 최적화하기 위한 잠재적인 물질이다. 또한, 생 재흡수성 물질은 (PDMS, 폴리디메틸실록산과 같은) 생 안정성 전달 매트릭스에 대해 일반적으로 수행되는 여분의 제어작업을 피하는 것이 바람직하기 때문에 잠재적인 매트릭스이다. 1 - 100nm의 공극크기를 갖는 물질은 많은 펩타이드 및 단백질의 크기와 같은 정도의 크기지만 단지 확산 제어된 방출은 종종 최적과는 거리가 있다.

징크(Zink) 등에 의한 WO 93/04196호는 졸-겔 법(sol-gel method)으로 제조된, 다공성 투명 유리에 효소를 캡슐화하는 사상을 기술하고 있다. 목적은 공극구조에 효소를 고정시키는 것이고 따라서, 효소 방출을 피해야 한다. 이러한 다공성의 투명유리는 포집된 물질과 반응하는 유기 및 무기 화합물을 정성적으로(qualitatively) 그리고 정량적으로 검출하기 위한 센서를 제조하는데 사용될 수 있다. 이 유리들에서의 공극 반경은 포집된 생활성 물질이 유리 밖으로 확산될 수 없도록 작다(약 4nm 이하).

듀체인(Ducheyne) 등에 의한 WO 96/03117호는 생활성 분자가 실리카계 유리의 매트릭스 내에 도입된, 제어된 방출 캐리어를 기술하고 있다. 여기에서, 실리카계 유리는 일반적으로 다성분 유리이고, 100% SiO₂는 매우 나쁜 용해도를 같는 특별한 경우이다. 캐리어로부터의 생활성 분자의 방출은 공극 구조를 통한 확산에 의해 일차적으로 발생하는 것이 청구되고, 생 재흡수는 생활성체의 방출에 영향을 미치 는 것으로 명시되지 않았다.

아홀라(Ahola)등에 의한 WO 97/45367호는 졸-겔 공정을 거쳐 제조된, 제어된 용해 실리카-크세로겔을 기술하고 있다. 용해산화물(실리카 크세로겔)의 제조는 동시적인 겔화 및 증발에 의해 수행되고 주로 스프레이-건조에 의해 제조된 작은 입자 및 인발에 의해 제조된 섬유에 관련된다. 아홀라 등의 WO 01/13924호는 졸-겔 유도 실리카 크세로겔로부터의 생 활성제의 제어된 방출을 기술하고 있다, 이 발명들은 생체 활성제를 위한 지속된 및/또는 제어된 방출 전달 장치를 제공하지만 이들은 생체 재흡수를 조정하기 위한 방법은 제공하지 않으며 단순히 생체 재흡수를 조정하기 위한 매우 제한된 수단을 제공한다.

조키넨(Jokinen)등에 의한 WO 00/50349호 및 펠톨라(Peltola)등에 의한 WO 01/40556호는 졸-겔 유도 실리카 섬유의 제조를 위한 방법을 기술하고 있다. WO 00/50349호는 스피닝 공정의 점도를 제어하므로서 섬유의 생분해 속도를 조정하기 위한 방법을 기술하고 있다. WO 01/40556호는 생활성 졸-겔 유도 실리카 섬유를 제조하기 위한 방법을 기술하고 있다.

코스키넨(Koskinen)등의 WO 02/080977호는 감염 및/또는 세포감염(transfecting) 바이러스를 포함하는 생분해성 실리카 크세로겔의 제조를 위한 방법을 기술화 하고 있다.

선행기술은 계획된(tailored) 생체 재흡수 속도를 갖는 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하기 위한 수단을 제공하지 않는다.

발명의 목적 및 요약

본발명의 목적은 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하기 위한 방법를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 졸-겔 유도 SiO₂의 생체 재흡수 속도를 조정하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 소정의 생체 재흡수 속도를 갖도록 계획된 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스(모노리스)를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 소정의 생체 재흡수 속도를 갖도록 계획된 졸-겔 유도 SiO₂코팅을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 소정의 생체 재흡수 속도를 갖도록 계획된 졸-겔 유도 SiO₂입자를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 인간 또는 동물 신체로, 또는 식물로 생체 활성제를 투여하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자를 제공하기 위한 방법을 제공하는데 상기 SiO₂ 는 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 SiO₂ 그 자체이외에 특정 퍼센트 또는 퍼센트 들의 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 포함하고,이 방법에서 졸-겔 유도 SiO₂ 는 촉매로서 미네랄산 또는 염기들, 바람직하게는 미네랄산을 이용하여 물 , 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 및 저급알콜, 즉 ≤4 탄소를 갖는 알콜을 포함하는 졸로부터 제조되고 이졸은 숙성 및 건조된다. 본 방법의 특징은

a) 졸에서, 출발

i) pH 는 0.05-2.5, 바람직하게는 1.5-2.5, 가장 바람직하게는 2.0이고,

ⅱ) 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비는 0.5-2.5, 바람직하게 는 1.5-2.5이며,

ⅲ) 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 의 몰비는 ≥0.5, 바람직하게는 ≥1.0 이고; 그리고

b)

i) 졸은 졸 조성물의 유도된 변화없이

·≤25℃ 의 온도에서 또는 65-90℃ 의 상승된 온도에서, 바람직하게는

65-90℃의 상승된 온도에서 자생적으로 겔이되며, 또는

·졸의 겔화는 졸의 강제건조에 의해 수행되거나, 또는

ⅱ) 졸 조성물의 변화 또는 변화들은 졸 숙성 후 그러나 겔 형성 전에 유도되고, 이 졸 조성물의 변화 또는 변화들은 임의적으로 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 첨가를 포함하고 그리고

t/t_gel 비는 ≥0.005, 바람직하게는 ≥0.1, 가장 바람직하게는 ≥0.9,

여기에서, t는 졸의 숙성시간, 즉 상기 졸의 제조부터 유도된 변화까지의

시간이고, 그리고

t_gel은 졸이 유도된 변화없이 겔로 전환되는 시점이며; 그리고

졸의 강제건조는 유도된 변화 또는 변화들로부터 ≤30분, 바람직하게는 ≤15분, 가장 바람직하게는 ≤5분 이내에 수행 또는 개시된다.

본 발명은 또한 임의적으로 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 SiO₂ 그 자체이외에 특정 퍼센트 또는 퍼센트들의 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 포함하는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자의 생 재흡수 속도를 조정하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법의 특징은 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 상기에서 정의한 SiO₂ 제조 방법에 따라 얻어질 수 있다는 것이다; 그리고 매우 빠른 생체 재흡수 속도보다 느린 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 소정의 SiO₂ 생분해성을 상기에서 정의된 SiO₂ 제조 방법에 대한 변화 a), b) 및/또는 c)와 연관시키므로서 얻어지는데,

a)는 청구범위 1항의 i)-iii)에서 정의된 값으로부터 하기의 출발값의 어떤 것을 졸에서 벗어나게(deviating) 하는 것을 포함한다:

i) pH

ii) 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트, 및/또는

iii) 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트;

b)는 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 임의적 첨가를 포함하는 성분 또는 성분들의 첨가에 의한 유도된 변화를 수행하는 것을 포함하는데 상기 변화는 청구범위 1항의 a)의 값들 i)-iii) 중 어떤 것 또는

i) 강제 건조를 수행하지 않거나, 또는

ii) 청구범위 1항의 b) ii)에서 정의된 것보다 늦게 졸의 강제 건조를 수행 또는 개시하는 것이 적용될 경우 a)에 영향을 미치고;

c)는 매우 빠른 생분해 속도를 갖는 SiO₂를 제조하기 위해 b)i)에서 정의된 값에서 졸 겔을 자생적으로 놓기 위한 온도를 벗어나게 하는 것을 포함하며;

d) 소정의 생분해성과 연관된 변화를 갖는 SiO₂를 제조하기 위한 방법은 소정의 더느린 생분해성을 갖는 SiO₂를 얻기 위해 수행된다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 졸-겔 유도 SiO₂를 제공한다. SiO₂에 대한 특징은 하기와 같다.

a) SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 모노리스이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h 이다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂를 제공한다. SiO₂에 대한 특징은 하기와 같다.

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.35 wt-%/h이다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂를 제공하는데 그 특징은 하기와 같다.

a) SiO₂는 바람직하게는 <0.5mm 의 최소 두께를 갖는 코팅이고,

b) SiO₂는 생체 활성제를 포함하지 않거나 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의생체 활성제를 포함하며, 그리고

a) SiO₂는 바람직하게는 ≤ 100㎛의 최대 직경을 갖는 입자이고,

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.5 wt-%/h 이다.

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h 이다.

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.06 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.05 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.025 wt-%/h 이다.

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.008 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.003 wt-%/h 이다.

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.10 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h 이다.

본 발명은 SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포이고, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도가 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 본 발명 방법에따라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자를 제공한다.

본 발명은 SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포이고, SiO₂의 용해 속도가 ≥0.5 wt-%/h, 바람직하게는 ≥4.0인 것을 특징으로 하는 본 발명 방법에따라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자를 제공한다.

본 발명은 SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포이고, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도가 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 본 발명 방법에따 라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자를 제공한다.

본 발명은 또한 인간 또는 동물의 신체에 생체 활성제를 투여하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 코팅 또는 입자의 사용방법을 제공하는데 상기 사용은 경구투여, 구강투여, 비경구 투여, 폐 투여, 코 투여, 눈 투여, 자궁내 투여, 질내 투여, 요도투여, 국소적 투여, 경피투여 및 수술적으로 이식가능한 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여를 포함한다.

본 발명은 또한 식물에게 생체 활성제를 투여하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 코팅 또는 입자의 사용방법을 제공한다.

도 1은 본 발명에 따른 SiO₂ 모노리스 매트릭스의 용해를 도시한 것이다.

도 2는 본 발명에 따른 SiO₂ 마이크로스피어스(microspHeres)의 용해를 도시한 것이다.

도 3은 본 발명에 따른 SiO₂ 모노리스 매트릭스를 포함하는 프로프라놀롤(propranolol)의 용해 및 매트릭스로부터 프로프라놀롤의 방출을 도시한 것이다.

도 4는 본 발명에 따른 SiO₂ 마이크로스피어스를 포함하는 프로프라놀롤의 용해 및 마이크로스피어스로부터 프로프라놀롤의 방출을 도시한 것이다.

도 5는 본 발명에 따른 SiO₂ 모노리스 매트릭스를 포함하는 BSA(단백질)의 용해 및 매트릭스로부터 BSA의 방출을 도시한 것이다.

도 6은 본 발명에 따른 SiO₂ 모노리스 매트릭스로부터 BSA(단백질)의 방출을 도시한 것이다.

도 7은 본 발명에 따른 SiO₂ 마이크로스피어스로부터 BSA(단백질)의 방출을 도시한 것이다.

도 8은 본 발명에 따른 SiO₂ 모노리스 매트릭스로부터 BSA(단백질)의 방출을 도시한 것이다.

용어

용어 졸-겔 유도 SiO ₂ 은 졸-겔 법에 의해 제조된 SiO₂를 일컫는데 여기에서 SiO₂는 겔로 전환하는 SiO₂를 포함하는 졸로부터 제조된다. 졸-겔 유도 SiO₂는 일반적으로 부분적으로 가수분해된 실리카 종 또는 완전히 가수분해된 규산을 함유하는 졸을 가수분해를 거쳐 형성하는 무기실리케이트 또는 알콕사이드로 부터 제조된다. SiOH 함유 종의 후속하는 축합반응은 실록산 결합의 양을 증가시키면서 보다 큰 실리카 종의 형성을 이끈다. 또한, 이 종들은 응집하여 겔이 형성될 때까지 나노사이즈 입자 및/또는 보다 큰 응집물을 형성한다. 겔의 형성시에 고체상태가 대부분이지만 시스템은 아직까지 다양한 양의 액체들을 함유하고 물질은 일반적으로 건조 전에 연질 및 점탄성(viscoelastic)이고 오래 건조되면 딱딱해서 부서지기 쉽다. 졸의 형성기에 액체상태가 대부분이지만 시스템은 다양한 양의 고상(들)을 함유하고 시스템은 그때까지 유동한다.

졸의 숙성(ageing)은 졸의 초기 제조 후에 졸이 자생적 건조없이 또는 변화가 유도될 때까지 또는 변화가 유도되지 않을 경우 자생적으로 겔로 될 때까지 일반조건에서 동시적이고 자생적인 건조가 되는(즉, 반응 및/또는 응집이 조성물에서 유도된 변화없이 계속된다)것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 제조부터 변화가 유도될 때까지의 시간 또는 변화가 유도되지 않는 경우 졸이 겔로 될 때까지의 시간은 졸 숙성시간 으로 칭해진다. 자생적인 건조는 일반적으로 시스템이 일반 조건에서 증발되도록 졸이 숙성될 때 발생한다. 임의적으로 이것은 폐쇄시스템에 졸을 유지하므로서 방지된다.

본 출원에서, 문장 졸 에서 출발 pH / 몰비 는 졸이 제조될 때 , 즉 졸의 원료 성분들이 혼합 될 때 (졸의 숙성후 임의적으로 첨가되는 성분들을 제외하고)의 pH /몰비 를 일컫는다.

본 출원에서, 문장 졸 조성물의 유도된 변화 또는 변화들은 졸의 조성물에 의도적으로 유도된 어떤 변화를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이것은 졸의 원료성분의 하나 또는 그 이상, 예를 들면, 물, 알콕사이드 또는 무기 실리케이트, 알콜 또는 촉매, 즉 미네랄 산 또는 염기를 첨가하므로서 유도된 조성물의 변화일 수 있다. 변화는 졸에 하나 이상의 새로운 성분, 예를 들면 졸의 pH를 변화시킬 경우 생체 활성제, 산, 염기 또는 pH를 조성하기 위한 완충액, 또는 최종 SiO₂의 의 소정 특성을 얻기위해 필요한 어떤 다른 성분을 첨가하는 것에 의한 조성물의 변화일 수 있다. 변화는 졸의 조성에 영향을 미치는 갑작스런 물리적 변화일 수 있다. 그러한 물리적 변화는 예를 들면 졸의 휘발성 성분 (예를 들면, 물, 알콜 및/또는 휘발성 산 또는 염기)의 갑작스런 방출, 예를 들면, 스프레이 건조와 같은 갑작스런 강제 건조를 가져오는 온도의 상승 또는 압력의 감소일 수 있다. 그러한 물리적 변화는 조성물에 정립된 변화를 가져오는 다른 형태의 에너지, 예를 들면 전자기 또는 음향 에너지를 졸에 가하는 것일 수 있다.

변화를 유도하기 위해 첨가되는 성분 또는 성분들 은 졸의 원료성분, 또는 생체 활성제 또는 생체 활성제들 또는 생체 활성제(들)을 보호하는 보호제 또는 보호제들인지에 관계없이 첨가되는 어떤 성분을 일컫는다.

겔 형성 은 액상이 대부분인 졸과는 반대로 고체상이 대부분, 즉 연속상인 겔로 졸이 전환할때의 시점을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 겔의 형성시에 고체상태가 대부분이지만 시스템은 이때까지 다양한 양의 액체를 함유하고 물질은 일반적으로 건조 전에 연질 및 점탄성이고 과도하게 건조되면 경질로서 부서지기 쉽다. 졸의 형성시에는 액체 상태가 대부분이지만 시스템은 다양한 양의 고체상(들)을 함유하고 시스템은 아직도 유동한다.

겔의 숙성은 겔 형성 후에 겔이 자생적 건조없는 또는 동시적이고 자생적 건조상태에 있는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 출원에서 생체 활성제는 생물학적으로 활성인, 즉 생체조직, 기관 또는 유기체에서 통계학적으로 의미있는 생물학적 반응을 유도하는 어떤 유기 또는 무기제제를 일컫는다. 생체 활성제는 의약품, 팹타이드, 단백질, 폴리사카라이드 또는 폴리뉴클레오타이드가 될 수 있다. 이것은 살아있는 또는 죽은 세포, 또는 조직, 박테리아, 바이러스, 박테리오파지 및 플라즈미드 또는 그 일부가 될 수 있다. 이것은 영양/대사, 혈액 및 응고, 심장혈관, 피부병, 비뇨생식기, 호르몬, 면역, 감염, 암, 근골격, 기생충, 눈, 호흡 및 감각과 같은 치료분야에서 질병의 치료를 위한 제제일 수 있다. 이것은 또한 골다공증, 간질, 파킨슨씨 병, 통증 및 정신장애와 같은 질병의 치료를 위한 것일 수 있다. 이것은 또한 호르몬 장애 질병의 치료 또는 예를 들면 피임, 호르몬 대체요법 및 스테로이드 호르몬으로의 치료를 위한 호르몬적 치료용 제제일 수 있다. 이것은 또한 항생제 또는 항 바이러스제, 항 염증제, 신경보호제, 예방백신, 기억 증강제, 진통제(또는 진통제 조합), 면역억제제, 항당뇨제 또는 항바이러스제일 수 있다. 이것은 항천식성, 경련방지성, 항우울성, 항당뇨성 또는 항종양성일 수 있다. 이것은 항정신병성, 항진경성, 콜린억제성, 교감신경흥분성, 항불규칙성, 항고혈압성 또는 이뇨성일 수 있다. 이것은 통증완화제 또는 진정제일 수 있다. 이것은 또한 정신 안정제 또는 인식능력 장애를 위한 약물일 수 있다.이 제제는 유리 산 또는 염기 형태 염 또는 중성 화합물일 수 있다. 이것은 펩타이드, 예를 들면 레보도파(levodopa); 단백질, 예를 들면, 성장인자; 또는 항체일 수 있다. 이것은 폴리뉴클레오타이드, 용해성 이온 또는 염일 수 있다.

본 출원에서 용어 보호제 또는 보호제들 은 생체 활성제의 생물학적 활성을 보호 및/또는 강화하는데 유용한 물질 또는 물질들을 일컫는다.

본 출원에서 용어 강제건조( forced drying )는 겔의 형성으로 이끄는 졸에서의 반응을 중지시키거나 매우 늦추는, 갑작스런 물리적 변화를 포함하는 건조 공정의 사용을 일컫는다. 물리적 변화는 건조의 속도를 높이는, 바람직하게는 적어도 열배 이상 순간적으로 높이는 변화일 수 있다. 그러한 물리적 변화는 예를 들면 졸의 휘발성 성분(예를들면, 물, 알콜 및/또는 휘발성 산 또는 염기)의 갑작스런 방출을 가져오는 온도의 상승 및/또는 압력의 감소를 명백하게 할 수 있다. 그러한 물리적 변화는 졸에 다른 형태의 에너지, 예를 들면 전자기 또는 음향 에너지를 가할 수 있다. 물리적 변화는 겔 형성을 이끄는 반응을 중지시키거나 기본적으로 늦추도록 하기 위한 온도의 필수적 감소, 바람직하게는 졸을 동결시키는 것일 수 있다. 졸의 강제건조는 스프레이건조 또는 동결건조에 의해서이다. 강제건조의 개시는 예를 들면 동결 건조의 경우에 졸의 동결을 일컫는다.

용어 용해속도( dissolution rate )는 체액의 상태를 모의시험하는 pH 7.4 및 37℃에서 완충된 TRIS(예를 들면, Trizma preset crystals, sigma) 용액에서의 SiO₂ 매트릭스 재흡수를 일컫는다. TRIS 용액은 0.005M-0.05M 이다. 실시에 있어서 TRIS용액의 농도는 생체 활성제 분석의 특정 요구에 따라 다양하다. 이는 생체 활성제 방출속도의 측정이 일반적으로 매트릭스의 용해 속도가 측정될 때 수행되기 때문이다. 완충제는 분석된 표적 분자와 상호작용하는 특정 시제를 포함하는 많은 분석시스템을 방해하는 것이 일반적이다. 그러한 방해는 종종 특정 완충액 농도에 관계된다.

용해속도의 측정은 하기와 같이 수행된다: TRIS 완충액을 사용전에 122℃ 에서 살균했다. TRIS에서 SiO₂ 농도를 용해중에 30ppm 이하 (in sink 상태를 보장하기 위해서; SiO₂ 매트릭스의 프리 용해)로 유지했다. pH 7.4에서 SiO₂ 포화수준은 약 150ppm 이다. 필요할 때 30ppm 이하로 SiO₂ 농도를 유지하기 위하여 일부의 용해매체를 새로운 TRIS 완충액으로 교체했다. 일반적인 초기 벗어남(방출의 선형 주요부보다 느리거나 빠른 단계의 방출) 및 총 100% SiO₂ 용해 전의 일반적인 더 느린 단계의 방출 전에 일반적인 방출 곡선의 선형 단계로부터 용해속도를 측정했다. 방출의 선형단계는 시작 또는 마지막 방출에서 벗어나는 단계보다 일반적으로 더 길다. 방출 곡선의 선형 단계 (wt-% 용해된 SiO₂/h)는 측정된 방출점 (wt-% 용해된 SiO₂/h)의 선형 회귀(regression) 분석을 하므로서 정의될 수 있다. 가능한 초기 ㅂ벗어남 단계의 지점( 방출의 선형 주요부보다 더 느리거나 빠른 단계)은 지점이 선형 회귀 관련 인자(regression correlation factor) (r²)를 ＜0.9 가 되도록 감소 시킬 경우 배제된다. 방출 곡선의 선형단계(wt-% 용해된 SiO₂/h)는 ≥0.9 의 선형 회귀 관련 인자를 갖는 측정된 방출점(wt-% 용해된 SiO₂/h) 의 선형 회귀 분석을 하므로서 정의될 수 있다. SiO₂의 총량(100wt%)은 순 반응 (net reaction)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양 (예를들면, 1 mol의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1 mol SiO₂ 에 상응한다.)으로부터 계산된다.

용어 세포는 어떤 유기체의 어떤 살아있거나 죽은 세포를 의미한다. 예를 들면, 인간을 포함하는 포유동물과 같은 동물, 식물, 박테리아 및 균류(fungi)가 포함된다.

용어 코팅 은 본 출원에서 어떤 표면상의 코팅을 일컫는다. 특히 ＜0.5mm 의 두께를 갖는 코팅을 일컫는다.

발명의 특징

본 발명은 일반적으로 생체 조직에서 또는 다른 생체유기체, 예를들면 식물과 접촉하여 조직가공, 재생의약품 및 세포요법에서 예를들면 약물 전달 매트릭스를 위해 유용한 생적합성 및 생체 재흡수성의 졸-겔 유도SiO₂ 에 관한 것이다. 졸-겔 유도 SiO₂ 의 용도는 현탁액과 같은 또는 현탁액에 있는 모노리스, 코팅 및 나노- 또는 미세입자들의 경구투여, 구강투여, 비경구 투여(예를 들면, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 동맥내 투여), 폐 투여, 코 투여, 눈 투여, 자궁내 투여, 질내 투여, 요도투여, 국소적 투여, 경피투여 및 수술적으로 이식가능한 전달일 수 있다. 매트릭스의 생체 재흡수를 가수분해된 실리카 종의 축합 및 응집에 미치는 프리커서 비율의 단순한 조정에 의하여 조절 될 수 있다. 본 발명에 의해 얻어질 수 있는 생 재흡수성 매트릭스는 SiO₂ 매트릭스 생체 재흡수에 좌우되는 제어된 방법으로 여러 형태의 생체 활성제를 방출하는데 적용될 수 있다.

본 발명은 졸-겔 유도 SiO₂의 생체 재흡수를 조절하기 위한 방법을 제공한다. 생체 재흡수에 영향을 미치는 반응을 퀀치(quench)하는 특정 공정 파라메터에 좌우된다. 조정 가능한 생체 재흡수 매트릭스는 생체 활성제의 조절된 방출에 사용될 수 있다. 생체 활성제는 예를들면 셀레질린(selegiline) 하이드로클로라이드 같은 염의 형태 또는 유리산(ibuprofen) 또는 유리염기(miconazole) 또는 중성 화합물의 형태 일 수 있다. 생체 활성제는 펩타이드, 예를들면 레보도파, 단백질, 예를들면 단백질의 에나멜 매트릭스 유도체 또는 뼈 형성(bone morpHogenetic) 단백질 일 수 있다. 효과적인 양의 생체 활성제가 공정의 어떤 단계에서 반응에 첨가될 수 있다. 용해 SiO₂ 매트릭스는 자체가 뼈에서 생체 활성제로서도 작용할 수 있는데 용해된 실리카 종은 새로운 뼈의 형성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 조정가능한 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ 는 예들 들면 다른 유기체와 접촉하여 질병에 대항하는 식물의 능력을 강화시키기 위하여 식물의 세포벽과 접촉하여 사용될 수 있다. 생체 활성제는 또는 상기 정의되고 예시화된 어떤 조직, 세포 또는 유기체에 대한 생물학적 효과를 갖는 제제 일 수 있다.

졸-겔 유도 SiO₂ 는 조절된 방출을 위해 사용하기 위한 매우 적절한 물질이다. 이것과 생체조직의 접촉은 우수한데, 즉 비독성이고 생적합성이다. 액상에서의 졸로부터 출발하는 졸-겔 법의 특성이 생체 활성제의 추가를 쉽게하고 원할 경우 온도는 전체 공정동안 ≤40℃ 로 유지될 수 있으며 pH 가 크게 조정될 수 있다. 또한, 무정형의 SiO₂는 pH 7.4 및 37℃에서 생재습수성이다. 무정형의 SiO₂ 는 몇몇 방법, 예를들면 유리를 제조하기 위한 통상적인 고온 용융-냉각 법으로 제조될 수 있지만 무정형의 SiO₂의 제조에 있어서 졸-겔 법의 사용은 생체 재흡수성을 조정하는 것 뿐만아니라 포집제(encapsulated agent)의 생리활성을 보존할 가장 좋은 가능성을 제공한다. 생체 재흡수성은 SiO₂의 화학적 구조 (예를 들면, 유리 SiOH기의 수 또는 축합 정도) 뿐만 아니라 공극 구조 둘 모두에 좌우된다. 겔 구조가 밀집되면 될수록 보다 중요한 것은 생체 재흡수와 관련한 물질의 크기이다. 예를 들면, SiO₂ 모노리스 또는 입자가 수백의 ㎡/g 과 같은 매우 큰 표면적을 가질 경우에는 많은 나노 크기의 공극도 함유하는데 이것은 좀 더 작게, 예를 들면 1㎝-50㎛로 모노리스 또는 입자를 연마하는 것이 표면적을 매우 증가시키지는 않고 단지 확산 경로 길이가 조금 더 짧아진다. 농밀한 SiO₂ 모노리스 또는 입자의 경우에는 표면적 및 확산 경로 길이 둘 모두 연마에 의해 강하게 영향을 받는다. 화학적 및 공극 구조는 졸-겔 법에 의해 대규모로 조정될 수 있다.

프리커서 농도를 조정하는 것 이외에 공극구조는 일반적으로 추가의 유기 템플레이트(예를 들면 메소포러스(mesoporous) MCM-41-형 SiO₂)를 사용하여 조정되지만 대부분의 유기 템플레이트는 생적합성이 아니고 공극구조는 어떤 유기 첨가제 없이(생체 재흡수와 관련하여) 매우 충분히 조정될 수 있다.

제조된 SiO₂로부터의 생체 활성제 방출 메카니즘은 조절된 재흡수 또는 확산 또는 둘의 조합일 수 있지만 어떤 경우에는 생체 활성제의 전체 방출 속도에서 생체 재흡수의 역할이 매우 조정될 수 있다.

본 발명은 SiO₂의 생체 재흡수 속도를 대규모로 제조 및 조정하기 위한 방법을 제공한다. 이것을 프리커서 비율(물 대 알콕사이드 비, 알콜량, pH)를 조정하고, 졸을 숙성시키며 그리고 여러 제조법 [예를들면, 정상적인 분위기 또는 100% 또는 부분적 개스(예를 들면, N₂ ) 분위기에서 가열오븐에서 졸 또는 겔의 숙성 및 겔 형성 및 건조, 또는 진공, 전자기 에너지, 음향 에너지, 스프레이 건조 또는 동결 건조에 의한 졸 또는 겔의 건조]을 사용하므로서 여러 종류의 생체 활성제에 대해 친화적이 되도록 조정될 수 있는 조건에서 알콕시 계 졸-겔 법 또는 무기 실리케이트 법에 의해 수행될 수 있다. 제조될 수 있는 형태(morpHologies)로는 경구투여, 구강투여, 비경구 투여, 폐 투여, 코 투여, 눈 투여, 자궁내 투여, 질내 투여, 요도투여, 국소적 투여, 경피투여 및 수술적으로 이식가능한 투여를 위한 그리고 조직가공, 재생의약 및 세포요법을 위한 모노리스(스틱, 봉, 타블렛, 등), 코팅 및 나노- 및 마이크로스피어스를 포함한다. 또한, SiO₂ 매트릭스에서 생체 활성제의 양, 생체 활성제 그 자체, 숙성 및 건조 온도 및 건조 공정 조건을 생체 재흡수에 영향을 미치지만 전체 생체 재흡수 속도를 조절하는 주요 인자는 프리커서의 비율이다. 많은 양의 생체 활성제, 상기 생체 활성제를 위한 보호제 또는 SiO₂ 매트릭스 내에 포함된 졸의 어떤 추가적인 물질은 단순히 SiO₂ 구조를 보다 불균질하게 만드는 그들의 존재로 인하여 SiO₂의 용해를 증가시킨다는 것을 알아야한다.

본 발명은 빠른 용해 SiO₂ 구조를 가져오는 특정의 좁은 범위의 프리커서 비율을 제공하는데 이것으로부터의 모든 편차는 7.0 - 7.5의 pH의 수용액에서 SiO₂ 매트릭스를 보다 서서히 용해하게 한다. 또한, 본 발명은 SiO₂ 생체 재흡수에 대한 원래 프리커서 비율의 원래 효과를 손실하지 않고 짧은 시간 동안 선택된 프리커서 비율로부터 벗어나기 위한 수단을 제공한다.

매우 빨리 용해하는 SiO₂ 매트릭스는 가수분해의 속도는 상대적으로 빠르지만 축합의 속도가 약 2의 pH에서 약 2의 몰비의 물 대 알콕사이드(예를 들면, TEOS) 비(R-값) 및 약 1의 알콜(예를 들면 EtOH) 대 알콕사이드(예를 들면, TEOS) 의 매우 충분한 몰비 가깝게 있는 조건에서 알콕사이드로 부터 제조될 수 있다. 이들 졸은 형성된 후 숙성되어 겔이 형성될 때까지 저온, 바람직하게는 ≤50℃(임의적으로 포함된 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 생리학적 활성을 보존하기에 충분히 낮은)에서 임의적으로 건조된다. 이 겔도 숙성 및/또는 저온, 바람직하게는 ≤50℃ 에서 건조될 수 있다. 선택적으로, 열불안정성의 생체 활성제가 포함되지 않을 경우 예를 들면 700℃ 이하의 매우 높은 온도가 사용될 수 있다.

졸 건조의 몇몇 방법은 SiO₂ 생체 재흡수에 대한 원래 프리커서의 원래 효과를 손실하지 않고 선택된 프리커서 비율로 부터 짧은시간 벗어나게 한다. 이 방법들은 강제적인 겔 형성을 가져오며 실제적으로 생체 재흡수 속도에 영향을 미치는 모든 (예를 들면, 축합) 반응을 중지시키거나 또는 매우 늦추거나, 바람직하게는 퀀치한다(축합중에 SiOH의 양을 감소시키면 SiO₂ 용해속도가 감소된다). 졸에 대한 숙성시간은 짧은 시간 영향을 미치는 조정에 앞서 자유롭게 선택될 수 있다. 짧은 시간 영향을 미치는 조정은 6에서 7로의 pH 조정 및 또는 성분의 생리학적 활성을 유지하기 위하여 원할 경우 에탄올의 상대적인 양을 감소시키기 위하여 물을 첨가하는 것일 수 있다. 숙성시간은 반응된 실리카 종의 상대적인 비율에 영향을 미친다. 졸의 소정 숙성시간 후에 졸은 편차의 영향이 짧도록, ≤5분 그러나 적어도 ≤30분 보다 빠르게되도록 스프레이 또는 동결건조된다. 스프레이 건조에 의해 제조된 미세입자에 있어서, 졸은 H₂O 및/또는 알콜, 예를 들면 EtOH로 희석하는 것에 의한 최적의 빠르게 용해하는 프리커서 비율로 부터의 편차는 빠르게 용해하는 미세입자들을 제조하는 것을 가능하게 한다. 높은 t/t_gel 값(≥0.9)에서 비희석된 졸의 스프레이 건조는 종종 그것의 높은 점도로 인하여 불가능하다.

본 발명의 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자는 선행기술에서 이미 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 모노리스는 몰드에 졸-겔의 등분(aliguots)을 캐스팅하고 몰드에 졸-겔 겔을 놓으므로서 제조될 수 있다. 코팅은 표면상에 졸-겔을 도포하고 포면상에 졸-겔 겔을 놓으므로서 제조될 수 있다.입자는 직접적으로, 예를 들면 스프레이 건조에 의해 제조될 수 있지만 예를 들면, 모노리스를 분쇄하므로서 간접적으로도 제조될 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 SiO₂의 생체 재흡수 속도를 조정하기 위한 많은 가능성 때문에 선행기술의 방법에 의해 달성될 수 없는 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자들을 얻는 것이 가능하다. 현재까지는 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자들이 소정의 특성을 갖는 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자를 얻는데 어려움 때문에 많은 적용에 있어서 매우 매력적인 대안은 아니었다. 많은 적용에 있어서, 예를 들면 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자들의 생체 재흡수 속도는 구체적으로 무엇을 원하는가 그리고 도입된 생체 활성제가 SiO₂ 를 제조할 때 불활성 상태로 유지되는 것이 가장 중요하다. 본 발명의 방법은 방법 내에서 생체 재흡수 속도를 조정하기 위한 몇몇 수단을 제공하는데 예를 들면 pH 및/또는 온도에 있어서 변화, 특히 장기간의 변화에 민감한 생체 활성제 SiO₂를 제조하는데 사용된 방법에 의해 해로운 영향을 미치지 않도록 특정수단을 선택하는 것이 가능하다.

본 발명은 어떤 용해속도를 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자를 제조하기 위한 매우 실행가능한(feasible) 방법을 제공한다. 따라서, 선행기술 방법으로 달성될 수 없었던 용해 속도뿐만 아니라 선행기술 방법으로 달성될 수 있었던 용해속도를 갖는 SiO₂ 모노리스, 코팅 및 입자를 본 발명 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명은 인간 또는 동물 신체에 생체 활성제를 투여하기 위해 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 졸-겔 유도 SiO₂ 를사용하는 것이 실행가능한데 상기 사용은 경구투여, 구강투여, 비경구 투여, 폐 투여, 코 투여, 눈 투여, 자궁내 투여, 질내 투여, 요도투여, 국소적 투여 및 경피 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여를 포함 한다는 것을 알아야 한다. 본 발명은 또한 식물에 생체 활성제를 투여하기 위해 본 발명에 따라 얻을 수 있는 졸-겔 유도 SiO₂를 사용하는 것도 실행가능하게 한다.

바람직한 구체예

일반적으로, 알콕사이드, 바람직하게는 테트라에톡시실란(TEOS)은 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하는데 사용된다. 무기 실리케이트가 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하는데 사용될 경우 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 실리케이트이다. 저급 알콜은 바람직하게는 에탄올이다.

졸 조성물의 유도된 변화없는 졸은 ≤25℃의 온도에서 자생적으로 또는 65℃-90℃의 상승된 온도에서 겔로 될 수 있다. ≤25℃ 의 온도에서 겔의 불균질한 구조는 빠른 생체 재흡수를 가져온다. 65℃-90℃의 바람직한 상승온도에서 겔화 반응은 빠르게 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 겔을 가져온다.

졸 조성물의 변화 또는 변화들이 수행되면 변화 또는 변화들은 바람직하게는 물의 첨가, 유도된알콕사이드 또는 무기실리케이트 첨가, 알콜 첨가, 산 또는 염기, 바람직하게는 촉매로서 사용되는 산 또는 염기 첨가에 의한 pH 조정, 그리고 pH, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비 및/또는 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비에 영향을 미치고, 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 유무에 관계없이 임의적인 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 첨가 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

졸 건조는 일반적 가열에 의한 건조, 진공 건조, 전자기 건조, 음향건조, 스프레이 건조 또는 동결 건조, 바람직하게는 스프레이 건조 또는 동결 건조일 수 있다. 졸의 강제건조는 스프레이 건조 또는 동결건조에 의해 수행될 수 있다. 동결건조는 졸을 동결시키므로서 개시될 수 있다.

졸의 온도는 일반적으로 ≤+90℃, 바람직하게는 ≤+50℃, 가장 바람직하게는 ≤+40℃ 이다.

얻어진 겔은 건조될 수 있다. 겔의 건조는 일반적으로 일반적 가열에 의한 건조, 진공 건조, 전자기 건조, 음향건조, 스프레이 건조 또는 동결 건조, 바람직하게는 일반적 가열 및 동결 건조이다. 겔은 일반적으로 ≤700℃, 바람직하게는 ≤50℃ 및 가장 바람직하게는 ≤40℃ 이다.

보다 느린 생체 재흡수 속도를 얻기 위해 벗어날 수 있는 값은 물 대 알콕사이드 또는 무기실리케이트의 비이고 물 대 알콕사이드 또는 무기실리케이트의 비가 더 높거나 낮게 되도록 벗어나면 될수록 보다 느린 생체 재흡수 속도가 얻어진다. 보다 느린 생체 재흡수 속도를 얻기위해 벗어날 수 있는 또 다른 값은 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 비이고 이 비율이 보다 높거나 낮게 되도록 편차되면 될수록 보다 느린 생체 재흡수 속도가 얻어진다. 알콜 대 알콕사이드의 비는 0 만큼 낮게 벗어날 수 있는데, 즉 졸은 원래 알콜을 포함하지 않는다. 보다 느린 생체 재흡수 속도를 얻기위해 편차될 수 있는 추가의 파라메터는 pH 인데 pH가 더 높거나 낮게 되도록 벗어나면 날수록 더느린 생체 재흡수 속도가 얻어진다.

물 첨가에 의해 예를 들면 2에서 50 또는 100 까지의 물 대 알콕사이드의 몰비의 큰 변화는 동시에 졸이 보다 생적합성이 되게 하는데, 즉 알콜 농도가 더 낮게 된다.

생제활성제 또는 생체 활성제들은 겔 형성전에 졸에 첨가될 수 있다. 생체 활성제 또는 생체 활성제들은 상기정의되고 예시된 바와 같은 생체조직, 기관 또는 유기체에 생리학적 반응을 유도하는 어떤 제제일 수 있다. 일반적인 생체 활성제는 약물, 펩타이드 단백질, 호르몬 성장인자, 효소, 폴리사카라이드, 살아 있는 또는 죽은 세포 또는 바이러스 또는 이들의 일부, 플라즈미드, 폴리뉴클레오타이드, 수용성 이온, 염 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

pH 값, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비 값 및/또는 알콜대 알콕사이드 실리케이트의 몰비 값은 변화로 부터 ≤30분이내, 바람직하게는 ≤15분 및 가장 바람직하게는 ≤5분 이내에 졸의 강제 건조가 수행 또는 개시될 경우 매우 빠른 생체 재흡수가 졸 숙성 후 그러나 겔 형성 및/또는 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 첨가전에 얻어지는 범위로부터 벗어나도록 변화될 수 있다.

졸-겔 유도 SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소직경을 갖는 모노리스; 바람직하게는 ＜0.5mm의 두께를 갖는 코팅; 또는 바람직하게는 ≤100㎛ 의 최대직경을 갖는 입자이다.

SiO₂의 바람직한 용해 속도는 SiO₂가 적용되는 점에 좌우 된다. 경구투여, 구강투여, 폐 투여, 경피 투여 및 다른 비경구 투여와 같은 많은 적용에 있어서는 높은 용해속도가 요구된다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소직경을 갖는 모노리스는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는 또는 SiO₂ 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하는, 바람직하게는 <0.5mm의 두께를 갖는 코팅은 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해속도, 즉 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는, 바람직하게는 ≤100㎛의 최대직경을 갖는 입자는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해속도, 즉 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15wt-%/h를 갖는다. SiO₂ 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하는, 바람직하게는 ≤100㎛의 최대직경을 갖는 입자는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해속도, 즉 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15wt-%/h를 갖는다.

어떤 목적에있어서, 높고, 매우 높으며 그리고 극히 높은 용해 속도가 바람직할 수 있다. 모노리스, 코팅 및/또는 입자에 대한 SiO₂의 특히 바람직한 용해속도는 특정 용도에 따라 ≥0.30wt-%/h, ≥0.5wt-%/h, ≥1.0wt-%/h, ≥2.0wt-%/h, ≥4.0wt-%/h, ≥6.0wt-%/h, ≥8.0wt-%/h, ≥10.0wt-%/h 까지도 될 수 있다. 가장 빠른 용해속도가 예를 들면 경구제제에 대해서 바람직하다.

다른 경우에 특정의 비경구 적용, 조직 가공 및 재생 의약 적용에 있어서는 장기간 용해속도가 요구된다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소직경을 갖는 모노리스는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소직경을 갖는 모노리스는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 0.001-0.06 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.05wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.025wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는 또는 SiO₂ 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하는, 바람직하게는 <0.5mm의 두께를 갖는 코팅은 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 생체 활성제가 없는, 바람직하게는 ≤100㎛의 최대직경을 갖는 입자는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 0.001-0.008 및 바람직하게는 0.002-0.0035wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하는, 바람직하게는 ≤100㎛의 최대직경을 갖는 입자는 일반적으로 +37℃의 온도 및 pH 7.4 에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 의 용해속도, 즉 0.001-0.10 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05wt-%/h를 갖는다.

SiO₂ 이외에 펩타이드, 단백질 또는 세포인 생체 활성제를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂는 일반적으로 ≥0.04wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15wt-%/h인, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂ 용해 속도를 갖는다. 어떤 적용에 있어서 보다 더 바람직한 용해 속도는 ≥0.5wt-%/h 및 보다 더 ≥0.04wt-%/h 이다. 다른 적용에 있어서, 일반적인 용해속도는 0.001-0.15wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05wt-%/h 일 수 있다.

실시예 1

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005 또는 0.5M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 모노리스를 침지시켜 매트릭스 용해를 연구했다. TRIS 완충액은 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. 여러시점에서 TRIS 완충액의 Si 농도를 820nm 에서 몰리브덴 블루 착제 흡수도를 분석하는 분광광도계(UV-1601, shimadzu)로 측정했다. 매트릭스의 용해를 매트릭스로부터 SiO₂의 누적 방출로서 제시했다. SiO₂의 총량(100%)을 순 반응 (1mol 의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1mol SiO₂에 상응함)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양으로부터 계산했다.

실시예1 의 SiO₂ 모노리스 매트릭스 1 - 4 의 용해를 도 1에 제시했다.

매트릭스 1 (도1)

초기 졸 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=2,에탄올/TEOS=1, pH 2(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 졸의 가수분해를 수행했다. 졸을 숙성시키고 65시간동안 40℃에서 동시에 건조시켰다. 숙성 및 건조 후에 졸의 pH를 0.5M NaOH로 6.3으로 상승시켰다. 200ml의 졸을 시험 튜브로 피펫하고 샘플을 동결시키기 위하여 액체 질소에 넣었다. 그 후 샘플을 진공에서 동결건조 했다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.407wt-%/h였다.

매트릭스 2 (도1)

초기 H₂O/TEOS(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=30, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 졸의 가수분해를 수행했다. 졸의 pH를 1M NH₃로 5.1으로 상승시켰다. 졸을 몰드로 피펫하고 페쇄시스템에서 1시간 동안 숙성시키고 그 후 겔을 숙성시키고 40℃에서 동시에 건조시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 40℃에서 일정한 중량으로 발생했다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.179wt-%/h였다.

매트릭스 3 (도1)

초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=15, pH 2(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 졸의 가수분해를 수행했다. 졸을 숙성시키고 42 시간 동안 40℃에서 동시에 건조시켰다. 졸을 몰드로 피펫하고 페쇄 몰드에서 4℃에서 29시간 동안 숙성시켰다. 졸과 겔의 건조 및 숙성은 자유증발로 4℃에서 일정한 중량으로 발생했다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.131wt-%/h였다.

매트릭스 4 (도1)

초기 졸 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=3, pH 2(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 졸의 가수분해를 수행했다. 졸을 몰드로 피펫하고 40℃에서 145.5시간 동안 숙성시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 40℃에서 일정한 중량으로 발생했다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.008wt-%/h였다.

실시예 2

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005 또는 0.05M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 마이크로스피어스를 침지시켜 매트릭스 용해를 연구했다. TRIS는 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. 여러 시점에서 TRIS 완충액의 Si 농도를 820nm 에서 몰리브덴 블루 착제 흡수도를 분석하는 분광광도계(UV-1601, shimadzu)로 측정했다. 매트릭스의 용해를 매트릭스로부터 SiO₂의 누적 방출로서 제시했다. SiO₂의 총량(100%)을 순 반응 (1mol 의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1mol SiO₂에 상응함)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양으로부터 계산했다.

실시예 2 의 SiO₂ 모노리스 마이크로스피어스 1과 2의 용해를 도 2에 제시했다.

마이크로스피어스 1 (도2)

초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=2, pH 2, 에탄올/TEOS=1(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 졸을 숙성시키고 22시간동안 40℃에서 동시에 건조시켰다. 그 후 물과 에탄올을 졸에 첨가시켜 H₂O/TEOS 몰 비를 15로 그리고 에탄올/TEOS를 5.3으로 변화시켰다. 그 후 졸의 pH를 5M NaOH로 6.9로 상승시켰다. 물과 에탄올의 첨가 및 6.9로 pH 조정 후 15분 내에 소형 스프레이 드라이어(B-191, Buchi Labortechnik AG, Switzerland)로 실리카 졸을 스프레이하여 마이크로스피어스를 제조했다. 하기 공정 파라메터를 사용했다: 펌프 16%, 흡기기(aspirator) 95% 및 유동 600 l/h. 스프레이 노즐의 온도는 120℃였다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 2.70wt-%/h였다.

마이크로스피어스 2 (도2)

초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=30, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 졸 가수분해 후에 졸의 pH를 1M NH₃로 5로 조정했다. 5로 pH 조정 후 15분 내에 소형 스프레이 드라이어(B-191, Buchi Labortechnik AG, Switzerland)로 실리카 졸을 스프레이하여 마이크로스피어스를 제조했다. 하기 공정 파라메터를 사용했다: 펌프 16%, 흡기기(aspirator) 95% 및 유동 600 l/h. 스프레이 노즐의 온도는 135℃였다. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.026wt-%/h였다.

실시예 3

SiO₂ 모노리스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=3, pH 2(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 프로프라놀롤(약물)을 졸에 첨가했다. 프로프라놀롤의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 5 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). 프로프라놀롤을 용해한 후 졸을 몰드로 피펫하고 40℃에서 145.5시간 동안 숙성시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 40℃에서 일정한 중량으로 발생했다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005 TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37 ℃) 및 SiO₂(SiO₂ 120-130ppm)로 포화된 0.005 TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 모노리스를 침지시켜 매트릭스 용해 및 프로프라놀롤 방출을 연구했다. TRIS 를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 용해가능 실리카 매트릭스가 용액에 위치되더라도 SiO₂ 농도는 증가하지 않는다. 여러시점에서 TRIS 완충액의 Si 농도를 820nm 에서 몰리브덴 블루 착제 흡수도를 분석하는 분광광도계(UV-1601, shimadzu)로 측정했다. TRIS에서 매트릭스의 용해를 SiO₂ 매트릭스의 누적 방출로서 제시했다. SiO₂의 총량(100%)을 순 반응 (1mol 의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1mol SiO₂에 상응함)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양으로부터 계산했다. SiO₂ 포화 TRIS에서 매트릭스 용해가 관찰되지 않았다. SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 용해가능 실리카 매트릭스가 용액에 위치되더라도 SiO₂ 농도는 증가하지 않는다. 프로프라놀롤 농도를 227nm의 파장에서 분광광도계로 직접 측정했다. TRIS 및 SiO₂ 포화 TRIS에서 프로프라놀롤의 방출을 누적 방출로서 제시했다.

TRIS에서 SiO₂ 모노리스 용해 및 TRIS 와 SiO₂ 포화 TRIS에서 프로프라놀롤 방출을 도 3에 제시했다.

곡선 1 (도 3)

TRIS 용액에서 프로프라놀롤의 누적 방출.

곡선 2 (도 3)

TRIS 용액에서 SiO₂의 누적 방출. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.009wt-%/h였다.

곡선 3 (도 3)

SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 프로프라놀롤의 누적 방출.

실시예 4

SiO₂ 마이크로스프어스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=30, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 프로프라놀롤(약물)을 졸에 첨가했다. 프로프라놀롤의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 5 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). 프로프라놀롤을 첨가한 후 15분 내에 소형 스프레이 드라이어(B-191, Buchi Labortechnik AG, Switzerland)로 실리카 졸을 스프레이하여 마이크로스피어스를 제조했다. 하기 공정 파라메터를 사용했다: 펌프 16%, 흡기기(aspirator) 95% 및 유동 600 l/h. 스프레이 노즐의 온도는 135℃였다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30-130ppm)에서 0.005 TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃) 및 SiO₂(SiO₂ 120-130ppm)로 포화된 0.005 TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 마이크로스피어스를 침지시켜 매트릭스 용해 및 프로프라놀롤 방출을 연구했다. TRIS 를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조 에서 수행했다. SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 용해가능 실리카 매트릭스가 용액에 위치되더라도 SiO₂ 농도는 증가하지 않는다. 여러시점에서 TRIS 완충액의 Si 농도를 820nm 에서 몰리브덴 블루 착제 흡수도를 분석하는 분광광도계(UV-1601, shimadzu)로 측정했다. TRIS에서 매트릭스의 용해를 SiO₂ 매트릭스의 누적 방출로서 제시했다. SiO₂의 총량(100%)을 순 반응 (1mol 의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1mol SiO₂에 상응함)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양으로부터 계산했다. SiO₂ 포화 TRIS에서 매트릭스 용해가 관찰되지 않았다. 프로프라놀롤 농도를 227nm의 파장에서 분광광도계로 직접 측정했다. TRIS 및 SiO₂ 포화 TRIS에서 프로프라놀롤의 방출 및 SiO₂ 마이크로스피어용해을 누적 방출로서 제시했다.

곡선 1 (도 4)

TRIS 용액에서 프로프라놀롤의 누적 방출.

곡선 2 (도 4)

TRIS 용액에서 SiO₂의 누적 방출. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.016wt-%/h였다.

곡선 3 (도 4)

SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 프로프라놀롤의 누적 방출.

실시예 5

SiO₂ 모노리스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=30, pH 2(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 졸을 숙성시키고 60 시간 동안 40℃에서 동시에 건조시켰다. 숙성 및 건조 후에 졸의 pH를 NaOH로 6.2으로 조정시키고 BSA-물 용액(단백질)을 졸에 첨가했다. BSA의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 5 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). BSA-물 용액 첨가 후 H₂O/TEOS 몰 비는 34였다. 졸을 몰드로 피펫하고 4℃에서 숙성시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 4℃에서 일정한 중량으로 발생했다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 모노리스를 침지시켜 매트릭스 용해 및 BSA 방출을 연구했다. TRIS 를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. 여러시점에서 TRIS 완충액의 Si 농도를 820nm 에서 몰리브덴 블루 착제 흡수도를 분석하는 분광광도계(UV-1601, shimadzu)로 측정했다. 매트릭스의 용해를 SiO₂의 누적 방출로서 제시했다. SiO₂의 총량(100%)을 순 반응 (1mol 의 사용된 알콕사이드, TEOS는 1mol SiO₂에 상응함)에 따른 졸 조성물로부터 얻어질 수 있는 SiO₂의 이론적 양으로부터 계산했다. BSA 농도를 NanoOrange(Molecular Probes) 키트를 갖는 형광법 (Photo Technology International)으로 분석했다.

SiO₂ 모노리스 용해 및 BSA 방출을 도 5에 제시했다.

곡선 1 (도 5)

TRIS 용액에서 BSA의 누적 방출.

곡선 2 (도 5)

TRIS 용액에서 SiO₂의 누적 방출. 계산된 SiO₂ 용해 속도는 0.196wt-%/h였다.

실시예 6

SiO₂ 모노리스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=22, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 졸의 pH를 0.5 M NaOH로 6.2으로 조정시키고 BSA-물 용액(단백질)을 졸에 첨가했다. BSA의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 7 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). BSA 첨가 후 H₂O/TEOS 몰 비는 30이었다. 졸을 몰드로 피펫하고 4℃에서 96시간 동안 숙성시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 4℃에서 일정한 중량으로 발생했다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃) 및 SiO₂(SiO₂ 120-130ppm)로 포화된 0.005 M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 에 실리카 모노리스를 침지시켜 BSA 방출을 연구했다. TRIS 를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 BSA 방출은 매트릭스 용해에 의해 야기되지 않는다. BSA 농도를 220nm의 파장에서 분광광도계로 직접적으로 측정했다. TRIS에서 그리고 SiO₂ 포화 TRIS에서 BSA 방출을 누적 방출로서 제시했다.

TRIS에서 그리고 SiO₂ 포화 TRIS에서 BSA 방출을 도 6에 제시했다.

곡선 1 (도 6)

TRIS 용액에서 BSA의 누적 방출.

곡선 2 (도 6)

SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 BSA의 누적 방출.

실시예 7

SiO₂ 마이크로스피어스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=22, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분해를 수행했다. 졸의 pH를 0.5 M NaOH로 5.3으로 조정시키고 BSA-물 용액을 졸에 첨가했다. BSA의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 5 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). BSA-물 용액 첨가 후 H₂O/TEOS 몰 비는 30이었다. 5.3으로 pH 조정 및 BSA 첨가 후 15분 내에 소형 스프레이 드라이어(B-191, Buchi Labortechnik AG, Switzerland)로 실리카 졸을 스프레이하여 마이크로스피어스를 제조했다. 하기 공정 파라메터를 사용했다: 펌프 16%, 흡기기 95% 및 유동 600 l/h. 스프레이 노즐의 온도는 135℃였다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃) 및 SiO₂(SiO₂ 120-130ppm)로 포화된 0.005 M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 에 실리카 마이크로스피어스를 침지시켜 BSA 방출을 연구했다. TRIS 를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 BSA 방출은 매트릭스 용해에 의해 야기되지 않는다. BSA 농도를 220nm의 파장에서 분광광도계로 직접적으로 측정했다. TRIS에서 그리고 SiO₂ 포화 TRIS에서 BSA 방출을 누적 방출로서 제시했다.

TRIS에서 그리고 SiO₂ 포화 TRIS에서 BSA 방출을 도 7에 제시했다.

곡선 1 (도 7)

TRIS 용액에서 BSA의 누적 방출.

곡선 2 (도 7)

SiO₂ 포화 TRIS 용액에서 BSA의 누적 방출.

본 발명의 방법은 다양한 구체예의 형태로 도입될 수 있는데 그 중 몇개만 여기에 기술되었다는 것을 알 것이다. 다른 구체예도 존재하고 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다는 것이 이 분야의 전문가들에게는 명백할 것이다. 따라서, 제시된 구체예는 설명을 위한 것이고 제한적인 것으로 이해되어서는 않된다.

실시예 8

SiO₂ 모노리스를 하기 방법으로 제조했다. 초기 농도(몰비) 및 계산된 pH 는: H₂O/TEOS=24, pH 2.8(HCl을 pH를 조정하는데 사용했다.)였다. 실온에서 가수분 해를 수행했다. 졸의 pH를 0.5 M NaOH로 5.0으로 조정시키고 BSA-물 용액(단백질)을 졸에 첨가했다. BSA의 양은 졸에서의 이론적 SiO₂ 양의 5 중량%였다(1 mol TEOS = 1 mol SiO₂). BSA 첨가 후 H₂O/TEOS 몰 비는 30이었다. 졸을 몰드로 피펫하고 4℃에서 96시간 동안 숙성시켰다. 겔의 건조는 자유증발로 4℃에서 일정한 중량으로 발생했다.

인 싱크(in sink) 조건 (SiO₂＜30ppm)에서 0.005M TRIS 완충용액 (pH 7.4, 37℃)에 실리카 모노리스를 침지시켜 BSA 방출을 연구했다. TRIS를 사용 전에 121℃에서 살균했다. 용해 연구를 교반하는 수조에서 수행했다. BSA 농도를 220nm의 파장에서 분광광도계로 직접적으로 측정했다. TRIS에서 BSA 방출을 누적 방출로서 제시했다.

TRIS에서 BSA 방출을 도 8에 제시했다.

Claims

매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자를 제조하기 위한 방법에 있어서, 상기 SiO₂ 는 임의적으로 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 SiO₂ 그 자체이외에 특정 퍼센트 또는 퍼센트들의 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 포함하고,이 방법에서 졸-겔 유도 SiO₂ 는 촉매로서 미네랄산 또는 염기들, 바람직하게는 미네랄산을 이용하여 물 , 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 및 저급알콜, 즉 ≤4 탄소를 갖는 알콜을 포함하는 졸로부터 제조되고 이졸은 숙성 및 건조되며,

a) 졸에서, 출발

i) pH 는 0.05-2.5, 바람직하게는 1.5-2.5, 가장 바람직하게는 2.0이고,

ⅱ) 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비는 0.5-2.5, 바람직하게 는 1.5-2.5이며,

ⅲ) 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트 의 몰비는 ≥0.5, 바람직하게는 ≥1.0 이고; 그리고

b)

i) 졸은 졸 조성물의 유도된 변화없이

·≤25℃ 의 온도에서 또는 65-90℃ 의 상승된 온도에서, 바람직하게는

65-90℃의 상승된 온도에서 자생적으로 겔이되며, 또는

·졸의 겔화는 졸의 강제건조에 의해 수행되거나, 또는

ⅱ) 졸 조성물의 변화 또는 변화들은 졸 숙성 후 그러나 겔 형성 전에 유도되고, 이 졸 조성물의 변화 또는 변화들은 임의적으로 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 첨가를 포함하고, 그리고

t/t_gel 비는 ≥0.005, 바람직하게는 ≥0.1, 가장 바람직하게는 ≥0.9,

여기에서, t는 졸의 숙성시간, 즉 상기 졸의 제조부터 유도된 변화까지의

시간이고, 그리고

t_gel은 졸이 유도된 변화없이 겔로 전환되는 시점이며; 그리고

졸의 강제건조는 유도된 변화 또는 변화들로부터 ≤30분, 바람직하게는 ≤15분, 가장 바람직하게는 ≤5분 이내에 수행 또는 개시되는 것을 특징으로 하는 방법.
생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 SiO₂그 자체이외에 특정 퍼센트 또는 퍼센트들의 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 임의적으로 포함하는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자의 생 재흡수 속도를 조정하기 위한 방법 에 있어서, 매우 빠른 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 제 1항의 SiO₂ 제조 방법에 따라 얻어지며; 매우 빠른 생체 재흡수 속도보다 느린 생체 재흡수 속도를 갖는 SiO₂가 소정의 SiO₂ 생분해성을 제 1항에따른 SiO₂ 제조 방법에 대한 변화 a), b) 및/또는 c)와 연관시키므로서 얻어지는데,

a)는 제 1항의 i)-iii)에서 정의된 값으로부터 하기의 출발값의 어떤 것을 졸에서 벗어나게(deviating) 하는 것을 포함하며:

i) pH

ii) 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비, 및/또는

iii) 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비;

b)는 보호제 또는 보호제들의 유무에 관계없이 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 임의적 첨가를 포함하는 성분 또는 성분들의 첨가에 의한 유도된 변화를 수행하는 것을 포함하는데 상기 변화는 제 1항의 a)의 값들 i)-iii) 중 어떤 것 또는

i) 강제 건조를 수행하지 않거나, 또는

ii) 제 1항의 b) ii)에서 정의된 것보다 늦게 졸의 강제 건조를 수행 또는 개시하는 것이 적용될 경우 a)에 영향을 미치고;

c)는 매우 빠른 생분해 속도를 갖는 SiO₂를 제조하기 위해 제 1항의 b)i)에서 정의된 값에서 졸 겔을 자생적으로 놓기 위해 온도를 벗어나게 하는 것을 포함하며; 그리고

소정의 생분해성과 연관된 변화를 갖는 SiO₂를 제조하기 위한 방법은 소정의 더 느린 생분해성을 갖는 SiO₂를 얻기 위해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 알콕사이드, 바람직하게는 테트라에톡시실란(TEOS)가 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하기 위해 사용되는 방법.
제 2항 또는 제 3항에 있어서, 무기 실리케이트, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 실리케이트가 졸-겔 유도 SiO₂를 제조하기 위해 사용되는 방법.
제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 저급 알콜이 에탄올인 방법.
제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 유도된 변화는 물의 첨가, 알콕사이드 또는 무기실리케이트 첨가, 알콜 첨가, 산 또는 염기, 바람직하게는 촉매로서 사용되는 산 또는 염기 첨가에 의한 pH 조정, 그리고 pH, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비 및/또는 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비에 영향을 미치고, 생체 활성제 또는 생체 활성제들을 위한 보호제 유무에 관계없이 임의적인 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 첨가 또는 제 1항의 a)의 i)-iii) 중 어떤 것 또는 적용될 경우 제 2항의 a)에 영향을 미치는 제제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 졸의 건조는 일반적 가열에 의한 건조, 진공 건조, 전자기 건조, 음향건조, 스프레이 건조 또는 동결 건조, 바람직하게는 스프레이 건조 또는 동결 건조인 방법.
제 2항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 졸의 강제건조는 바람직하게는 스프레이 건조 또는 동결 건조에 의해 수행되는 방법.
제 8항에 있어서, 강제건조는 졸을 동결시켜 개시되는 동결 건조인 방법.
제 8항 또는 제 9항에 있어서, 졸의 온도는 일반적으로 ≤+90℃, 바람직하게는 ≤+50℃, 가장 바람직하게는 ≤+40℃ 인 방법.
제 2항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 겔이 건조되는 방법.
제 11항에 있어서, 겔의 건조는 일반적 가열에 의한 건조, 진공 건조, 전자기 건조, 음향건조, 스프레이 건조 또는 동결 건조, 바람직하게는 일반적 가열에 의한 건조 또는 동결 건조인 방법.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 겔이 ≤700℃, 바람직하게는 ≤50℃, 가장 바람직하게는 ≤40℃의 온도로 건조되는 방법.
제 2항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 더 느린 생체 재흡수 속도를 얻기 위해 벗어나게 되는 값은 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 비이고, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 비는 더 높게 또는 더 낮게 되도록 벗어나면 날수록 보다 늦은 생체 재흡수 속도가 얻어지는 방법.
제 2항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 더 느린 생체 재흡수 속도를 얻기 위해 벗어나게 되는 값은 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 비이고, 그 비가 더 높게 또는 더 낮게 되도록 벗어나면 날수록 보다 늦은 생체 재흡수 속도가 얻어지는 방법.
제 2항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 더 느린 생체 재흡수 속도를 얻기 위해 벗어나게 되는 값은 pH이고, pH가 더 높게 또는 더 낮게 되도록 벗어나면 날수록 보다 늦은 생체 재흡수 속도가 얻어지는 방법.
제 2항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 활성제 또는 생체 활성제들이 겔 형성전의 졸에 첨가되는 방법.
제 2항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, pH, 물 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비 및/또는 알콜 대 알콕사이드 또는 무기 실리케이트의 몰비의 값들 중 어떤 것은 졸 숙성 후 그러나 겔 형성 및 또는 임의적인 생체 활성제 또는 생체 활성제들의 임의적 첨가 전에 제 1항의 a)의 i)-iii)에 정의된 범위에서 벗어나도록 변화되며, 변화로부터 ≤30분이내, 바람직하게는 ≤15분 및 가장 바람직하게는 ≤5분 이내에 졸의 강제 건조가 수행 또는 개시되는 방법.
제 2항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 활성제 또는 생체 활성제들은 약물, 펩타이드, 단백질, 호르몬, 성장인자, 효소, 폴리사카라이드, 살아 있는 또는 죽은 세포 또는 바이러스 또는 이들의 일부, 플라즈미드, 폴리뉴클레오타이드, 수용성 이온, 염 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 모노리스이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 모노리스이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.35 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 <0.5mm 의 최소 두께를 갖는 코팅이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 <0.5mm 의 최소 두께를 갖는 코팅이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≤ 100㎛의 최대 직경을 갖는 입자이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡 수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≤ 100㎛의 최대 직경을 갖는 입자이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 ≥0.5 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 20, 22,23 및 24항 중 어느 한 항에 있어서, SiO₂의 용해 속도는 ≥0.30 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 21 또는 26항에 있어서, SiO₂의 용해 속도는 ≥0.5 wt-%/h, 바람직하게는 ≥1.0 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥2.0 wt-%/h 및 가장 바람직하게는 ≥4.0 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 모노리스이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 모노리스이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.06 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.05 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.025 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 22 또는 23항에 있어서, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≤ 100㎛의 최대 직경을 갖는 입자이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하지 않으며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.008 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.003 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 생체 재흡수성졸-겔 유도 SiO₂에 있어서,

a) SiO₂는 바람직하게는 ≤ 100㎛의 최대 직경을 갖는 입자이고,

b) SiO₂는 SiO₂ 그 자체 이외에 적어도 하나의 생체 활성제를 포함하며, 그리고

c) +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도는 0.001-0.10 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h

인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포인, 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자에 있어서, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도가 ≥0.04 wt-%/h, 바람직하게는 ≥0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 ≥0.15 wt-%/h 인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포인, 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자에 있어서, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도가 ≥0.5 wt-%/h, 바람직하게는 ≥4.0인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
SiO₂가 SiO₂ 그 자체 이외에 생체 활성제를 포함하며, 상기 생체 활성제는 펩타이드, 단백질 또는 세포인, 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 얻을 수 있는, 바람직하게는 ≥0.5mm 의 최소 직경을 갖는 졸-겔 유도 SiO₂ 모노리스, 바람직하게는 ＜0.5mm 이하의 두께를 갖는 코팅, 또는 바람직하게는 ≤100um 의 최대 직경을 갖는 입자에 있어서, +37℃의 온도 및 pH 7.4에서 TRIS 완충액에서의 SiO₂의 용해 속도가 0.001-0.15 wt-%/h, 바람직하게는 0.002-0.07 wt-%/h 및 보다 바람직하게는 0.006-0.05 wt-%/h인 것을 특징으로 하는 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂ _.
경구투여, 구강투여, 비경구 투여, 폐 투여, 코 투여, 눈 투여, 자궁내 투여, 질내 투여, 요도투여, 국소적 투여, 경피투여 및 수술적으로 이식가능한 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여를 포함하는, 인간 또는 동물의 신체에 생체 활성제를 투여하기 위한, 제 20항 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂의 용도.
식물에게 생체 활성제를 투여하기 위한, 제 20항 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 생체 재흡수성 졸-겔 유도 SiO₂의 용도.