JP2007524668A - Line−1逆転写酵素のモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は癌療法の分野に関する。具体的には、そのモジュレーションによりテロメラーゼ陰性癌細胞におけるテロメアの伸長を調節する標的分子が同定されている。より詳細には、ヒトL1(Line-1)レトロトランスポゾンにコードされる逆転写酵素(L1RT)を干渉する様々な阻害剤化合物の、L1RTに誘導される癌を治療又は予防するための使用に関する。本発明はまた、L1RTに仲介される増殖性疾患を治療するのに有用であり得る薬理活性化合物を同定するためのスクリーニング方法に関する。
リーディング及びラギングDNA鎖の合成における非対称性は、線状ゲノムの複製に関して「末端の問題」を生じる8。これを克服するために、真核生物の染色体は、TTAGGG反復からなるテロメアという特殊化した末端構造を有する9。テロメラーゼはテロメアを伸長し、それによって細胞倍化中に大部分の癌細胞の染色体安定性を維持するリボヌクレオタンパク質酵素である。細胞倍化中にテロメアの末端からのDNAの漸進的消失は、体細胞の細胞増殖能の制御に関与している10。
現在では、L1(LINE-1)レトロトランスポゾン逆転写酵素核酸の産物が特定の癌細胞中のテロメアの延長及びそれによるテロメアの維持と関連することがわかっている。具体的には、L1レトロトランスポゾンによってコードされる逆転写酵素の発現の干渉により、癌細胞中のテロメアの伸長を抑制することが見出された。より具体的には、テロメラーゼ陰性細胞中のL1逆転写酵素の発現の干渉が、テロメアの短縮、細胞周期停止及びアポトーシス又は細胞死等の表現型発現を導くことを見出した。逆転写酵素が、おそらくはテロメアDNA合成及び/又はテロメア末端標的化L1トランスポゾンレトロ転移の「ずれ(slippage)」機構によって、テロメアの維持に関与していると考えられる。
本発明は、LINE-1(L1)レトロトランスポゾンにコードされる逆転写酵素(L1RT)が特定のヒト癌細胞におけるテロメアの延長に関与することを開示する。具体的に本発明は、L1RTが、特定の腫瘍組織(テロメラーゼ陰性腫瘍及び腫瘍誘導型細胞系を含む)におけるテロメアの延長に関与すること、及び腫瘍細胞の増殖性を制御するための若しくはこれらの細胞のアポトーシスを誘導するための標的として、L1RT酵素又はそれをコードする配列を同定することを開示する。
ALT機構によってテロメアを維持することが報告された4、2種類の細胞系(U-2 OS及びSaos-2骨肉腫)中のL1特異的RNAを検出するために、総mRNAをL1レトロトランスポゾン特異的プローブを用いたドットブロッティングによって分析した。報告されたテロメラーゼ陽性細胞系(HEC-1及びHeLa)を比較のために用いた4,21(図1)。いずれのALT細胞系(U-2 OS及びSaos-2骨肉腫)はいずれもこの試験で陽性であった。HEC-1細胞は、既に報告されたように20、完全に陰性であり、HeLa細胞中で微量のL1転写産物のみを有した。
ALTがL1逆転写酵素のみによって指示されることを確認するために、U-2 OS細胞をセンス及びアンチセンス配向でヒトL1 ORF2の一部を含む発現構築物でトランスフェクトした。L1特異的逆転写酵素標的化アンチセンス構築物を以下のように作製した:RT-F(5'-ATG ACA GGA TCA ACT TCA CAC-3')(配列番号8)、RT-R(5'-TCC TGC TTT CTC TTG TAG GCA-3')(配列番号6)プライマー及び鋳型としてpBS-L1RP-EGFPプラスミドを用いてPCRを実施した。929bpのPCR産物をpTargetTベクター(Promega)にクローニングした。
細胞系:この研究で用いた全ての細胞系はAmerican Type Culture Collection (Rockville, MD)から取得した。細胞起源は骨肉腫(Saos-2及びU-2 OS)、肝臓(HEC-1)及び子宮頸部(HeLa)を含んだ。細胞をATCCの推奨に従って培養した。AZTによる細胞の処理のために、培地を0.2μMの3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(Sigma)で補充した28。
Claims (61)
- 癌に罹患した個体を治療する方法であって、該個体の細胞中のL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンによってコードされる逆転写酵素の阻害剤又はアンタゴニストを含む組成物の治療上の有効量を該個体に投与することを含み、その際、該阻害剤又はアンタゴニストがテロメラーゼ陰性細胞中でテロメアの延長を阻止する、上記方法。
- 逆転写酵素の阻害剤又はアンタゴニストが、アンチセンス配列、無機化合物、有機化合物、ペプチド又は小分子を含む、請求項1に記載の方法。
- アンチセンス配列が逆転写酵素をコードする核酸とハイブリダイズ可能である、請求項1に記載の方法。
- 逆転写酵素をコードする核酸がそのDNAから転写されたRNAを含む、請求項1に記載の方法。
- アンチセンス配列がキメラRNA-DNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 有機化合物がヌクレオシド類似体である、請求項1に記載の方法。
- 有機化合物が、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(d4T)、ガンシクロビル若しくはバルガンシクロビル、又はこれらの組合せである、ヌクレオシド類似体である、請求項1に記載の方法。
- 癌が骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、副腎皮質癌又は黒色腫である、請求項1に記載の方法。
- 組成物を経口的に、非経口的に、皮下に、筋肉内に、血管内に又は局所的に投与する、請求項1に記載の方法。
- ヒトの細胞中のL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンにコードされる逆転写酵素によって誘導又は仲介されるテロメアの代替的な延長を示す細胞に起因しているヒトの癌を治療する方法であって、1以上のヌクレオシド類似体又はその製薬上許容される塩を含む組成物の治療上の有効量をこの癌に罹患しているヒトに投与することを含む、上記方法。
- 前記ヌクレオシド類似体が、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(d4T)、ガンシクロビル及びバルガンシクロビルよりなる群から少なくとも1つ選択される、請求項10に記載の方法。
- 癌が骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、副腎皮質癌又は黒色腫である、請求項10に記載の方法。
- 組成物を経口的に、非経口的に、皮下に、筋肉内に又は血管内に投与する、請求項10に記載の方法。
- 2以上の前記ヌクレオシド類似体を含む組成物を投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体の1つを、1日当たり体重1kgにつき約10mg〜約100mgで投与する、請求項10に記載の方法。
- テロメラーゼ陰性腫瘍細胞におけるテロメアの延長を干渉する方法であって、該細胞中のL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンによってコードされる逆転写酵素の阻害剤又はアンタゴニストの有効量を該細胞に投与することを含む、上記方法。
- 逆転写酵素の阻害剤又はアンタゴニストがアンチセンス配列、無機化合物、有機化合物、ペプチド又は小分子を含む、請求項16に記載の方法。
- アンチセンス配列が逆転写酵素をコードする核酸とハイブリダイズ可能である、請求項16に記載の方法。
- 逆転写酵素をコードする核酸がDNA、このDNAから転写されるRNA、又はこのRNAから逆転写されるcDNAを含む、請求項16に記載の方法。
- アンチセンス配列がキメラRNA-DNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項16に記載の方法。
- 有機化合物がヌクレオシド類似体である、請求項16に記載の方法。
- 有機化合物が、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(d4T)、ガンシクロビル若しくはバルガンシクロビル、又はこれらの組合せである、ヌクレオシド類似体である、請求項16に記載の方法。
- 癌が骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、副腎皮質癌又は黒色腫である、請求項16に記載の方法。
- テロメラーゼ陰性細胞の増殖を妨害又は阻害する方法であって、該細胞をヌクレオシド類似体と接触させること、又はL1RT酵素をコードするのに必要な核酸の部分配列に実質的に又は完全に相補的なヒトL1RTアンチセンス配列を発現可能な構築物で該細胞をトランスフェクトすることを含む、上記方法。
- 細胞を0.2μMの濃度でヌクレオシド類似体と接触させる、請求項24に記載の方法。
- 核酸がmRNAである、請求項24に記載の方法。
- 核酸がヒトL1RTオープンリーディングフレームである、請求項24に記載の方法。
- 核酸が配列番号を含むタンパク質をコードする、請求項27に記載の方法。
- ヌクレオシド類似体が3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)である、請求項24に記載の方法。
- アンチセンス配列がDNAオリゴヌクレオチド、2'-O メチルオリゴヌクレオチド、ペプチド核酸オリゴヌクレオチド又はホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである、請求項24に記載の方法。
- アンチセンスL1RT核酸が配列番号1を含むヌクレオチド配列を有する、請求項30に記載の方法。
- アンチセンス配列が約8〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項24に記載の方法。
- アンチセンス配列が約15〜約25ヌクレオチドの長さである、請求項32に記載の方法。
- 細胞を前記核酸の異なる部分配列と完全に相補的な2以上のアンチセンス配列と接触させる、請求項24に記載の方法。
- アンチセンス配列がリボザイムの一部である、請求項24に記載の方法。
- テロメラーゼ陰性細胞が、骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、副腎皮質癌又は黒色腫よりなる群から選択される癌細胞である、請求項24に記載の方法。
- L1RT転写を実行する能力のある系中のL1RT活性を干渉する方法であって、該系中のL1RT活性を干渉するのに有効な量のヌクレオシド類似体又はアンチセンス化合物を該系に与えることを含み、ここで、該系がin vitro又はin vivo細胞増殖系である、上記方法。
- ヌクレオシド類似体が、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(d4T)、ガンシクロビル若しくはバルガンシクロビル、又はこれらの組合せである、請求項37に記載の方法。
- 癌予防を必要とする者における癌の予防方法であって、ここで、この癌はその者の細胞中のL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンにコードされる逆転写酵素によって誘導又は仲介されるテロメアの代替的延長を示す細胞に起因しており、1以上のヌクレオシド類似体又はその製薬上許容される塩を含む組成物の治療上の有効量をその者に投与することを含む、上記方法。
- 前記癌が骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、副腎皮質癌及び黒色腫よりなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 細胞中のL-1(LINE-1)レトロトランスポゾン活性を干渉することが可能な核酸セグメントをコードすることが可能なポリヌクレオチドを含む組成物。
- 核酸セグメントが配列番号1を含む、請求項41に記載の組成物。
- 請求項41に記載の組成物を含む単離された宿主細胞。
- 細胞がヒト細胞である、請求項41に記載の単離された細胞。
- 細胞が癌細胞である、請求項41に記載の単離された細胞。
- テロメラーゼ陰性癌細胞中のテロメアを短縮可能な化合物を選別する方法であって、
試験化合物を該細胞に投与すること、
試験化合物の抗L-1(LINE-1)レトロトランスポゾン活性を評価するか、又は化合物が前記細胞中のL-1レトロトランスポゾンによってコードされる逆転写酵素の発現をダウンレギュレートするか否かを評価すること、及び
逆転写酵素の発現をダウンレギュレートする抗L-1レトロトランスポゾン活性を示す化合物を選別すること、
を含む上記方法。 - 評価ステップが前記細胞におけるテロメアの短縮若しくはG2期停止、又は前記細胞のアポトーシスについて試験することを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞がin vitroで培養した細胞又は非ヒト動物モデルのいずれかである、請求項46に記載の方法。
- 動物モデルがマウス、ラット、ウサギ、ブタ、ウシ、サル及びテンジクネズミよりなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- テロメラーゼ陰性である細胞サンプルにおいて癌性細胞の存在を検出する方法であって、
該サンプルをL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンによってコードされる逆転写酵素の阻害剤又はアンタゴニストと接触させること、及び
該細胞におけるテロメアの短縮若しくはG2期停止を示す細胞、又は該細胞のアポトーシスについて試験すること、
を含む上記方法。 - 哺乳動物の組織中で病理学的に増殖可能な細胞を検出する方法であって、
組織から細胞サンプルを取得すること、
細胞サンプルを、L1RT mRNAの部分配列と実質的に相補的な若しくは完全に相補的な核酸プローブと、又はL1RT逆転写酵素に特異的な抗体と、接触させること、及び
該細胞中のL1RT発現を検出すること、
を含む上記方法。 - 核酸プローブが検出可能な部分を含む、請求項51に記載の方法。
- 検出可能な部分が放射性同位体、蛍光分子、ビオチン又はジゴキシゲニンである、請求項52に記載の方法。
- 核酸プローブが、5'-CCA GAG ATT CTG GTA TGT GGT GTC TTT GTT-3'(配列番号2)、5'-CTT TCT CTT GTA GGC ATT TAG TGC TAT AAA-3'(配列番号3)、5'-CTC TTG CTT TTC TAG TTC TTT TAA TTG TGA-3'(配列番号4)、5'-CTT CAG TTC TGC TCT GAT TTT AGT TAT TTC-3'(配列番号5)及び5'-TCC TGC TTT CTC TTG TAG GCA-3'(配列番号6)よりなる群から選択される配列を含む、請求項51に記載の方法。
- L-1(LINE-1)レトロトランスポゾンを発現する単離された細胞又は組織においてL-1(LINE-1)レトロトランスポゾンのポリメラーゼ活性を阻害するか又はアポトーシスを誘導する方法であって、ポリメラーゼ活性を阻害するために、該細胞又は組織を少なくとも1つのヌクレオシド類似体若しくはアンチセンス配列又はその両方と接触させることを含む、上記方法。
- 前記ヌクレオシド類似体が、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(d4T)、ガンシクロビル若しくはバルガンシクロビル、又はこれらの組合せである、請求項55に記載の方法。
- アンチセンス配列が、5'-CCA GAG ATT CTG GTA TGT GGT GTC TTT GTT-3'(配列番号2)、5'-CTT TCT CTT GTA GGC ATT TAG TGC TAT AAA-3'(配列番号3)、5'-CTC TTG CTT TTC TAG TTC TTT TAA TTG TGA-3'(配列番号4)、5'-CTT CAG TTC TGC TCT GAT TTT AGT TAT TTC-3'(配列番号5)及び5'-TCC TGC TTT CTC TTG TAG GCA-3'(配列番号6)よりなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- L1RT mRNAの部分配列と実質的に又は完全に相補的な核酸プローブを含む、病理学的増殖細胞を検出するためのキット。
- 核酸プローブが検出可能な部分を含む、請求項58に記載のキット。
- 検出可能な部分が放射性同位体、蛍光分子、ビオチン又はジゴキシゲニンである、請求項59に記載のキット。
- 核酸プローブが、5'-CCA GAG ATT CTG GTA TGT GGT GTC TTT GTT-3'(配列番号2)、5'-CTT TCT CTT GTA GGC ATT TAG TGC TAT AAA-3'(配列番号3)、5'-CTC TTG CTT TTC TAG TTC TTT TAA TTG TGA-3'(配列番号4)、5'-CTT CAG TTC TGC TCT GAT TTT AGT TAT TTC-3'(配列番号5)及び5'-TCC TGC TTT CTC TTG TAG GCA-3'(配列番号6)よりなる群から選択される配列を含む、請求項58に記載のキット。
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