JP2007522229A - B因子の抑制、補体活性化第二経路、およびそれに関連する方法 - Google Patents
B因子の抑制、補体活性化第二経路、およびそれに関連する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007522229A JP2007522229A JP2006553251A JP2006553251A JP2007522229A JP 2007522229 A JP2007522229 A JP 2007522229A JP 2006553251 A JP2006553251 A JP 2006553251A JP 2006553251 A JP2006553251 A JP 2006553251A JP 2007522229 A JP2007522229 A JP 2007522229A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- factor
- binding fragment
- animal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/544—Mucosal route to the airways
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
Description
本発明のさらに別の実施形態は、動物の気道過敏性(AHR)または気道炎症を緩和または予防する方法に関する。この方法は、炎症を伴う気道過敏性または気道炎症を発症した、あるいは発症の危険性がある動物に対して、上記したような抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与するステップを含む。一態様では、抗体または抗原結合性フラグメントは、経口、経鼻、局所、吸入、気管内、経皮、直腸、および非経口の経路からなる群から選択される経路によって投与される。別の態様では、抗体または抗原結合性フラグメントが、この抗体または抗原結合性フラグメントの投与前と比較して動物の気道過敏性を測定可能な程度に減少させるのに有効な量で動物に対して投与される。別の態様では、抗体または抗原結合性フラグメントは、この抗体または抗原結合性フラグメントが投与されず、炎症を有する動物の集団での気道過敏性の程度と比較して、動物での気道過敏性を測定可能な程度に減少させるのに有効な量で動物に対して投与される。一態様では、抗体または抗原結合性フラグメントの投与が、メタコリンまたはヒスタミンに対する動物の反応を減少させる。別の態様では、抗体または抗原結合性フラグメントは、分散可能な乾燥粉末、無水エタノール、小カプセル、リポソーム、噴霧化スプレー、および注射可能な賦形剤からなる群から選択される薬学的に許容可能な担体によって投与される。別の態様では、抗体または抗原結合性フラグメントは、無水エタノール、乾燥粉末吸入装置、超音波吸入装置、加圧定量吸入器、および定量溶液装置からなる群から選択される担体または装置で投与される。さらに別の態様では、抗体または抗原結合性フラグメントは、コルチコステロイド、β−アゴニスト(長期または短期作用)、ロイコトリエン修飾因子、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ抑制剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、テオフィリン、サイトカイン拮抗剤、サイトカイン受容体拮抗剤、抗IgE、およびT細胞機能抑制剤からなる群から選択される薬剤と併用して哺乳類に投与される。さらに別の態様では、気道過敏性または気道炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気腫、気管支炎、アレルギー気管支炎気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、サルコイド、反応性気道疾患症候群、間質性肺疾患、好酸球増多症候群、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発喘息、汚染誘発喘息、咳喘息、寄生虫性肺疾患、RSウイルス(RSV)感染症、パラインフルエンザウイルス(PIV)感染症、ライノウイルス(RV)感染症、およびアデノウイルス感染症からなる群から選択される疾患を伴う。一態様では、気道過敏性はアレルギー性炎症を伴う。本発明の方法は、好ましい実施形態で、哺乳類、より好ましくはヒトに対して投与され得る。
B因子抗体
したがって、本発明の第1の実施形態は、補体活性化第二経路を選択的に抑制する抗体またはその抗原結合性フラグメントに関し、より詳しくはB因子抗体に関する。同様に、同一の特性を持つ抗原結合ポリペプチドもまた、本発明での使用にとって好ましい。一つの態様では、この抗体は、補体活性化第二経路のタンパク質に対して、このタンパク質が正常に相互作用(自然な状態または生理的状態下で)する別のタンパク質に対して結合することを抑制または予防するようにして選択的に結合する。別の態様では、この抗体はタンパク質に対して選択的に結合し、このタンパク質が少なくとも部分的に他のタンパク質と結合することが可能であるけれども、この結合は正常に相互作用する別のタンパク質によって抗体が抑制または妨げられるようにして行われる。補体活性化第二経路の選択的抑制で使用される特に好ましい抗体およびその抗原結合性フラグメントとして、本願に記載されたB因子抗体と、特に本願中に詳しく記載されたmAb1379抗体とが挙げられる。
気道過敏性および気道炎症の予防または抑制の方法
補体活性化第二経路が気道過敏性および気道炎症の抑制に対して必要かつ十分であるという本発明者らの発見に基づいて、本発明の別の実施形態は、炎症または気道炎症を伴う気道過敏性を呈する、またはその発症の危険性がある動物の気道過敏性および/または気道炎症を抑制する方法に関する。この方法は、炎症を伴う気道過敏性を含む気道過敏性(気道過敏性は、炎症または炎症過程の結果として生ずるか、気道で併発している炎症または以前に生じた炎症と連動して起こる)を呈する、またはその発症の危険性がある動物の補体活性化第二経路を選択的に抑制するステップを含む。
虚血再かん流傷害
本発明のさらに別の実施形態は、例えば、本願に記載した抗B因子またはその抗原結合性フラグメントを用いたB因子の抑制が、虚血再かん流傷害も抑制するという本発明者らによる発見に関する。このことは、腎虚血再かん流傷害に関するモデルで示された。したがって、本発明の方法および組成物はまた、虚血再かん流傷害、および本発明の一態様では腎虚血再かん流傷害を伴う状態での治療上の有用性を持つ。この方法を用いて予防または減少され得る虚血再かん流傷害の他のタイプとして、限定されるものではないが、心虚血再かん流傷害、中枢神経系虚血再かん流傷害、四肢もしくは指の虚血再かん流傷害、肺、肝臓、もしくは腸等の内臓器官の虚血再かん流、または任意の移植器官もしくは組織の虚血再かん流傷害が挙げられる。
本発明の実施形態に関連した製剤、組成物、および方法
本発明の別の実施形態もまた、本願に記載したように、補体活性化第二経路の阻害剤、特に補体活性化第二経路の選択的阻害剤を含む製剤または組成物を含む。製剤または組成物を、本願に記載したいずれの方法でも使用することができ、また本願に記載したいずれの試薬(例えば、本願に記載した新規B因子)と併用することもできる。一実施形態では、組成物は動物の気道過敏性を減少または予防するのに有用である。別の実施形態では、組成物は動物の虚血再かん流傷害を減少または予防するのに有用である。さらに別の実施形態では、組成物は、補体活性化第二経路の選択的抑制によって、症状または疾患を処置または予防するのに有用である。製剤は、(a)本願に記載された補体活性化第二経路の阻害剤と、(b)医薬的に許容される担体とを含む。
本発明によれば、「医薬的に許容される担体」として、医薬的に許容される賦形剤および医薬的に許容される送達ビヒクル、もしくは賦形剤または医薬的に許容される送達ビヒクルが挙げられ、これらは製剤または薬剤を適当な生体内部位へ投与する際の使用に適している。適当な生体内部位は、好ましくは、補体活性化第二経路が抑制され得る任意の部位である。好ましい一実施形態では、患者が気道過敏性および気道炎症、もしくは気道過敏性または気道炎症を呈するか、もしくは発症の危険性を持つ場合、適当な生体内部位は、好ましくは肺組織または気道にある。他の好ましい生体内部位として、補体活性化第二経路に関係した状態が集中する他の組織または器官が挙げられる。別の実施形態では、適当な生体内部位は虚血再かん流傷害が生ずる任意の部位であり、例えば、心臓もしくは肺系、中枢神経系、四肢もしくは指、または内臓器官(例えば、肺、肝臓、もしくは腸)にある部位、あるいは任意の移植器官または組織にある部位が挙げられる。好ましい医薬的に許容される担体は、本発明の製剤に使用される薬剤を維持することが可能であり、患者の標的部位に薬剤が到達すると直ちに、その薬剤が標的(例えば、補体活性化第二経路の成分であるタンパク質)に対して作用することができ、好ましくは患者に対して治療的有用性をもたらす形態にある。
下記実施例は、補体活性化第二経路に対する新規阻害因子について記載されている。
本発明者等は、マウス由来B因子と結合するマウスモノクローナル抗体を産生するいくつかのハイブリドーマを作成した。同研究において発明者等は、これらの抗体の一つを、補体活性化第二経路を阻害する性質を有するように設計した。発明者等は更にこの抗体について抗リン脂質媒介胎児死亡モデルを用いて試験を行った。既報にて論じられている通り(Girardi)、B因子欠損マウスは本モデルにおいて胎児死亡症状から大変良好に保護されていることから、発明者等は補体活性化第二経路に対する外因性阻害因子が本疾病モデルにおいて有効な治療薬であると推定した。
試験方法
B因子−Ig 融合タンパクの構成とマウス由来B因子の精製
マウスIgG1アイソタイプのCH2とCH3蝶番部領域に連結するB因子遺伝子の短コンセンサスリピート(SCR)の2つをコードするプラスミドを設計した(図1)。これらのSCRドメインが選択されたのは、本試験で使用されたfB−/−マウスのB因子における削除区分に相当する部分であるからである。
マウス由来B因子の精製
補体B因子を、正常マウス血清から親和性精製法を用いて精製した。カラム製造元の使用説明書に従って、ヤギ抗ヒトプロパージンB因子(Diasorin社製、Stillwater,MN)をCNBr活性化セパロース(アマシャム社製、Arlington Heights,IL)に結合させて親和性カラムを作成した。C57/B6Jマウスを心臓穿刺により脱血処理し、第二経路の活性化を回避するために500mM EDTA 50μLを入れた注射器に血液を採取した。血液を2000rpm 15分回遠心分離して血漿を得た。次いで血漿を、緩衝液(EACA 50mM、EDTA 10mM、およびベンズアミジン 2mMを含有するPBS,pH7.4)にて1:1に希釈し、0.22μmフィルター(GE Water Technologies社製)にてろ過した。処理した血漿を親和性カラムに通し、カラム容量の10倍量の緩衝液で洗浄した。B因子を5M LiCl2にて溶出させ、一晩PBSの透析を行った。B因子の純度を、10%トリスーグリシンゲルにて電気泳動した後クーマジー染色して確認した(データ未記載)。
補体B因子を標的とする阻害性モノクローナル抗体の形成
マウス由来B因子の標的欠損を、既に報告されている方法で行った(Matsumoto)。B因子欠損マウスをSv129系統胚幹細胞により作出し、次いでF1コロニー増殖に先立ってC57BL/6マウスと交配させた。B因子欠損マウスをフロイント不完全アジュバントで乳化した125μgの組み換え型B因子−Ig融合タンパクによって免疫し、次いで3週間の期間を空けて4回追加免疫した。マウスB因子をコーティングしたプレートを用いて酵素免疫測定法(ELISA)によってマウスの血清を試験し、且つ補体第二経路の阻害を体外測定することにより(下記参照)、マウスにおけるB因子に対する阻害性抗体の形成をスクリーニングした。最後の注射1日後に、コロラド大学モノクローナル抗体センターでB因子に対して健全な免疫応答を有することが同定されたマウス脾臓細胞を骨髄腫セルラインと融合させた。候補ハイブリドーマを限界希釈法でクローン化し、第二経路活性の阻害機能を有するクローンを同定した。ハイブリドーマの一つであるA1379を実験に用いた。組織培養液上清からプロテイン−Gセファロースカラム(Pharmacia社製,Uppsala,Sweden)を用いてA1379を精製した。ポリミキシン(Sigma社製)を用いて、精製されたmAbからLPS(細胞内毒系リポ多糖;以下「LPS」)を除去した。リムルス変形細胞溶解測定法を製造元の使用手順書に従って実施し(BioWhittaker,Inc.製,Walkersville,MD)、mAb中にはLPSが1EU/mg−mAb以下であることを確認した。次いでmAbの純度を10%トリスーグリシンゲルにて電気泳動しクーマシー染色して確認した。
ELISAを用いた抗B因子抗体レベルの解析
免疫したマウスの免疫応答を、それらマウスの血清をサンプルとしB因子に対する酵素免疫吸着測定法(ELISA)を用いて調べた。96穴ELISA用プレート(Costar社製、Corning、NY)を、125ng精製B因子を含有するコーティング用緩衝液(15mM Na2CO3,35mM Na2HCO3)にてコーティングし、4℃で一晩保存した後、200μLのPBSで洗浄した。非特異的結合をブロックするために200uLの5% BSA(Sigma−Aldrich社製,St.Louis,MO)PBS溶液を用いてインキュベートした。プレートを0.1% Tween20を含むPBS溶液200μLにて2回洗浄し、希釈した血清を供して1時間インキュベートした。サンプルを、0.1% Tween20と0.1% BSAとを含有するPBS溶液によって100分の1に希釈した後、同緩衝液を用いて1:1の割合で7回連続希釈を行った。次いでプレートを2回洗浄した後、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG(Cappel社製、Durham,NC)50μLを加えてインキュベートした。プレートを次いで4回洗浄し、1:1000濃度のABTSを溶解させた30%過酸化水素水溶液(Sigma社製)100μLを加えてインキュベートし、マイクロプレートリーダー(Biorad社製、Richmond,CA)を用いて吸光波長405nm条件にて測定した。
補体活性化第二経路阻害測定
血清中の抗B因子抗体を滴定し、第二経路を阻害する性質についてスクリーニングを行った。この試験をザイモサンA粒子(Sigma社製、Quigg社製)にC3を沈着させる体外試験によって行った。50mgのザイモサン粒子を0.15M NaCl溶液10mLに加えて60分間沸騰させ、PBSにて2回洗浄した。1×107個のザイモサン粒子を最終濃度10mMのEGTAと5mMのMgCl2溶液とに混合して血清の測定を行った。未処置のC57/B6マウスから採取した10μLの血清を補体の供給源として加えた。阻害の測定を、最大70μLの免疫されたマウスから採取した血清(阻害性抗体の産生をスクリーニングするため)もしくは精製した抗体を用いて、反応当り0.0625μgから8μgの範囲で滴定して行った。サンプルをPBSにて最終容量100μLに調整し、37℃にて30分間インキュベートした。1%ウシ胎児血清を含む冷PBSでザイモサン粒子を2回洗浄し、次いでFITC結合ヤギ抗マウスC3(Cappel社製,Durham,NC)を加えて氷上で1時間インキュベートした。サンプルを再度2回洗浄し、1%ウシ胎児血清を含むPBS 0.5mLによって再懸濁し、フローサイトメトリーによって解析した。阻害の割合は下記の計算式で算出した。
マウスを予め脱血処置し、抗体の1379クローン1gもしくは2mgを腹腔内(IP)もしくは静脈内(IV)注射投与した。これらの投与量を、B因子と等量モルになるように選択した。血清中B因子濃度を、およそ最大200μg/mL(もしくは最大2.2μM:B因子が90kDのタンパク質であるため)とした。1379抗体の分子量は150kDであり、成体マウスの血管容量はおよそ3mLであることから、1mgの注射投与(6.7pMol)によって体循環血中濃度は最大2.2μMとなる。抗体は2価抗体であることから、等量モルの注射投与は完全な第二経路阻害を起こすのに十分な量以上であると考えられる。阻害因子投与後、それぞれ1,2,6,24,48,96時間後にマウスを脱血処置した。これらの時間で得られた血清について、ザイモサン測定によって第二経路阻害活性を測定した。
結果
B因子のBa領域に対する阻害性モノクローナル抗体の産生
マウス由来B因子に対するモノクローナル抗体の産生法については試験方法の項に記載されている。免疫されたマウスから採取した血清を、抗B因子抗体(データ記載なし)の存在下で測定を行った。ハイブリドーマが急速に成長し、IgG1サブクラスの抗体を作り(補体活性無し)その上清には補体第二経路阻害活性を有する事実が確認されていることから、1379指定の1個のクローンによって更なる定性試験を行った。抗体を精製した後(データ記載無し)、その抗体によって補体第二経路活性の2つの体内測定を行った(図2および図3)。ザイモサン測定によると、10μLの血清を含む反応系に3μgを加えた場合、補体第二経路活性を完全に阻害する因子が産生されることが分かった。抗B因子とB因子とはおよそ等量モル含まれていた(B因子がおよそ200μg/mL存在し分子量が90,000kDであると仮定すれば、10μL血清中に0.022nMol存在することになり、分子量150,000kDの抗体3μgがおよそ0.02nMolに相当する)。ウサギ赤血球溶解測定によると、ヒト血清10μL当たり抗体6μgで完全な阻害が起こることが分かった。次いで、1379クローンから作成したFabを用いた補体第二経路阻害測定を行った。1379クローンから作成したFab断片を過剰量(モル濃度)加えた場合、この測定により完全な補体第二経路阻害が起こることが観察された。
第二経路阻害活性について、マウスを用いて阻害性抗体を単回注射投与した後の時間経過に拠る効果を調べた。抗体1mgを静脈注射投与した場合は1時間以内に、腹腔内注射投与した場合は2時間以内に完全な阻害が観察された(図4)。抗体1mgを腹腔内単回注射投与したマウスは24時間後も、2mgを腹腔内単回注射投与したマウスは48時間後まで完全な第二経路阻害が観察された。1日おきに14日間、阻害因子である1379抗体2mgを繰り返し腹腔注射した場合、補体第二経路の完全な阻害は注射投与後少なくとも48時間観察された(データ記載無し)。これらのデータによって、このマウスmAbは“異物”として認識されることなく、長期にわたって体内投与が可能であることが強く推察される(データ記載無し)。最後に、この抗体のF(ab)断片の投与実験によって、完全に補体第二経路を阻害するには、完全体1379抗体とほぼ等量モル投与すればよいことが分かった(データ記載無し)。
BaのSCR3領域にあるエピトープに結合する1379
1379抗体がB因子変異体パネルに結合する機能によってmAb結合部位を見つけ出す方法は既に報告されている(Hourcade,1995,J.Biol.Chem)。実験によると、ヒトB因子のSCR1ではなくSCR2と3とに特定のアラニンが置換導入されることによって、1379抗体のB因子への結合が行われなくなる。25種の異なる変異体の実験によって、1379抗体はB17変異体とB23変異体とにはほぼ全く結合せず、B18変異体には結合特異性が20%以下に低下する。これらは全てSCR3の変異である。更に特異的に、B17変異体では139−Tyr−140−Cys−141−SerがHis−Cys−Proに置換され、これは成熟ヒトB因子の配列番号2として表記される箇所に相当し、B23変異体では182−Glu−183−Gly−184−Gly−185−SerがGly−Asn−Gly−Valに置換され,これも成熟ヒトB因子の配列番号2として表記される箇所に相当する。よって、1379抗体はB因子の第3SCRドメインに結合する。
結論
本発明者等は、マウス由来B因子に対するクローン1379として同定された新規モノクローナル抗体を作成した。この抗体は補体第二経路を特異的に阻害する因子であり、体外、体内試験において同経路を完全に阻害した。1mgの単回腹腔注射投与によって48時間まで第二経路活性を完全に阻害し、繰り返し注射投与によってこの経路の阻害効果を維持することが可能である。
参照
1. Thurman et al.,2003,J Immunol 170:1517-1523
2. Watanabe et al.,2000, J Immunol 164:786-794
3. Girardi et al.,2003,J Clin Invest 112:1644-1654
4. Holers,V. M.2003,Clin Immunol 107:140-151
5. Densen et al.,1996,Mol Immunol 33:68(Abstract 270)
6. Matsumoto et al.,1997,Proc Natl Acad Sci U S A 94:8720-8725
7. Figueroa and Densen,1991,Clin Microbiol Rev4:359-395
8. Quigg et al.,1998,J Immunol 160:4553-4560
9. Weisman et al.,1990,Science 249:146-151
10. Heller et al.,1999,J Immunol 163:985-994
11. Granger et al.,2003,Circulation 108:1184-1190
12. Pratt et al.,2003,Am J Pathol 163:1457-1465
実施例2
下記の事例は、第二経路を介した補体の活性化が気道過敏性と気道炎症との亢進に重要な要因となっていることを示唆しており、更にはその補体活性化の第二経路を阻害することによって気道過敏性が抑制されることを示唆している。
試験方法
動物実験
8−12週齢のメスC57BL/6マウスをJackson Laboratories(Bar Harbor,ME)から購入して用いた。前述の通り、B因子へテロ接合型欠損マウス(fB+/−)をF1交雑し、次いでC57BL/6系統と第一世代交配し、次いで交雑しfB−/−系統を作成した。次いでこれらのマウスをC57BL/6マウスと7世代戻し交配した。対照用マウスとして、fB+/+類似遺伝子マウスの同腹子を用いた。C4欠損マウス((C4−/−)をC57BL/6マウスと17世代戻し交配し作成)を飼育して用いた。本実験に用いた全ての動物にオブアルブミン(OVA)除去食を摂食させ、採用した実験プロトコルをNational Jewish Medical and Research Centerの、Institutional Animal Care and Use Committeeの承認の下で行った。
実験プロトコル
マウスに、20μgのOVA(グレードV;Sigma Chemical社製,St.Louis,MO)もしくはブタクサ(Ambrosia artemisiifolia,Greer Laboratories製,Lenoir,NC)を2.25mg 水酸化アルミニウム(Alum Imuject;Pierce社製,Rockford,IL)に懸濁させた溶液を1日目と14日目とに腹腔内注射し、次いでOVAもしくはブタクサ(1%PBS溶液)を超音波ネブライザー(DeVilbiss Health Care製, Somerset,PA)で噴霧させ、27日目、28日目、29日目に気道を介して一日当たり20分間噴霧投与して感作処置した。
B因子の精製
B−/−マウスの第二経路活性を再構成するために、マウス補体B因子を正常マウスの血清を用いて親和性精製法によって精製した。使用説明書に基づいて、ヤギ抗ヒトプロパージンB因子(Diasorin社製,Stillwater,MN)をCNBr−活性化セパロース(Amersham社製,Arlington Heights, IL)に結合させて親和性カラムを作成した。C57/B6Jマウスを心臓穿刺により脱血処置し、第二経路の活性化を防ぐために500mM EDTA溶液50μLを入れた注射器によって血液を採取した。血液を2000rpmで15分間遠心分離して血漿を得た。血漿を緩衝液(EACA50mM,EDTA 10mM,ベンズアミジン2mM PBS溶液,pH=7.4)にて1:1に希釈し、0.22μmのフィルター(CE Water Technologies社製)でろ過した。血漿は親和性カラムに集められ、カラムをカラム容量の10倍量の緩衝液で洗浄した。次いでB因子を5M塩化リチウムによって溶出させ、一晩PBSを用いて透析した。10%トリスーグリシンゲルにて電気泳動した後クーマジー染色してB因子の純度を確認した。LPS濃度をリムルス変形細胞溶解測定法によって測定し(BioWhittaker,Inc.製,Walkersville,MD)、精製B因子中には1EU/mg以下であることを確認した。
抗B因子抗体の産生
抗マウスB因子モノクローナル抗体を実施例1に記載された手順で作成した。簡単に言えば、B因子欠損マウスを、B因子遺伝子と免疫グロブリンとに存在する二番目および三番目の短コンセンサスリピート(SCR)ドメインから作成した組み換え融合タンパクによって免疫した。SCRドメインを選択した理由は、それがfB−/−マウスのB因子遺伝子から欠損している断片の一部であるからである。次いで、fB−/−マウスをこのタンパクで免疫し3週間おきに4回追加免疫した。最後の注射の一日後に、コロラド大学モノクローナル抗体センターで脾臓細胞と骨髄腫とを融合させた。次いで、抗B因子モノクローナル抗体(mAb)分泌クローンを同定して定性した。ハイブリドーマの一つであるA1379を本実験に使用した。組織培養液の上清からプロテイン−Gセファロースカラム(Pharmacia社製,Uppsala,Sweden)を用いてA1379を精製した。精製したmAbからのLPS除去には、ポリミキシン(Sigma−Aldrich社製,St.Louis,MO)を使用した。リムルス変形細胞溶解測定法(BioWhittaker,Inc.製,Walkersville,MD)を測定キット製造元の使用手順書に従って行い、mAbにLPSがmAb1mg当たり1EU以下であることを確認した。10%トリスーグリシンゲルにて電気泳動した後クーマジー染色してmAbの純度を確認した。
気道機能の測定
気道反応性の評価を、エアゾール化したメタコリン(MCh)を10秒間噴霧投与(60呼吸/分,呼吸量500μL)し、濃度を増加させて投与量を変化させた処置(6.25,12.5,25.50,100mg/mL)後の気道機能の変化によって行った。マウスを麻酔(ペントバルビタール;腹腔投与,70から90mg/kg)もしくは気管開口処置(18Gカニューラ)し、機械的に呼吸をさせて(160呼吸/分、呼吸量150μL、終末呼気陽圧2−4cmH2O)肺機能を評価した(Takeda,1997)。気道抵抗(RL)を、適合流量と、容量と、圧力とを運動方程式に適用して継続的に計測計算した(Labview,National Instruments社製,TX)。RLの最大値は、次いで行ったPBS噴霧による実験値をベースラインとした値からの変化分として計測して表記した。RLベースライン値はそれぞれの欠損マウスもしくは対照マウスで顕著な差異は無かった。
気管支肺胞洗浄とサイトカイン類の測定
気道機能の評価後、ハンクス平衡塩溶液(1×1mL、37℃)にて気管チューブを介して肺を洗浄した。気管支肺胞洗浄細胞(BAL細胞)の数をセルカウンター(Coulter Counter;Coulter Co.社製,Hialeah,FL)によって計測した。細胞数パーセントを細胞遠心処理によって計測し、各細胞タイプの細胞数パーセントと絶対数とを計算によって求めた。サイトカインの量を、BAL液をELISA法で解析して求めた(Tompkinson)。IFN−γ、IL−4、IL−5、IL−10、IL−12(全てPharMingen社製,San Diego,CA)、IL−13(R&D Systems社製,Minneapolis,MN)のELISA解析を製造元の使用手順書に従って行った。
組織学的検討と免疫組織化学的検討
BAL液を採取後、気管を介して2mLの10%ホルマリン溶液によって肺を膨張させ、同溶液によって浸漬して固定化した。組織部を、ヘマトキシリンーエオシン、過ヨウ素酸シッフ(PAS)により、そして免疫組織化学的観点から好酸球性の主要塩基性タンパク(MBP)を含む細胞をウサギ抗マウスMBP抗体(J.J.Mayo Lee,Clinic社製,Scottsdale,AZ)によりそれぞれ染色した。組織スライドを盲検法によって検討し、NIH Scion Image Software(Version1.62,米国National Institute of Healthとインターネット公開のソフトウェア)を用いて気管支周囲組織中および杯細胞の好酸球数を別々に解析した。
総IgEとOVA特異的抗体の計測
血清中の総IgE、OVA特異的IgE、およびOVA特異的IgG1を、上述のELISA法によって(Tompkinson)計測した。サンプルを滴定するOVA特異的抗体は内部プール標準物質に関連し、500ELISA単位(EU)になるように設定されている。総IgE量を、既知のマウスIgE標準物質(553481,PharMingen社製)と比較して計算した。
統計解析
全ての実験群の差異量を評価するために分散分析(ANOVA)を用いた。全ての比較解析をTurkey−Kramer HSD検定によって行った。有意性の確率値(p値)を0.05とした。全ての計測値を、標準誤差(SEM)を用いて表記した。
結論
第二経路を介する補体の活性化はアレルゲン刺激処置感作マウスのAHRの形成の重要な要因となる
AHRと気道炎症との形成に第二経路が果たす役割を評価するために、OVA感作マウスと非感作fB−/−マウスとに対応する対照マウス(fB+/+)に1%OVAエアゾールで連続3日間刺激処置した。感作と刺激処置とを施したfB+/+マウスは、fB+/+刺激処置しただけのマウスと比較して、MChに対する反応性の増加が観察された(図5)。それとは対照的に、感作と刺激処置とを施したfB−/−マウスは、感作と刺激処置とを施したfB+/+マウスと比較して、投与―反応曲線を指標としたMChに対する反応が顕著に低く(p<0.01)、これによって感作処置と刺激処置とを施した場合にAHRの生成が明らかに抑制されることが分かった。
気道炎症はアレルギー性気道疾病の特徴的な症状である。気道炎症を評価するために、最後の気道刺激処置の48時間後にBAL液と肺組織とを採取した。感作及び刺激処置を施したfB+/+マウスにおいては、刺激処置のみを施したマウスにはBAL液中に好酸球が存在しなかった結果と比較して、BAL液中の総細胞数と特に好酸球の数の増加が観察された(図6)。感作及び刺激処置を施したfB−/−マウスにおいては、感作及び刺激処置を施したfB+/+マウスと比較してBAL液中の総細胞数も好酸球数も顕著に低かった(p<0.01)が、刺激処置のみを施したマウスと比べると顕著に高い数値となった(p<0.01)。同様にブタクサによって感作と刺激処置とを施したfB−/−マウスにおいても、ブタクサによって感作と刺激処置とを施した対照マウス群に比べてBAL液中の好酸球数が低くなることが観察された(図6)。
T細胞由来のTh2サイトカインの産生は、アレルギー性気道炎症とAHRとの誘発に重要な役割を果たしている。アレルゲン刺激処置に続いて応答するサイトカインを評価するために、最後のOVA刺激処置から48時間後のBAL液中のIL−4,IL−5,IL−10,IL−12,IL−13,IFN−γの濃度を調べた。感作と刺激処置とを施した野生型マウスにおいては、刺激処置のみを施したマウスに比べて、IL−4,IL−5,IL−13が顕著に増加し(p<0.05)、IL−10,IL−12,IFN−γが顕著に減少する(p<0.05)結果となった(データ記載無し)。fB−/−マウスにおいてはBAL液中のTH2サイトカイン量(IL−4,IL−5,IL−13)が減少した(データ記載無し)。
血清中の総IgEとOVA特異的IgEとOVA特異的IgG1との量を最後の刺激処置から48時間後に計測した。感作及び刺激処置を施したfB+/+マウスにおいては、刺激処置のみを施したマウスと比較して、総IgE、OVA特異的IgE、およびOVA特異的IgG1の量が増加することが観察された(表3)。同様に、fB−/−マウスにおいては、総IgE、OVA特異的IgE、およびOVA特異的IgG1の量が増加することが観察され、これは感作及び刺激処置を施したfB+/+マウスにおける結果と統計学的に差異は無く、これによって、アレルゲン感作及び刺激処置に対する体液の応答は、これらのマウスでは同じように保たれることが示唆された。
感作及び刺激処置マウスの肺におけるアレルギー性応答の亢進に重要な補体経路を更に確定するために、本発明者等は古典的経路とレクチン経路との活性に必須である補体成分4を欠損する(C4−/−)マウスを用いて、fB−/−と比較試験を行った。
アレルゲン感作及び刺激処置に拠る気道過敏性が起こらないことがOVAに対する特異的な非応答に基づくものであるかどうかの評価を行うために、fB−/−マウスと野生型マウスとをブタクサで感作及び刺激処置して検討した。ブタクサで感作及び刺激処置したfB−/−マウスにおいてはMChに対する応答の低下が観察されたが、一方fB+/+マウスにおいてはMChに対する応答が強化される(図7(A)および図7(B))。同様に、BAL液中の気道炎症は、ブタクサで感作及び刺激処置したfB−/−マウスにおいては、fB+/+マウスと比較して低下が観察された(図8)。
肺においてB因子を再構成するために、10μg、1μg、0.1μgのいずれかの精製したB因子(図9および図10)もしくはPBSを、各気道刺激処置の前にfB−/−マウスに鼻腔内単回投与した。各刺激処置前に予め0.1μgB因子にて感作及び刺激処置したfB−/−マウスにおいては、PBSにて予め感作及び刺激処置したfB−/−マウスと同様にMChに対する応答に低下が観察されたが、予め感作及び刺激処置したfB+/+マウスと比較すると著しく応答が低下した(図9)。1μgのB因子で予め感作及び刺激処置したマウスにおいては、fB−/−マウスおよびPBSもしくは0.1μgの精製したB因子で感作及び刺激処置したマウスと比較すると、僅かに但し統計的には差異が見られない程度の増加が観察された(図9)。それとは対照的に、各気道刺激処置の前に予め10μgの精製されたB因子で処置した感作及び刺激処置fB−/−マウスにおいては、予め感作及び刺激処置したfB+/+マウスと同様にMChに対する応答の増加が観察された。
感作及び刺激処置された遺伝子欠損の無いマウスにおける第二経路を介した補体活性化の役割を評価するために、C57BL/6マウスを試験方法の項に記載した方法で感作処置した。実施例1に記載された1379抗B因子抗体を組織的にもしくは局所的に、既に報告されている他の補体阻害因子の効果的な投与経路を踏襲して噴霧投与した。刺激処置時にではなく感作処置後に組織的もしくは局所的に抗B因子を(噴霧)投与して処置した正常マウスにおいては、AHRの顕著な低下(図11(A)および図11(B))と同時に、気道における気道炎症と好酸球増加症状との抑制が観察された(図12)。更には、組織炎症については、これらの抗fB処置マウスにおいて、杯細胞数(表2)だけでなく気管支周囲部の好酸球数(表2)の減少も観察された。加えて、fB抗体処置したマウスにおいては、BAL液中のIL−4,IL−5,IL−13量の顕著な減少が観察された(データ記載無し)。同様に、抗B因子によって感作及び刺激処置を施したC4−/−マウスにおいては、気道過敏性と気道炎症とが低減された(図14)。これらの結果は、古典的経路と第二経路とを識別しないがAHRだけでなく後期気道応答の亢進をブロックする、補体阻害因子を使用した研究結果と相関する。
参照
1. Busse et al.,2001,N Engl J Med 344:350-62
2. Lee et al.,2001,J Allergy Clin Immunol 107:945-57
3. Henson P.,2000,Nat Immunol 1:190-2
4. Humbles et al.,2000,Nature 406:998-1001
5. Krug et al.,2001,Am J Respir Crit Care Med 164:1841-3
6. Drouin et al.,2001,J Immunol 166:2025-32
7. Karp et al.,2000,Nat Immunol 1:221-6
8. Drouin et al.,2002,J Immunol 169: 5926-5933
9. Bautsch et al.,2000,J Immunol 165:5401-5
10. Walters et al.,2002,Am J Respir Cell Mol Biol 27:413-8
11. Kalli et al.,1994,Springer Semin Immunopathol 15:417-31
12. Weisman et al.,1990,Science 249:146-51
13. Wong and Fearon,1985,J Immunol 134:4048-56
14. Li et al.,1993,J Immunol 151:4295-305
15. Kim et al.,1995,J Exp Med 181:151-9
16. Quigg et al.,1998,J Immunol 160:4553-60
17. Holers et al.,2002,J Exp Med 195:211-20
18. Rehrig et al.,2001,J lmmunol 167: 5921-7
19. Rah et al.,2003,J Allergy Clin Immunol 111:A916
20. Takeda et al.,1997,J Exp Med 186: 449-54
21. Tomkinson et al.,2001,Am J Respir Crit Care Med 163:721-30
22. Taube et al.,2002,J Immunol 169:6482-9
23. Oshiba et al.,1996,J Clin Invest 97:1398-408
24. Oshiba et al.,1997,J Immunol 159:4056-63
25. Hamelmann et al.,1999,Am J RespirCell Mol Biol 21:480-9
26. Kohl,2001,Mol Immunol 38:175-87
27. Schwartz et al.,1983,J Immunol 130:1891-5
28. Mulligan et al.,1996,J Clin Invest 98:503-12
29. Czermak et al.,1999,Nat Med 5:788-92
30. Holers,2000,Immunopharmacology 49:125-31
31. Drouin et al.,2001,J Immunol 167:4141-5
32. Carroll,1998,Anne.Rev.Immunol.16:545-68
33. Fischer et al.,1996,J lmmunol 157:549-56
34. Wittmann et al.,1999,J Immunol 162:6763-9
35. Braun et al.,2000,J Immunol 164:3009-17
36. Abe et al.,2001,J Immunol 167:4651-60
37. Hamelmann et al.,1999,Am J Respir Crit Care Med 160:934-41
38. Hamelmann et al.,1997,Am J Respir Crit Care Med 155:819-25
39. Corry et al.,1996,J Exp Med 183:109-17
40. Wills-Karp et al.,1998,Science 282:2258-61
41. Grunig et al.,1998,Science 282:2261-3
42. Kopf et al.,2002,Nat Med 8:373-8
43. Werfel et al.,2000,J Immunol 165:6599-605
44. La Flamme et al.,2003,J Immunol 170:470-476
45. Takafuji et al.,1996,Allergy 51:563-8
46. DiScipio et al.,1999,Immunol 162: 1127-36
47. Elsner et al.,1994,Blood 83:3324-31
48. Elsner et al.,1994,Eur J Immunol 24:518-22
実施例3
下記の実例は、本発明者等によって作成された抗B因子抗体パネルの結合データの追加である。マウス由来B因子とヒト由来B因子との様々な抗体との結合および阻害試験、もしくは結合または阻害試験の測定を行った。下記に示すとおり、mAb1379はマウス由来とヒト由来とのB因子と結合し、且つ阻害する。それとは対照的に、624に特定したmAbは、マウス由来とヒト由来のどちらのB因子とも結合するが、ヒトの第二経路の阻害機能が無い。更なる抗体の評価のために競合ELISAを行った。下記に示すとおり、抗体624,691,1231は1379との結合によって1379をブロックする機能は有していない。それゆえ、これらの抗体はタンパクの他の部位に結合するので、体外実験ではB因子と結合してもその機能を損なわない説明が可能である。しかし、抗体395,1322,1060は1379と競合阻害する。
下記に示す実例は、ヒトB因子表面のmAb1379エピトープ・マッピングについてである。
実施例5
下記の実例は、補体第二経路の阻害と特にB因子の阻害とが、動物の腎臓虚血再かん流障害を抑制かつ保護することを実証している。
Claims (46)
- B因子の第3の短コンセンサスリピート(SCR)ドメインに選択的に結合してC3bBb複合体の形成を抑制する、単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- B因子に結合してD因子によるB因子の開裂を抑制もしくは阻害する請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- ヒトB因子の第3の短コンセンサスリピート(SCR)ドメインに結合する請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- a)およその位置Tyr139からおよその位置Ser185まで、もしくはそれに相当する非ヒトB因子配列内の位置を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部を含有するB因子のエピトープと、
b)およその位置Tyr139からおよその位置Ser141まで、もしくはそれに相当する非ヒトB因子配列内の位置を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部を含有するB因子のエピトープと、
c)およその位置Glu182からおよその位置Ser185まで、もしくはそれに相当する非ヒトB因子配列内の位置を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部を含有するB因子のエピトープと、
d)非ヒトB因子配列内の、Tyrl39,Cys140,Serl41,G1u182,Glyl84,またはSerl85の位置の一つもしくはそれ以上の位置、もしくはそれらに相当する位置を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部を含有するB因子のエピトープと
からなる群から選択されるB因子の第3のSCRドメイン内のエピトープに選択的に結合する請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。 - 複数種の哺乳類由来のB因子に選択的に結合する請求項1の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- ヒト由来のB因子と、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ブタ、ウマ及びウサギからなる群から選択される動物由来のB因子とに選択的に結合する請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が非補体活性化アイソタイプもしくはサブクラスである請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗原結合性フラグメントがFabフラグメントである請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体がヒト化抗体である請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が二重特異性抗体である請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が一価抗体である請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体1379(ATCC Deposit社製、No.PTA−6230)である請求項1に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 複数種の哺乳類由来のB因子に選択的に結合してC3bBb複合体の形成を抑制する、単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- ヒト由来のB因子と、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ブタ、ウマ及びウサギからなる群から選択される動物由来のB因子とに選択的に結合する請求項14に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が非補体活性化アイソタイプもしくはサブクラスである請求項14に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項14に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗原結合性フラグメントがFabフラグメントである請求項14に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- B因子に選択的に結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメントであって、モノクローナル抗体1379(ATCC Deposit社製、No.PTA−6230)のヒトB因子への特異的な結合を競合阻害し、前記抗体もしくはその抗原結合性フラグメントがヒトB因子に結合した場合には、補体第二経路活性を阻害するモノクローナル抗体1379の機能が阻害される、単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- モノクローナル抗体1379のヒトB因子への結合を競合阻害し、ヒトB因子の存在下で競合結合する特異性が抗体―抗体競合アッセイによって確認されている請求項19に係る抗体もしくはその抗原結合性フラグメント。
- ヒトB因子に選択的に結合する、単離された抗体もしくは抗原結合性フラグメントであって、該単離された抗体もしくは抗原結合性フラグメントが第二抗体もしくはその抗原結合性フラグメントのヒトB因子への特異的な結合を競合阻害し、前期第二抗体もしくはその抗原結合性フラグメントがヒトB因子の第3のSCRドメインに結合する、単離された抗体もしくは抗原結合性フラグメント。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを含む組成。
- B因子の短コンセンサスリピート(SCR)ドメインに選択的に結合してC3bBb複合体の形成を抑制する抗原結合性ポリペプチド。
- 複数種の哺乳類由来のB因子に選択的に結合してC3bBb複合体の形成を抑制する抗原結合性ポリペプチド。
- 請求項23もしくは請求項24に記載の抗原結合性ポリペプチドを含む組成。
- 炎症もしくは気道炎症を伴う気道過敏性(AHR)を有するか、もしくはその発症の危険性がある動物に対して、請求項1から18のいずれか一項に係る抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを投与する工程を含む、動物の気道過敏性もしくは気道炎症を低減もしくは抑制する方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントの投与前と比較して、動物における気道過敏性を適度に低減するために、抗体もしくは抗原結合性フラグメントが効果的な量で動物に投与される請求項26に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントが投与されない場合の炎症を有する動物の集団における気道過敏性のレベルと比較して、動物における気道過敏性を適度に低減するために、抗体もしくは抗原結合性フラグメントが効果的な量で動物に投与される請求項26に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントの投与により、メタコリンもしくはヒスタミンに対する動物の応答性が低減する請求項26に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントは、乾燥、分散可能な粉末、無水エタノール、小カプセル、リポソーム、噴霧化スプレー、および注射可能な賦形剤からなる群から選択される、薬学的に許容可能な担体を用いて投与される請求項26に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントは、無水エタノール、乾燥粉末吸入システム、超音波吸入システム、加圧計量式吸入器、および計量式溶液装置からなる群から選択される担体または装置で投与される請求項26に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントは、コルチコステロイド、β−アゴニスト(長期もしくは短期活性)、ロイコトリエン修飾因子、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、テオフィリン、サイトカイン拮抗剤、サイトカイン受容体拮抗剤、抗IgE、およびT細胞機能阻害剤からなる群から選択される薬剤とともに前記動物に投与される請求項26に記載の方法。
- 前記気道過敏性もしくは気道炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気腫、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、嚢泡性線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、サルコイド、反応性気道疾患症候群、間質性肺疾患、好酸球増多症候群、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発喘息、汚染誘発喘息、咳喘息、寄生虫性肺疾患、RSウイルス(RSV)感染症、パラインフルエンザウイルス(PIV)感染症、ライノウイルス(RV)感染症、およびアデノウイルス感染症からなる群から選択される疾病を伴う請求項26に記載の方法。
- 前記気道過敏性がアレルギー性炎症を伴う請求項26に記載の方法。
- 前記(AHR)もしくは気道炎症が喘息を伴う請求項26に記載の方法。
- 前記(AHR)もしくは気道炎症がCOPDを伴う請求項26に記載の方法。
- 炎症もしくは気道炎症を伴う気道過敏性を有するか、もしくはその発症の危険性がある動物の補体第二経路活性化を選択的に阻害する薬剤を投与する工程を含む、動物の気道過敏性(AHR)もしくは気道炎症を低減もしくは抑制する方法。
- 虚血再かん流障害を有するか、もしくはその発症の危険性がある動物に対して、請求項1から18のいずれか一項に係る抗体もしくは抗原結合性フラグメントを投与する工程を含む、動物の虚血―再かん流障害を低減もしくは抑制する方法。
- 前記虚血再かん流障害が腎虚血再かん流障害である請求項38に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントが投与されない場合と比較して、動物における血清尿素窒素の増加を適度に抑制するために、抗体もしくは抗原結合性フラグメントが効果的な量で動物に投与される請求項38に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントが投与されない場合と比較して、動物の腎臓組織の組織学的障害を適度に低減するために、抗体もしくは抗原結合性フラグメントが効果的な量で動物に投与される請求項38に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗原結合性フラグメントは、経口、経鼻、局所、吸入、気管内、経皮、直腸、および非経口の経路からなる群から選択される経路で投与される請求項26または請求項38に記載の方法。
- 炎症もしくは気道炎症を伴う気道過敏性を有するか、もしくはその発症の危険性がある動物に、請求項23または請求項24に係る抗原結合性ポリペプチドを投与する工程を含む、動物における気道過敏性(AHR)もしくは気道炎症を低減もしくは抑制する方法。
- 虚血再かん流障害を有するか、もしくはその発症の危険性がある動物に、請求項23または請求項24に係る抗原結合性ポリペプチドを投与する工程を含む、動物における虚血再かん流障害を低減もしくは抑制する方法。
- 前記動物が哺乳類である請求項26から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物がヒトである請求項26から44のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54359404P | 2004-02-10 | 2004-02-10 | |
US60/543,594 | 2004-02-10 | ||
PCT/US2004/015040 WO2004103288A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-05-13 | Method of preventing recurrent miscarriages |
USPCT/US2004/015040 | 2004-05-13 | ||
US63623904P | 2004-12-14 | 2004-12-14 | |
US60/636,239 | 2004-12-14 | ||
PCT/US2005/004346 WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-02-10 | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007522229A true JP2007522229A (ja) | 2007-08-09 |
JP2007522229A5 JP2007522229A5 (ja) | 2008-04-03 |
JP5137053B2 JP5137053B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=38007673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006553251A Expired - Fee Related JP5137053B2 (ja) | 2004-02-10 | 2005-02-10 | 抗b因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7999082B2 (ja) |
JP (1) | JP5137053B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0506629A (ja) |
CY (1) | CY1114558T1 (ja) |
DK (1) | DK1713503T3 (ja) |
ES (1) | ES2432112T3 (ja) |
PT (1) | PT1713503E (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009276633A (ja) * | 2008-05-15 | 2009-11-26 | Toppan Printing Co Ltd | 着色アルカリ現像型感光性樹脂組成物、それを用いたカラーフィルタ並びに液晶分割配向制御用突起付き基板及び該基板を備えた液晶表示装置 |
JP2016533765A (ja) * | 2013-09-13 | 2016-11-04 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 補体b因子の調節薬 |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004103288A2 (en) * | 2003-05-13 | 2004-12-02 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of preventing recurrent miscarriages |
ES2432112T3 (es) * | 2004-02-10 | 2013-11-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados |
AU2006249835B2 (en) * | 2005-05-26 | 2011-09-08 | Musc Foundation For Research Development | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
US8168584B2 (en) | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
ES2523640T3 (es) | 2006-06-21 | 2014-11-28 | Musc Foundation For Research Development | Direccionamiento del factor H del complemento para el tratamiento de enfermedades |
PL2148691T3 (pl) | 2007-02-05 | 2015-12-31 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Analogi kompstatyny do stosowania w leczeniu stanów zapalnych układu oddechowego |
CA2678774A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Advanced Vision Therapies, Inc. | Treatment of diseases characterized by inflammation |
ES2507542T3 (es) | 2007-03-14 | 2014-10-15 | Alexion Cambridge Corporation | Anticuerpo anti-factor B humanizado |
CN101918444A (zh) * | 2007-11-08 | 2010-12-15 | 健泰科生物技术公司 | 抗因子b抗体及其用途 |
WO2009151634A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Complement inhibitory agents as therapeutics in posttraumatic and degenerative arthritis |
WO2010030789A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Device and method for inhibiting complement activation |
GB0904214D0 (en) * | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
CA2767105A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
CA2795311A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Taligen Therapeutics, Inc. | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, hemolytic anemias and disease states involving intravascular and extravascular hemolysis |
EP2569332B1 (en) | 2010-05-14 | 2019-01-09 | The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
SG186397A1 (en) | 2010-06-22 | 2013-01-30 | Univ Colorado Regents | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
MX363606B (es) | 2011-06-22 | 2019-03-28 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Uso de inhibidores del complemento en trastornos crónicos. |
US8691513B2 (en) | 2011-06-23 | 2014-04-08 | Quidel Corporation | Methods of use for an immunoassay detecting fragment Ba |
AU2013243570B2 (en) | 2012-04-03 | 2017-12-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Humanized and chimeric anti-factor Bb antibodies and uses thereof |
WO2013177035A2 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humaneered anti-factor b antibody |
US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
WO2014028865A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for detecting complement activation |
CA2891673A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods |
US10308687B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-04 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof |
CN105683759B (zh) | 2013-08-07 | 2019-03-29 | 瑞颂医药公司 | 非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)生物标志物蛋白 |
AU2015223068B2 (en) | 2014-02-25 | 2020-07-30 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders |
SG11201606983SA (en) | 2014-02-27 | 2016-09-29 | Allergan Inc | COMPLEMENT FACTOR Bb ANTIBODIES |
US9795121B2 (en) | 2014-05-05 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized C3 animals |
WO2017035409A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035401A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR105809A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-11-08 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035405A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035357A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate compounds for treatment of medical disorders |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035351A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of medical disorders |
WO2017035362A1 (en) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses |
WO2017035361A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders |
AR105808A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-11-08 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035355A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ether compounds for treatment of medical disorders |
US11903994B2 (en) | 2015-10-07 | 2024-02-20 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens |
CA3011819A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting factor d |
EP3526248A4 (en) | 2016-10-17 | 2020-07-08 | Musc Foundation for Research Development | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LESIONS OF THE CENTRAL VENEER SYSTEM |
WO2018136827A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d |
WO2018160891A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
AU2018227849B2 (en) | 2017-03-01 | 2022-04-28 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
EP3589287B1 (en) | 2017-03-01 | 2022-09-14 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders |
US11040107B2 (en) | 2017-04-07 | 2021-06-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens and related compositions and methods |
EP3847174A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-06-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS |
WO2020051532A2 (en) | 2018-09-06 | 2020-03-12 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders |
AU2019346464A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-04-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of complement factor D inhibitors |
GB2583560A (en) | 2018-12-11 | 2020-11-04 | Admirx Inc | Fusion protein constructs for complement associated disease |
US20220356234A1 (en) | 2019-10-02 | 2022-11-10 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Complement inhibitors for treating drug-induced complement-mediated response |
WO2021167703A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Nammi Therapeutics, Inc. | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing tgfb antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof |
US20230349887A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-11-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of using extracellular vesicles to detect complement activation, and uses thereof to assess and/or monitor treatment of a complement-mediated disease |
WO2022251446A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting cm-tma biomarkers |
WO2023212664A1 (en) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synapse surgery tools and associated methods for neural circuit-specific synapse ablation and modification |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4845083A (en) | 1983-10-05 | 1989-07-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Method of inhibiting mammalian leukotriene biosynthesis |
JPH0742235B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1995-05-10 | 三共株式会社 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US6458360B1 (en) * | 1990-04-25 | 2002-10-01 | The Johns Hopkins University | Soluble complement regulatory molecules |
EP0512733A2 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Washington University | Modified complement system regulator |
DE4222534A1 (de) | 1992-07-09 | 1994-01-13 | Behringwerke Ag | Verwendung von Komplement-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen sowie Purpura |
US5976540A (en) * | 1993-05-17 | 1999-11-02 | T Cell Sciences, Inc. | Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions |
US5679546A (en) * | 1993-09-24 | 1997-10-21 | Cytomed, Inc. | Chimeric proteins which block complement activation |
US5869615A (en) | 1994-01-03 | 1999-02-09 | Washington University | Modified complement proteases |
US6309636B1 (en) * | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
US6030917A (en) * | 1996-07-23 | 2000-02-29 | Symyx Technologies, Inc. | Combinatorial synthesis and analysis of organometallic compounds and catalysts |
US6165463A (en) * | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
GB9624731D0 (en) * | 1996-11-28 | 1997-01-15 | Univ Leicester | Complement inhibitor |
WO1999010009A1 (en) * | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Gliatech Inc. | A process for inhibiting complement activation via the alternative pathway |
US8088386B2 (en) * | 1998-03-20 | 2012-01-03 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
US6956107B2 (en) * | 1998-02-20 | 2005-10-18 | Tanox, Inc. | Inhibitors of complement activation |
CN101298481A (zh) | 1998-02-20 | 2008-11-05 | 吉宁特有限公司 | 补体活化的抑制剂 |
AU1705100A (en) | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Musc Foundation For Research Development | Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease |
GB9930659D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Bio Discovery Ltd | Inhibitors of complement activation |
WO2001084149A2 (en) * | 2000-04-29 | 2001-11-08 | University Of Iowa Research Foundation | Diagnostics and therapeutics for macular degeneration-related disorders |
US6820011B2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
JP2005530719A (ja) | 2002-03-29 | 2005-10-13 | ニューロジェン コーポレーション | 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法 |
US7538195B2 (en) * | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US20050271660A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
ES2614274T3 (es) | 2002-09-06 | 2017-05-30 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Procedimiento de tratamiento de asma usando anticuerpos frente al componente de complemento C5 |
US7541440B2 (en) * | 2002-09-30 | 2009-06-02 | Immunomedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use |
AU2003271681A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-23 | Sanquin Blood Supply Foundation Amsterdam | Monoclonal antibody anti-c3-2 directed against the third component of complement (c3) and its use in methods to inhibit complement activation |
EP1569685B8 (en) * | 2002-11-15 | 2012-12-05 | MUSC Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
EP1594541A4 (en) * | 2003-02-21 | 2007-03-28 | Rikshospitalet Radiumhospitale | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MECONIUM ASPIRATION SYNDROME |
WO2004103288A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of preventing recurrent miscarriages |
BRPI0410876B8 (pt) | 2003-06-02 | 2023-01-24 | Evolutec Ltd | composição, proteína de fusão, molécula de cdna, vetor, célula hospedeira procariótica recombinante, método para preparar uma molécula inibidora do complemento, e, usos de uma composição e de uma proteína de fusão |
EP1644409B1 (en) | 2003-07-03 | 2016-12-21 | PLS-Design GmbH | Complement depletion using recombinant human c3-derivatives |
US7638481B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-12-29 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Treatment of spinal cord injury |
US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
US6976540B2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-12-20 | Varco I/P, Inc. | Method and apparatus for offline standbuilding |
EP1761561B1 (en) * | 2004-01-20 | 2015-08-26 | KaloBios Pharmaceuticals, Inc. | Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants |
WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
ES2432112T3 (es) | 2004-02-10 | 2013-11-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados |
WO2006012621A2 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for regulating the alternative pathway of complement |
US20080181892A1 (en) | 2004-08-11 | 2008-07-31 | Trubion Pharmaceuticals | Binding Domain Fusion Protein |
US7780963B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-08-24 | Merck & Co., Inc. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
EP2343380B1 (en) * | 2004-11-16 | 2019-06-12 | Humanigen, Inc. | Immunoglobulin variable region cassette exchange |
CA2588270A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-06-15 | Yale University | Methods and compositions for treating ocular disorders |
JP2008527005A (ja) | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア | ドルーゼン形成を阻害するため、およびドルーゼン関連障害を診断または治療するための組成物および方法 |
CA2597411C (en) * | 2005-02-14 | 2014-08-12 | University Of Iowa Research Foundation | Use of complement factor h polymorphisms in treatment and diagnosis of age-related macular degeneration |
AU2006249835B2 (en) * | 2005-05-26 | 2011-09-08 | Musc Foundation For Research Development | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
KR20080052657A (ko) | 2005-09-08 | 2008-06-11 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 노인성 황반 변성의 치료 또는 예방 방법 |
US20080318264A1 (en) | 2005-09-09 | 2008-12-25 | University Of Iowa Research Foundation | Biomarkers Associated With Age-Related Macular Degeneration |
HUE026423T2 (en) | 2005-11-04 | 2016-05-30 | Genentech Inc | Use of complement biosynthetic pathway inhibitors for treating eye diseases |
ES2523640T3 (es) | 2006-06-21 | 2014-11-28 | Musc Foundation For Research Development | Direccionamiento del factor H del complemento para el tratamiento de enfermedades |
ES2507542T3 (es) * | 2007-03-14 | 2014-10-15 | Alexion Cambridge Corporation | Anticuerpo anti-factor B humanizado |
US20090175847A1 (en) * | 2007-05-30 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof |
CA2767105A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
CA2795311A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Taligen Therapeutics, Inc. | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, hemolytic anemias and disease states involving intravascular and extravascular hemolysis |
EP2569332B1 (en) | 2010-05-14 | 2019-01-09 | The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
SG186397A1 (en) | 2010-06-22 | 2013-01-30 | Univ Colorado Regents | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
-
2005
- 2005-02-10 ES ES05722948T patent/ES2432112T3/es active Active
- 2005-02-10 JP JP2006553251A patent/JP5137053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-10 PT PT57229486T patent/PT1713503E/pt unknown
- 2005-02-10 BR BRPI0506629-8A patent/BRPI0506629A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-10 DK DK05722948.6T patent/DK1713503T3/da active
- 2005-02-10 US US11/057,047 patent/US7999082B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-03 US US11/888,997 patent/US8652475B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-22 US US11/843,617 patent/US8703140B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-30 CY CY20131100959T patent/CY1114558T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-18 US US14/183,213 patent/US20140154307A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6010053768; J Biol Chem, (1995), vol.270, no.34, p.19716-19722 * |
JPN6010053769; J Immunol, (1987), vol.138, no.4, p.1143-1149 * |
JPN6010053770; Infect Immun, (1994), vol.62, no.10, p.4549-4555 * |
JPN6010053771; J Immunol, (2003), vol.170, no.3, p.1517-1523 * |
JPN6011067536; Complement Inflamm, (1989), vol.6, no.3, p.175-204 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009276633A (ja) * | 2008-05-15 | 2009-11-26 | Toppan Printing Co Ltd | 着色アルカリ現像型感光性樹脂組成物、それを用いたカラーフィルタ並びに液晶分割配向制御用突起付き基板及び該基板を備えた液晶表示装置 |
JP2016533765A (ja) * | 2013-09-13 | 2016-11-04 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 補体b因子の調節薬 |
JP2020036600A (ja) * | 2013-09-13 | 2020-03-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 補体b因子の調節薬 |
JP2022058784A (ja) * | 2013-09-13 | 2022-04-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
JP7158363B2 (ja) | 2013-09-13 | 2022-10-21 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
JP7297112B2 (ja) | 2013-09-13 | 2023-06-23 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7999082B2 (en) | 2011-08-16 |
CY1114558T1 (el) | 2016-10-05 |
US8703140B2 (en) | 2014-04-22 |
US8652475B2 (en) | 2014-02-18 |
DK1713503T3 (da) | 2013-11-04 |
BRPI0506629A (pt) | 2007-05-02 |
US20140154307A1 (en) | 2014-06-05 |
PT1713503E (pt) | 2013-11-14 |
US20080075720A1 (en) | 2008-03-27 |
US20050260198A1 (en) | 2005-11-24 |
US20080102040A1 (en) | 2008-05-01 |
JP5137053B2 (ja) | 2013-02-06 |
ES2432112T3 (es) | 2013-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5137053B2 (ja) | 抗b因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬 | |
EP1713503B1 (en) | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto | |
JP5872757B2 (ja) | ヒト化抗b因子抗体 | |
JP4601426B2 (ja) | 補体成分c5に対する抗体を使用する喘息の処置の方法 | |
NZ586421A (en) | IL-13 Binding agents | |
US20130149312A1 (en) | Compositions and methods for treating copd exacerbation | |
CN101022828B (zh) | B因子、补体旁路的抑制及与此相关的方法 | |
WO1999024069A1 (fr) | Medicaments preventifs et therapeutiques pour des affections pulmonaires diffuses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110217 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120402 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121016 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |