JP2007517511A - ヒトチオプリンs−メチルトランスフェラーゼ欠損に関連するハプロタイプおよび多型 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、癌および免疫抑制の、治療、診断、ならびに薬物代謝の分野のものである。特に、本発明は、チオプリンメチルトランスフェラーゼ欠損についての遺伝学的基礎の特徴付けに関する。多くの単一ヌクレオチド多型は、癌、クローン病、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチまたはエリテマトーデス(lupus eruthematodes))、多発性硬化症、あるいは、6−メルカプトプリン、6−チオグアニンまたはアザチオプリン(チオプリン類一般もしくはTPMT酵素の基質である他の薬物)の標準的な投薬量を用いて処置される臓器移植レシピエント患者における、重篤な造血毒性(hematopoietic toxicity)を、少なくとも部分的に担っている。
チオプリンメチルトランスフェラーゼ(TPMT,E.C.2.1.2.67)は、芳香族スルフヒドリル化合物および複素環式スルフヒドリル化合物のS−メチル化を優先的に触媒する細胞質酵素であって、TPMTとしては、抗癌剤である6−メルカプトプリン(6MP)および6−チオグアニン、ならびに免疫抑制薬であるアザチオプリンが挙げられ、これらは、まとめてチオプリンとして称される。TPMT活性は遺伝的多型を示し、コーカサス人種およびアフリカ系アメリカ人のおよそ90%は高TPMT活性を有し、10%は中程度の活性を有し(ヘテロ接合の為)、そして0.3%は常染色体の劣性形質としてTPMT欠損を遺伝する(非特許文献1、非特許文献2)。ヒトの肝臓、腎臓、リンパ球、および白血病リンパ芽球におけるTPMT活性のレベルは赤血球におけるTPMT活性のレベルと相関関係があるので、TPMT活性は赤血球において測定され得る(非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)。
本発明は、TPMT遺伝子における単一ヌクレオチド多型の発見、およびそれと組み合わせるTPMT酵素欠損を予測し得るアルゴリズムに関する。これらの変異対立遺伝子の存在は、患者がメルカプトプリン、アザチオプリン、またはチオグアニンの標準的な投薬量を用いて処置される場合、潜在的に致死性の造血毒性と、直接的に相関関係がある。
チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)欠損の常染色体劣性形質は、患者がメルカプトプリン、アザチオプリン、またはチオグアニン(チオプリン類一般またはTPMT酵素の基質である他の薬物)の標準的な投薬量を用いて処置される場合、潜在的に致死性の造血毒性と関連する。本発明者らが、単独または好ましくは組合せ(表1のSNP1〜SNP41)のいずれかでTPMT欠損に関連していることを見出した、TPMT遺伝子中の多数の異なる単一ヌクレオチド多型が本明細書において記載される。
便宜上、本明細書、実施例、および添付される特許請求の範囲において使用される特定の用語および句の意味は、以下に提供される。さらに、その定義自体は、本発明のさらなる背景を説明することを意図される。
アルゴリズム1(4個のSNPの組合せ)は、言い換えれば、SNP−AがGGであり、SNP−BがG/AまたはAAであり、SNP−CがCCであり、SNP−DがCCである場合に、低下した酵素活性を予測する。
本発明は、TPMT欠損と関連する遺伝子の少なくとも一つの多型領域、特定の対立遺伝子改変体、および前記の多型領域のハプロタイプの分子構造を決定するための方法を提供する。一実施形態において、遺伝子の多型領域の分子構造の決定は、対立遺伝子改変体の同一性を決定する工程を包含する。特定の対立遺伝子がTPMT欠損と関連する遺伝子の多型領域は、エクソン中に、イントロン中に、イントロン/エクソンの境界に、またはその遺伝子のコード配列のプロモーターあるいは他の5’隣接領域または3’隣接領域中に、位置し得る。
本発明は、ヒト遺伝子について本明細書において記載される多型位置を含む単離された核酸を提供する。本発明はまた、これらの多型を検出するために有用であるプローブを提供する。
本明細書において示されるように、本発明は、診断方法を提供し、この診断方法は、例えば、多型領域の特定の対立遺伝子改変体がTPMT欠損と関連する、本明細書において開示される遺伝子の遺伝子座に存在する多型領域の対立遺伝子改変体の同一性を決定するための診断方法である。好ましい実施形態において、この診断キットは、被験体がチオプリンを用いて処置される場合に重篤な副作用を蒙る危険性があるか否かを決定するために用いられ得る。この情報は、次いで、例えば、そのような個体の処置を最適化するために用いられ得る。
(ABI 7700/7900TM装置(TaqMan解析のための)を用いる遺伝子型決定)
TaqMan(Applied Biosystems/Perkin Elmer)を用いる患者のDNAの遺伝子型決定を、製造者の指示書に従って行った。このTaqManアッセイは、Leeら(Nucleic Acids Research 1993年、21:3761−3766)によって論議される。
全血は、中央診断検査室から廃棄物として得られ、槽の個体標識は不可逆的に除去され、新たな番号によって置き換えられた。DNAは、Qiagen(Hilden,Germany)製の市販のキット(QIAamp DNA Blood Mini Kit)を用いて単離した。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態をさらに説明することを意図しており、その性質において限定することは全く意図しない。
およそ1300の匿名化(anonymyze)された血液サンプルのDNAを、表1に列挙される50個のSNPについて遺伝子型決定した。各々のSNPの配列を、各々のSNPが配列の中央にあるものとしてこの表に示す。SNPが配列上に見出され得る位置もまた、数字で示す。基準(reference)として、TPMT遺伝子配列をNCBIから取得し(登録番号AL589723)、TPMT酵素についてのコード配列が5’〜3’方向では与えられないので、この配列を逆方向にし、相補化(complement)した。50個のSNPの全てについて、表2に列挙するような、各々の対立遺伝子についての、異なる色素を有するPCRプライマーおよびTaqManプローブを用いて、TaqManアッセイを設計した。TaqManを用いるための一般的なプロトコルは、上記に記述される。プライマーおよびプローブの濃度、DNA、ならびにサイクルの温度および時間のような他のパラメータを記載するために、プロトコルの一例を表3に示す。
Kroeplin,T.ら(Eur.J Clin.Pharmacol(1998)54:265−271)において記載される、6−チオグアニンを基質として用いるHPLC法によって、赤血球溶解物をTPMT活性について分析した。
TPMT遺伝子のVNTRの塩基配列決定を、製造者によって記載される通りにプロトコルを使用して、以下のプライマーを用い、ABI PrismTM3700(Applied Biosystems)を用いて行った:
VNTR−Seq1 gctccgccctgcccattt(順方向)および
VNTR−Seq2 gtcattggtggcggaggc(逆方向)
概して、分子技術は、Sambrookら(Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第3版、2000年、Cold Spring Harbor Laboratory Press)に従って行った。
およそ1300個のDNAサンプルから、本発明者らは、TPMT遺伝子に135個の固有のハプロタイプを同定した。表4aは、全ての多型SNPの対立遺伝子頻度を示す:本発明者らの1300個のDNAサンプル中で、20個のSNPが単形であることを見出した(表4bに列挙する)。驚いたことに、9個の基準SNPのうち5個が試験群において単形であった。基準SNPとして6個のSNPのうち5個を一つの特許出願から取得し、これらを、ベンチマーク(benchmark)SNPとして用いることを意図したにも関わらず、である。
SNP26がHTでありSNP29がWTであるとき、TPMT酵素は欠損している。
表6:TPMT欠損個体のハプロタイプの例
ハプロタイプ群1:
SNP26がMUTANTでありSNP29がWILDTYPEである場合、TPMT酵素活性は無いか、または低い。
SNP26がHETEROZYGOTEでありSNP29がWILDTYPEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP26がMUTANTであり、SNP29がHETEROZYGOTEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP20がMUTANTであり、SNP7がMUTANTであり、SNP8がWILDTYPEであり、SNP26がWILDTYPEであり、SNP29がWILDTYPEである場合、TPMT酵素活性は無いか、または低い。
SNP20がHETEROZYGOTEであり、SNP7がMUTANTであり、SNP8がWILDTYPEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP20がWILDTYPEであり、SNP7がWILDTYPEであり、SNP8がHETEROZYGOTEまたはMUTANTである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP10がMUTANTでありSNP17がMUTANTである場合、TPMT酵素活性は無いか、または低い。
SNP10がHETEROZYGOTEまたはMUTANTであり、SNP17がWILDTYPEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP10がMUTANTでありSNP17がHETEROZYGOTEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP10がHETEROZYGOTEまたはWILDTYPEであり、SNP17がHETEROZYGOTEである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
SNP10がWILDTYPEでありSNP17がMUTANTである場合、TPMT酵素活性は中程度である。
Claims (8)
- チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)遺伝子の変異対立遺伝子またはそのフラグメントを含む、単離されたポリヌクレオチド分子であって、表1に示されるような単一ヌクレオチド多型(SNP1〜41)を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)遺伝子の変異対立遺伝子またはそのフラグメントを含む、単離されたポリヌクレオチド分子であって、少なくとも2個以上の表1に示されるような単一ヌクレオチド多型(SNP1〜41)を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)遺伝子の変異対立遺伝子またはそのフラグメントを含む、単離されたポリヌクレオチド分子であって、以下:
a)SNP26がMT(GG)であり、SNP29がWT(GG)である
b)SNP26がHT(AG)であり、SNP29がWT(GG)である
c)SNP26がMT(GG)であり、SNP29がHT(AG)である
d)SNP10がMT(TT)であり、SNP17がMT(GG)である
e)SNP10がHT(AT)またはMT(TT)であり、SNP17がWT(TT)である
f)SNP10がMT(TT)であり、SNP17がHT(GT)である
g)SNP10がHT(AT)またはWT(AA)であり、SNP17がHT(GT)である
h)SNP10がWT(AA)であり、SNP17がMT(GG)である
ハプロタイプ(組合せ)で、単一ヌクレオチド多型である、SNP10、および/またはSNP17、および/または、SNP26およびSNP29を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。 - チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)遺伝子の変異対立遺伝子またはそのフラグメントを含む、単離されたポリヌクレオチド分子であって、以下:
a)SNP7がMT(AA)であって、SNP8がWT(TT)であって、SNP20がMT(AA)であって、SNP26がWT(AA)であって、SNP29がWT(AA)である
b)SNP7がMT(AA)であって、SNP8がWT(TT)であって、SNP20がHT(AT)である
c)SNP7がWT(TT)であって、SNP8がHT(AT)またはMT(AA)であって、SNP20がWT(TT)である
ハプロタイプ(組合せ)で、単一ヌクレオチド多型である、SNP7、SNP8、SNP20、および/または、SNP26およびSNP27を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。 - 請求項1〜4に記載のポリヌクレオチド分子のいずれか一つに対して完全に相補的である単離されたポリヌクレオチド分子。
- 被験体のチオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)遺伝子型を決定するための診断アッセイまたはキットであって、
a)該被験体から核酸を単離する工程;
b)チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)PCRフラグメントを、請求項1〜4に記載のSNPの少なくとも1個を含む該核酸由来の表2のプライマーを用いて特異的に増幅し、それによって増幅されるフラグメントを得る工程;および
c)工程b)において得られる増幅されたフラグメントを遺伝子型決定し、それによって該被験体のチオプリンS−メチルトランスフェラーゼ(TPMT)の遺伝子型またはハプロタイプを決定する工程、
d)配列決定プライマー、および配列決定試薬を含むキットであって、該プライマーは、請求項1〜4に記載のヒトTPMT遺伝子中の多型位置にハイブリダイズするプライマー;および請求項1〜4に記載のヒトTPMT遺伝子中の多型位置にすぐ隣接してハイブリダイズするプライマーを含む群から選択される、キット
を含む、診断アッセイまたはキット。 - 請求項6において定義されるキットであって、請求項1〜4において定義される配列の群から選択される2個以上〜全ての多型部位の組合せを検出する、キット。
- チオプリン治療に対する患者の個々の応答を決定するための方法であって、該応答として、薬物効能および有害薬物反応が挙げられ、請求項1〜4に記載のヌクレオチドの改変体の同一性を決定する工程を包含する、方法。
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