JP2007512231A5 - - Google Patents
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多型対立遺伝子を担持する個体はDNA、RNA、またはタンパク質レベルで、当業者に既知の様々な方法を使用して検出できる。同定および検出の戦略は、例えばEP730,663、EP717,113、およびPCT US97/02102に記載されている。本発明の方法は、予め特徴付けられた多型の検出を含み得る。すなわち、ジェノタイピング位置およびその部位に存在する多型の形態の性質が既に決定されている(上記の調べられた遺伝子に関する記載参照)。この情報の利用可能性は、既知の多型の形態の特異的同定のために設計すべきプローブの組を可能にする。一ヌクレオチド多型を含む対立遺伝子の同定は、標的サンプルからのDNAの増幅を含み得る。これは例えば、PCRにより達成できる。一般のPCR法は:Principles and Applications for DNA Amplification, (ed. Erlich, Freeman Press, New York, New York, 1992);PCRプロトコールは:A Guide to Methods and Applications(eds. Innis, et al., Academic Press, San Diego, Calif., 1990)を参照。特異的DNA配列における多型の検出は、対立遺伝子特異的制限酵素開裂を利用した制限フラグメント長多型検出(Kan & Dozy, Lancet II: 910 912(1978))、固定化オリゴヌクレオチド(Saiki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 6230 6234(1969))またはオリゴヌクレオチドアレイ(Maskos & Southern, Nucl. Acids Res. 21: 2269 2270(1993))を含む、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブとのハイブリダイゼーション(Wallace et al, Nucl. Acids Res. 6: 3543 3557(1978))、対立遺伝子特異的PCR(Newton et al., Nucl. Acids Res. 17: 2503 2516(1989))、ミスマッチ修復検出(MRD)(Faham & Cox, Genome Res. 5: 474 482(1995))、MutSタンパク質の結合(Wagner et al., Nucl. Acids Res. 23: 3944 3948(1995)、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)(Fisher & Lerman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80: 1579 1583(1983))、一本鎖高次構造多型検出(Orita et al., Genomics 5: 874 879(1983))、不適正塩基対でのRNAse開裂(Myers et al., Science 230: 1242(1985))、ヘテロ二本鎖DNAの化学的(Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 8Z: 4397 4401(1988))もしくは酵素的(Youil et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92: 87 91(1995))開裂、対立遺伝子特異的プライマー伸長法に基づく方法(Syvanen et al., Genomics 8: 684 692(1990))、遺伝学的ビット解析(GBA)(Nikiforov et al., Nucl. Acids Res. 22: 4167 4175(1994))、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)(Landegren et al., Science 241: 1077(1988))、対立遺伝子特異的ライゲーション連鎖反応(LCR)(Barrany, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88: 189 193(1991))、ギャップLCR(Abravaya et al., Nucl. Acids Res. 23: 675 682(1995))、当分野で既知の標準法を使用した放射活性および/または蛍光DNAシークエンシング、およびペプチド核酸(PNA)アッセイ(Orum et al., Nucl. Acids Res. 21: 5332 5356(1993); Thiede et al., Nucl. Acids Res. 24: 983 984(1996))を含むが、これらに限定されない様々な方法により達成できる。さらなる手引きは、Sambrook J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York, 2000)により提供される。
加えて、本明細書に記載の新規多型部位のいずれかの場所に存在する対立遺伝子の同一性を、目的である多型部位と連鎖不平衡にある本明細書に記載していない多型部位のジェノタイピングから間接的に決定し得る。第一の部位の特定の変異の存在が、第二の部位の他の変異の予測性を増加させるとき、2箇所の部位は連鎖不平衡にあると言うべきである(Stevens JC, Mol Diag 4: 309-317(1999)参照)。本明細書に記載の多型部位と連鎖不平衡にある多型部位は、本明細書で試験していない遺伝子の領域または他のゲノム領域に位置し得る。本明細書に記載の新規多型部位と連鎖不平衡にある多型部位のジェノタイピングは、多型部位の対立遺伝子の同定の検出について記載の方法のいずれかを含むが、これらに限定されない方法により行い得る。
本明細書で使用する“ポリヌクレオチド”なる用語は、非修飾または修飾RNAまたはDNAであり得る、すべてのRNAまたはDNAを意味すべきである。ポリヌクレオチドは、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖と二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、および一本鎖と二本鎖領域の混合物であるRNA、一本鎖または、より典型的に、二本鎖または一本鎖および二本鎖領域の混合物であり得るDNAおよびRNAを含むハイブリッド分子を含むが、これらに限定されない。加えて、ポリヌクレオチドは、RNAまたはDNAまたはRNAとDNAの両方を含む三本鎖領域を言及する。ポリヌクレオチドはまた1個またはそれ以上の修飾塩基を含むDNAまたはRNAならびに安定性もしくは他の理由のために修飾された主鎖を有するDNAまたはRNAも含む。
処置に対する臨床応答と遺伝子型またはハプロタイプの間の相関を導き出すために、処置を受けている個体の集団(以後“臨床集団”と呼ぶ)により示される臨床応答に対するデータを得る必要がある。この臨床データは、既に行われている臨床試験の結果の解析により得てよくおよび/または臨床データは1種またはそれ以上の新規臨床試験の設計および実施により得てよい。
マーカーの絶対的発現レベルに基づいた決定とは別に、マーカーの標準化発現レベルに基づいた決定をなし得る。発現レベルを、マーカーの絶対的発現レベルを、その発現とマーカーではない遺伝子、例えば、構成的に発現されているハウスキーピング遺伝子の発現を比較することにより補正して標準化する。標準化のための適当な遺伝子は、アクチン遺伝子または上皮細胞特異的遺伝子のようなハウスキーピング遺伝子を含む。この標準化は、一つのサンプル、例えば患者サンプル中の発現レベルと他のサンプルのまたは異なる供給源からのサンプルの比較を可能にする。
あるいは、発現レベルを相対的発現レベルとして提供できる。マーカーの相対的発現レベルを決定するための、マーカーの発現レベルを、10個またはそれ以上の正常サンプル対疾患生物学的サンプル、好ましくは50個またはそれ以上のサンプルについて決定し、その後当該サンプルの発現レベルを決定する。多数のサンプルにおいてアッセイした遺伝子の各々の平均発現レベルを決定し、これをマーカーの基線発現レベルとして使用する。試験サンプルに関して決定したマーカーの発現レベル(発現の絶対的レベル)を、次いでこのマーカーに関して得た平均発現値で割る。これにより相対的発現レベルが提供される。
当業者は、抗体または抗原を結合するための多くの他の担体を知っており、このような支持体を本発明での使用に適合できるであろう。例えば、患者細胞から単離されたタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動で流し、ニトロセルロースのような固体相支持体上に固定化する。次いで、該支持体を適当な緩衝液で洗浄し、続いて検出可能に標識された抗体で処理する。次いで、該固体相支持体を緩衝液で2回洗浄し、非結合抗体を除去する。固体支持体上の結合標識の量を次いで慣用の手段で測定し、この測定値を血中または他の体組織中のタンパク質の濃度に翻訳する。
要約すると、表5および6におけるデータは、臨床試験で見られた肝細胞毒性が、N−ベンゾイル−スタウロスポリンに対する様々な暴露の結果であるとの証拠を提供しなかった。
しかしながら、IL1A SNPの両方、PG座位ID279および302は、来院3、4、または5で記録された最大血清アスパルテートトランスアミナーゼ値と関連した(各々p=0.031および0.029)。PG座位ID279、IL1AのプロモーターにおけるC→T転移(GenBank accession number X03833の549位)がPG座位ID302と連鎖不平衡であることが報告されている。Jouvenne Pet al., Eur Cytokine Netw 10: 33 6(1999)。我々の発見は、これらの2箇所の座位の強い関係を支持する(99.99%)。PG座位ID302は、アラニンからセリンへのアミノ酸置換をもたらすエクソン5におけるG→T塩基変化(GenBank accession number X03833の6282位)である。これらSNPの各々について、TT遺伝子型は稀である;PG座位ID279および302について、2個体のみがTTである。この理由のため、我々は、TTホモ接合体個体と、GT(PG座位ID302)またはCT(PG座位ID279)ヘテロ接合体を一緒に解析した。故に、PG座位ID279について、CC遺伝子型の対象をその座位でT(CTまたはTTのいずれか)の対象と比較した。PG座位ID279について、CC個体の平均最大血清アスパルテートトランスアミナーゼ値は37.1U/L、であり、一方T(CTおよびTT)個体は、23.1U/Lの有意に低い平均最大血清アスパルテートトランスアミナーゼ値であった(p=0.0089、ANOVA)。同様に、PG座位ID302について、GGである対象をT(GTまたはTTのいずれかである対象)と比較した。データをこの方法を使用して分類したとき、各座位における遺伝子型と、肝細胞毒性の発生の間のかなり強い関係が見られた。PG座位ID302について、GG個体は36.6U/Lの平均最大血清アスパルテートトランスアミナーゼレベルを有し、これはT(CTおよびTT)個体の平均最大血清アスパルテートトランスアミナーゼレベルである22.9U/Lより有意に高かった(p=0.0097、ANOVA)。図1および図2における散布図は、N−ベンゾイル−スタウロスポリン摂取中に最高最大血清アスパルテートトランスアミナーゼ値であった対象が、PG座位ID279でCCおよびPG座位ID302でGGであったことを示す。
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