JP2007516215A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はロタウイルスワクチン製剤に関する。本発明は、1種のロタウイルス血清型由来の弱毒化ロタウイルス集団の、他のロタウイルス血清型によるロタウイルス感染と関連する疾患の予防における使用に関する。特に、本発明は、G1血清型由来の弱毒化ロタウイルス集団の、非G1血清型によるロタウイルス感染と関連する疾患の予防における使用に関する。
急性感染性の下痢は世界の様々な地域における疾患および死因の主要な原因である。発展途上国では下痢疾患の影響は驚くほどである。アジア、アフリカおよびラテンアメリカについては、毎年30〜40憶の下痢の症例が存在し、その内の約500〜1000万の症例が死をもたらすと予想されている(Walsh, J.A.ら: N. Engl. J. Med., 301:967-974 (1979))。
本発明で、本発明者らは、単一の変異体または実質的に単一の変異体を含み、該変異体がVP4およびVP7と称する主要なウイルスタンパク質の少なくとも1つをコードするヌクレオチド配列によって定義されることで特徴付けられる弱毒化ロタウイルス集団をワクチンとして用いて、ワクチンで使用されるものと異なる血清型のロタウイルス感染によって生じる疾患に対する交差防御を与えることができることを確定した。
ロタウイルス調製物を適切な細胞型上で継代すること;
場合により、
a)限界希釈または、
b)個々のプラークの単離、
のいずれかの工程を用いて均一の培養物を選別すること;および、
VP4および/またはVP7遺伝子配列の該当する領域の配列決定を行うことによって実質的に単一の変異体の存在を調べること、を含む方法によって取得し得る。
i) ウイルス成分、
ii) 液体成分、
から再構成されることが好ましい。
1.G1血清型由来の弱毒化ロタウイルス株の、G1またはG9ではないロタウイルスに対する免疫応答を誘導するためのワクチン組成物の製造における使用。
異なる継代ロット由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定
継代P26(初代AGMK細胞)、継代P33((初代とは対照的な)確立されたAGMK細胞系)、継代P41および継代P43由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定を行った。総RNA抽出物を1チューブ/1工程でPCRを介して逆転写し、増幅した。
AGMK細胞上での継代P26からP33における集団の変化はスロットブロットハイブリダイゼーションによってさらに確認されている。RT/PCRによって作製されたVP4およびVP7遺伝子断片は、各変異体に特異的なオリゴヌクレオチドプローブとハイブリダイズした(表3.1および3.2参照)。Rota16、Rota35およびRota36とハイブリダイズし、Rota15とハイブリダイズしなかったP26とは対照的に、P33物質のVP4 PCR断片は788位と802位の位置でRota16のみとハイブリダイズし、Rota15、Rota35またはRota36の何れともハイブリダイズしなかった。これらの結果によりP26中の少なくとも3種の変異体の存在を証明した(表4参照)。
均質なウイルス集団としてP33成分を単離するために、Vero細胞上でのP33/AGMKの終点希釈を3回実施し、生じたウイルスをVero細胞への感染に用いた。
エーテルをP33(AGMK増殖)に20%の最終濃度まで1時間添加した。次いで、エーテルをN2で35分間バブルアウト(bubble out)した。P33シードの力価に対する影響は観察されなかった。
上述の生産ロットは以下の方法によって幼児への経口投与用に製剤化される。
ウイルス薬を調製するために標準的な技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。次いで、希釈されたウイルスは、凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で、目的のウイルス力価まで(この場合は1投与当たり105.6 ffu)さらに希釈される。安定化したウイルス組成物の0.5mlアリコートを3mlのバイアルに無菌的に移す。次いで、各バイアルはゴム栓で部分的に閉じられ、サンプルは真空下で凍結乾燥される。その後、バイアルは完全に閉じられ、アルミニウムキャップがストッパーを定位置に維持するためにバイアルの周囲の位置にクリンプ(crimped)される。
クエン酸ナトリウムは水中で溶解され、濾過によって殺菌され、1.5ml用量当たり544mgのクエン酸ナトリウム2水和物の濃度で、1.5ml量の再構成容器に無菌的に移される。再構成容器は、例えば3mlバイアルもしくは4mlバイアル、または2ml注射器、あるいは経口投与用の軟プラスチックスクイーズカプセル(soft plastic squeezable capsule)であり得る。あるいは、滅菌条件下で滅菌成分を維持する代わりに、最終容器を高圧滅菌することができる。
無菌性水酸化アルミニウム懸濁液(Mylanta(商標))は滅菌水で無菌的に希釈され、それぞれ48mgのAl(OH)3を含むように2ml量の再構成容器(例えば2mlの注射器または軟プラスチックスクイーズカプセル)に無菌的に移される。滅菌成分を滅菌条件下で使用する代替法は、水酸化アルミニウム懸濁液を(好ましくは希釈段階で)γ線照射することである。
ウイルス薬を調製するために標準技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。水酸化アルミニウム懸濁液が一投与当たり48mgの最終量に達するように添加され、ウイルス組成物は凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン、8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で、目的のウイルス力価(この場合は、一投与当たり105.6 ffu)まで希釈される。安定化したウイルス組成物の0.5mlアリコートは3mlのバイアルに無菌的に移される。次いで、バイアルの凍結乾燥および閉鎖がパート1に記載されるように行われる。
ウイルス薬を調製するために標準技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。水酸化アルミニウム懸濁液が一投与当たり48mgの最終量に達するように添加され、ウイルス組成物は凍結乾燥安定剤(ショ糖、デキストランもしくはアミノ酸4%、またはゼラチン、または野菜ペプトン、またはキサンタンであり得る)で、一投与当たり105.6 ffuの目的のウイルス力価まで希釈される。無菌的充填操作により0.5mlの用量または好ましくはブリスターの窩未満で移される。この組成物は凍結乾燥され、ブリスターの窩が熱シーリングによって密閉される。
ウイルス放出の機構(担体の溶解による)は、in vivoで非常に十分に起こり得る。実際に、pH6以下で水酸化アルミニウムは完全に可溶性となり、その結果、ロタウイルスは胃中で放出されるだろう。
凍結乾燥したロタウイルスの単回用量を水で再構成し、二つに分けた。一方は参照として考慮し、追加量の水を加えた。もう一方は0.240mlの水で懸濁した24mgのAl(OH)3を添加した(臨床前ウイルス滴定)。
ワクチン中のアルミニウムを回避するために、制酸剤Al(CO)3を別の不溶性無機塩CaCO3(炭酸カルシウム)と取り替えた。
-ロタウイルスと無機塩との会合
-無機塩と会合した際のロタウイルス活性の維持
-酸による無機塩の溶解による、会合体からのロタウイルスの放出の可能性
-制酸剤とロタウイルスとの共凍結乾燥の可能性。
第1の試みでは、凍結乾燥したロタウイルス(ウイルス力価5.7)を水中のCaCO3の懸濁液(1.5ml中50mg)で再構成し、その後遠心分離し、上清のウイルス力価をペレットと比較した。
凍結乾燥したロタウイルスを水(1.5ml)中:
10mg
50mg
100mg
のCaCO3の懸濁液で再構成し、次いで遠心分離し、上清のウイルス力価をキュロットと比較した。
凍結乾燥ロタウイルス(DRVC003A46)の10回量および50mgのCaCO3を用いて、2つの型の幼児Rossett-Rice滴定を実施した。
水中のCaCO3の懸濁液がロタウイルス用の制酸剤として使用される際には、かさ粉末密度値が2.6に近似し、平均粒子サイズが30μmであるため、水中環境で炭酸カルシウム粒子が急速に沈殿するという問題がある。この沈殿は、
1.周囲媒質の密度を増加させること
2.周囲媒質の粘性を増加させること
3.粒子サイズを縮小すること
4.粒子を互いに接近させないこと
によって遅くすることができる。
CaCO3-水懸濁液が(注射器中で)凍結乾燥ケーキ(ショ糖2%、デキストラン4%、ソルビトール4%、アミノ酸2%を含有)に適用される際に、周囲媒質の密度が増加するが、CaCO3沈殿の速度はCaCO3-水懸濁液とそれほど変わらない。
擬塑性溶液は、攪拌状態での粘性と比較して、静止状態での粘性がより高い溶液として定義される。
天然ポリマー、例えば:
アラビアガム
アドラガンテガム
寒天
アルギナート
ペクチン
半合成ポリマー、例えば:
カルボキシメチルセルロース(Tyloses C(登録商標))
メチルセルロース(Methocels A(登録商標)、Viscotrans MC(登録商標)、Tylose MH(登録商標)およびMB(登録商標))
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucels(登録商標))
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocels E(登録商標)およびK(登録商標)、Viscontrans MPHC(登録商標))
である。
これらのポリマーは、十分な濃度で構造流体配置を生じ、その結果、静止状態で低流性を有する高粘性溶液を生じる。流動および転移を可能にするためにこの系に特定量の力が与えられる必要がある。外因的な力(攪拌)は、一時的に構造流体配置を破壊して液体溶液を得るために必要とされる。
これらの賦形剤により、静止状態でゲル構造が取得される一方、攪拌状態で液体溶液が取得される。
CaCO3粒子サイズの縮小は、この化合物の制酸性の減少を引き起こした。
これは凝集を防ぐためにCaCO3粒子より小さな(約1μm)不溶性粒子がCaCO3粒子間に置かれるVeegum(登録商標)およびAvicel(登録商標)のケースである。
以下のスキームは可能な製品設計の例を説明する。
凍結乾燥バイアル中にロタウイルスの臨床的バッチを事前に用意し、制酸剤を注射器に含まれる再構成液中に配置させることができる。
第1相試験を実施して、18〜45歳の健康な成人におけるP43ワクチンの単回経口投与(106.0ffu)の安全性および反応性(reactogenicity)を評価した。
総勢33人の被験者(11人がプラセボ群、22人がワクチン群)が参加し、その全員がこの試験を履行した。志願者の全ては白人であった。その平均年齢はワクチン接種時で35.3歳であり、18〜44歳の範囲であった。試験は1月に開始し、ちょうど1ヶ月にわたって実施した。
ワクチン
P43ワクチンの臨床ロットを、医薬品製造管理に従って作製し、精製し、製剤化しかつ凍結乾燥した。このロットは品質管理および品質保証によって公表された。ワクチンの各バイアルは以下の成分を含んだ:
有効成分:
P43株 Min. 105.8 ffu
賦形剤、安定剤:
ショ糖 9mg
デキストラン 18mg
ソルビトール 13.5mg
アミノ酸 9mg
プラセボのバイアルが調製され、かつ公表された。プラセボの各バイアルは以下の成分を含んだ:
賦形剤、安定剤:
ショ糖 9mg
デキストラン 18mg
ソルビトール 13.5mg
アミノ酸 9mg
注射用の水を希釈剤として用いてワクチンおよびプラセボを再構成した。
ワクチンまたはプラセボ投与の約10〜15分前に、両群の被験者に10mlのMylanta(登録商標)を経口的に与えた。Mylanta(登録商標)は公認の制酸剤である。制酸剤は胃を通過する間に胃のpHを増加し、ロタウイルスの不活化を防止する。
以下の安全性および反応性の基準を適用した:
応答型の全身症状は、発熱、下痢、嘔吐、吐き気、腹痛および食欲低下であった。これらは投与後8日間の間記録した。非応答型の症状は投与後30日間の間記録した。深刻な有害反応は全試験期間の間記録した。下痢サンプルは投与後8日間の間収集することになっていた。
それぞれ観察期間の間に、応答型症状、非応答型症状および深刻な有害反応は報告されなかった。
下痢の症状は報告されなかった。
SB生物学的P43ワクチンは、106.1ffuの用量の単回投与として、18〜44歳の健康な成人志願者に二重盲式で経口投与した際に、プラセボと相対して安全であった。
無作為の、二重盲式プラセボ-対照第2相試験を実施し、G1Pヒト89-12株由来のワクチンの保護効果を幼児免疫化について評価した。
有効性の中間分析を上記の群で実施した。単離した血清型はG1およびG9であり、ほぼ均一に分布した。プラセボ群における全体的な発病率は、6ヶ月の観察期間の間、G1については4.8%、G9については3.6%と異なった。106ffuのRotarixTMの2回投与は、G1によって引き起こされる全ての型の下痢に対して83%の有効性(95% Cl:50.4-95.7)で保護し、重篤な胃腸炎に対しては92%の有効性(95% Cl:47.6-99.8)であった。下痢がG9によって引き起こされた場合、全ての型の下痢に対する保護は60%であり(95% Cl:0.2-86.0)、重篤な胃腸炎に対しては81%であった(95% Cl:33.0-96.4)。これらの各有効性の指標に関して、プラセボ群と比較してHRV群で下痢症状が統計的に有意に減少した(p<0.05、フィッシャーの両側正確確率検定)。
これらの結果は、同種G1株に対する幼児の保護およびG9株に対する交差防御における、単価HRVワクチンであるRotarixTMの2回投与の有効性をかなり支持している。
無作為の、二重盲式プラセボ-対照第2相試験を実施し、G1Pヒト89-12株に由来するワクチンの、入院に対する保護効果および有効性を幼児免疫化について評価した。
結果は下記の表に示される。ワクチン群の幼児は、プラセボ群の子供よりもロタウイルス胃腸炎症状が有意に低かった(P<0.001、フィッシャーの両側正確確率検定)。用量に応じて、重篤なロタウイルス胃腸炎に対する保護効果は86%(95%Cl:63%-96%)に達し、任意のロタウイルス胃腸炎に対しては70%(95%Cl、46%-84%)に達した。これらの各有効性の指標に関して、プラセボ群と比較してHRV群で下痢症状が統計的に有意に減少した(p<0.001、フィッシャーの両側正確確率検定)。複数のロタウイルス血清型(G1、G2、G3、G4およびG9)を胃腸炎の便から同定し(ELISAおよびRT-PCR)、非G1血清型に対するワクチンの有効性の推定をも可能にした。表19から理解できるように、特に非G1血清型(G2、G3、G4およびG9)について、用量に応じて重篤なロタウイルス胃腸炎に対する効果は83%(95%Cl:40%-97%)に達し、G1ベースの単価G1P1A P[8]ヒトロタウイルスワクチンが異種(すなわち非G1)株に対する交差防御を誘発するという概念の裏付けを提供した。
これらの結果は、同種のG1株によって引き起こされる任意のおよび重篤なロタウイルス胃腸炎に対する幼児の保護、ならびに異種株、すなわちG2、G3、G4およびG9に対する広範な交差防御における、単価HRVワクチン(RotarixTM)の2回投与の有効性をかなり支持している。
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