JP5588586B2 - ワクチン - Google Patents
ワクチン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5588586B2 JP5588586B2 JP2006525097A JP2006525097A JP5588586B2 JP 5588586 B2 JP5588586 B2 JP 5588586B2 JP 2006525097 A JP2006525097 A JP 2006525097A JP 2006525097 A JP2006525097 A JP 2006525097A JP 5588586 B2 JP5588586 B2 JP 5588586B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rotavirus
- vaccine
- composition
- virus
- serotypes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title description 73
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 29
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 29
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 20
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 19
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 19
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 claims description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 229940124859 Rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 17
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000617996 Human rotavirus Species 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 13
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 12
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 12
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 10
- 229940124941 Rotarix Drugs 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960005050 live attenuated rota virus Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 5
- 206010017913 Gastroenteritis rotavirus Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 3
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 3
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126578 oral vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 241001076206 Rotavirus G Species 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241000384110 Tylos Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108700010850 rotavirus proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(4r,5s)-4-hydroxy-3-methyl-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-methoxyoxane-3,5-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1OC1[C@H]2OCC1OC(C)[C@H]2O GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000171897 Acacia nilotica subsp nilotica Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000005168 Intussusception Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101710138767 Non-structural glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001247927 Rotavirus G1 Species 0.000 description 1
- 102100031056 Serine protease 57 Human genes 0.000 description 1
- 101710197596 Serine protease 57 Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- -1 caraghenane Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UUUDMEBRZTWNAO-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O UUUDMEBRZTWNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940038523 live rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/15—Reoviridae, e.g. calf diarrhea virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2720/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsRNA viruses
- C12N2720/00011—Details
- C12N2720/12011—Reoviridae
- C12N2720/12311—Rotavirus, e.g. rotavirus A
- C12N2720/12334—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明はロタウイルスワクチン製剤に関する。本発明は、1種のロタウイルス血清型由来の弱毒化ロタウイルス集団の、他のロタウイルス血清型によるロタウイルス感染と関連する疾患の予防における使用に関する。特に、本発明は、G1血清型由来の弱毒化ロタウイルス集団の、非G1血清型によるロタウイルス感染と関連する疾患の予防における使用に関する。
急性感染性の下痢は世界の様々な地域における疾患および死因の主要な原因である。発展途上国では下痢疾患の影響は驚くほどである。アジア、アフリカおよびラテンアメリカについては、毎年30〜40憶の下痢の症例が存在し、その内の約500〜1000万の症例が死をもたらすと予想されている(Walsh, J.A.ら: N. Engl. J. Med., 301:967-974 (1979))。
本発明で、本発明者らは、単一の変異体または実質的に単一の変異体を含み、該変異体がVP4およびVP7と称する主要なウイルスタンパク質の少なくとも1つをコードするヌクレオチド配列によって定義されることで特徴付けられる弱毒化ロタウイルス集団をワクチンとして用いて、ワクチンで使用されるものと異なる血清型のロタウイルス感染によって生じる疾患に対する交差防御を与えることができることを確定した。
ロタウイルス調製物を適切な細胞型上で継代すること;
場合により、
a)限界希釈または、
b)個々のプラークの単離、
のいずれかの工程を用いて均一の培養物を選別すること;および、
VP4および/またはVP7遺伝子配列の該当する領域の配列決定を行うことによって実質的に単一の変異体の存在を調べること、を含む方法によって取得し得る。
i) ウイルス成分、
ii) 液体成分、
から再構成されることが好ましい。
1.G1血清型由来の弱毒化ロタウイルス株の、G1またはG9ではないロタウイルスに対する免疫応答を誘導するためのワクチン組成物の製造における使用。
異なる継代ロット由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定
継代P26(初代AGMK細胞)、継代P33((初代とは対照的な)確立されたAGMK細胞系)、継代P41および継代P43由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定を行った。総RNA抽出物を1チューブ/1工程でPCRを介して逆転写し、増幅した。
AGMK細胞上での継代P26からP33における集団の変化はスロットブロットハイブリダイゼーションによってさらに確認されている。RT/PCRによって作製されたVP4およびVP7遺伝子断片は、各変異体に特異的なオリゴヌクレオチドプローブとハイブリダイズした(表3.1および3.2参照)。Rota16、Rota35およびRota36とハイブリダイズし、Rota15とハイブリダイズしなかったP26とは対照的に、P33物質のVP4 PCR断片は788位と802位の位置でRota16のみとハイブリダイズし、Rota15、Rota35またはRota36の何れともハイブリダイズしなかった。これらの結果によりP26中の少なくとも3種の変異体の存在を証明した(表4参照)。
均質なウイルス集団としてP33成分を単離するために、Vero細胞上でのP33/AGMKの終点希釈を3回実施し、生じたウイルスをVero細胞への感染に用いた。
エーテルをP33(AGMK増殖)に20%の最終濃度まで1時間添加した。次いで、エーテルをN2で35分間バブルアウト(bubble out)した。P33シードの力価に対する影響は観察されなかった。
上述の生産ロットは以下の方法によって幼児への経口投与用に製剤化される。
ウイルス薬を調製するために標準的な技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。次いで、希釈されたウイルスは、凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で、目的のウイルス力価まで(この場合は1投与当たり105.6 ffu)さらに希釈される。安定化したウイルス組成物の0.5mlアリコートを3mlのバイアルに無菌的に移す。次いで、各バイアルはゴム栓で部分的に閉じられ、サンプルは真空下で凍結乾燥される。その後、バイアルは完全に閉じられ、アルミニウムキャップがストッパーを定位置に維持するためにバイアルの周囲の位置にクリンプ(crimped)される。
クエン酸ナトリウムは水中で溶解され、濾過によって殺菌され、1.5ml用量当たり544mgのクエン酸ナトリウム2水和物の濃度で、1.5ml量の再構成容器に無菌的に移される。再構成容器は、例えば3mlバイアルもしくは4mlバイアル、または2ml注射器、あるいは経口投与用の軟プラスチックスクイーズカプセル(soft plastic squeezable capsule)であり得る。あるいは、滅菌条件下で滅菌成分を維持する代わりに、最終容器を高圧滅菌することができる。
無菌性水酸化アルミニウム懸濁液(Mylanta(商標))は滅菌水で無菌的に希釈され、それぞれ48mgのAl(OH)3を含むように2ml量の再構成容器(例えば2mlの注射器または軟プラスチックスクイーズカプセル)に無菌的に移される。滅菌成分を滅菌条件下で使用する代替法は、水酸化アルミニウム懸濁液を(好ましくは希釈段階で)γ線照射することである。
ウイルス薬を調製するために標準技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。水酸化アルミニウム懸濁液が一投与当たり48mgの最終量に達するように添加され、ウイルス組成物は凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン、8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で、目的のウイルス力価(この場合は、一投与当たり105.6 ffu)まで希釈される。安定化したウイルス組成物の0.5mlアリコートは3mlのバイアルに無菌的に移される。次いで、バイアルの凍結乾燥および閉鎖がパート1に記載されるように行われる。
ウイルス薬を調製するために標準技術が用いられる。凍結精製したウイルスバルクが解凍され、適当な培地組成物(この場合、ダルベッコ改変型イーグル培地)で所望の標準ウイルス濃度まで(この場合は106.2 ffu/ml)希釈される。水酸化アルミニウム懸濁液が一投与当たり48mgの最終量に達するように添加され、ウイルス組成物は凍結乾燥安定剤(ショ糖、デキストランもしくはアミノ酸4%、またはゼラチン、または野菜ペプトン、またはキサンタンであり得る)で、一投与当たり105.6 ffuの目的のウイルス力価まで希釈される。無菌的充填操作により0.5mlの用量または好ましくはブリスターの窩未満で移される。この組成物は凍結乾燥され、ブリスターの窩が熱シーリングによって密閉される。
ウイルス放出の機構(担体の溶解による)は、in vivoで非常に十分に起こり得る。実際に、pH6以下で水酸化アルミニウムは完全に可溶性となり、その結果、ロタウイルスは胃中で放出されるだろう。
凍結乾燥したロタウイルスの単回用量を水で再構成し、二つに分けた。一方は参照として考慮し、追加量の水を加えた。もう一方は0.240mlの水で懸濁した24mgのAl(OH)3を添加した(臨床前ウイルス滴定)。
ワクチン中のアルミニウムを回避するために、制酸剤Al(CO)3を別の不溶性無機塩CaCO3(炭酸カルシウム)と取り替えた。
-ロタウイルスと無機塩との会合
-無機塩と会合した際のロタウイルス活性の維持
-酸による無機塩の溶解による、会合体からのロタウイルスの放出の可能性
-制酸剤とロタウイルスとの共凍結乾燥の可能性。
第1の試みでは、凍結乾燥したロタウイルス(ウイルス力価5.7)を水中のCaCO3の懸濁液(1.5ml中50mg)で再構成し、その後遠心分離し、上清のウイルス力価をペレットと比較した。
凍結乾燥したロタウイルスを水(1.5ml)中:
10mg
50mg
100mg
のCaCO3の懸濁液で再構成し、次いで遠心分離し、上清のウイルス力価をキュロットと比較した。
凍結乾燥ロタウイルス(DRVC003A46)の10回量および50mgのCaCO3を用いて、2つの型の幼児Rossett-Rice滴定を実施した。
水中のCaCO3の懸濁液がロタウイルス用の制酸剤として使用される際には、かさ粉末密度値が2.6に近似し、平均粒子サイズが30μmであるため、水中環境で炭酸カルシウム粒子が急速に沈殿するという問題がある。この沈殿は、
1.周囲媒質の密度を増加させること
2.周囲媒質の粘性を増加させること
3.粒子サイズを縮小すること
4.粒子を互いに接近させないこと
によって遅くすることができる。
CaCO3-水懸濁液が(注射器中で)凍結乾燥ケーキ(ショ糖2%、デキストラン4%、ソルビトール4%、アミノ酸2%を含有)に適用される際に、周囲媒質の密度が増加するが、CaCO3沈殿の速度はCaCO3-水懸濁液とそれほど変わらない。
擬塑性溶液は、攪拌状態での粘性と比較して、静止状態での粘性がより高い溶液として定義される。
天然ポリマー、例えば:
アラビアガム
アドラガンテガム
寒天
アルギナート
ペクチン
半合成ポリマー、例えば:
カルボキシメチルセルロース(Tyloses C(登録商標))
メチルセルロース(Methocels A(登録商標)、Viscotrans MC(登録商標)、Tylose MH(登録商標)およびMB(登録商標))
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucels(登録商標))
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocels E(登録商標)およびK(登録商標)、Viscontrans MPHC(登録商標))
である。
これらのポリマーは、十分な濃度で構造流体配置を生じ、その結果、静止状態で低流性を有する高粘性溶液を生じる。流動および転移を可能にするためにこの系に特定量の力が与えられる必要がある。外因的な力(攪拌)は、一時的に構造流体配置を破壊して液体溶液を得るために必要とされる。
これらの賦形剤により、静止状態でゲル構造が取得される一方、攪拌状態で液体溶液が取得される。
CaCO3粒子サイズの縮小は、この化合物の制酸性の減少を引き起こした。
これは凝集を防ぐためにCaCO3粒子より小さな(約1μm)不溶性粒子がCaCO3粒子間に置かれるVeegum(登録商標)およびAvicel(登録商標)のケースである。
以下のスキームは可能な製品設計の例を説明する。
凍結乾燥バイアル中にロタウイルスの臨床的バッチを事前に用意し、制酸剤を注射器に含まれる再構成液中に配置させることができる。
第1相試験を実施して、18〜45歳の健康な成人におけるP43ワクチンの単回経口投与(106.0ffu)の安全性および反応性(reactogenicity)を評価した。
総勢33人の被験者(11人がプラセボ群、22人がワクチン群)が参加し、その全員がこの試験を履行した。志願者の全ては白人であった。その平均年齢はワクチン接種時で35.3歳であり、18〜44歳の範囲であった。試験は1月に開始し、ちょうど1ヶ月にわたって実施した。
ワクチン
P43ワクチンの臨床ロットを、医薬品製造管理に従って作製し、精製し、製剤化しかつ凍結乾燥した。このロットは品質管理および品質保証によって公表された。ワクチンの各バイアルは以下の成分を含んだ:
有効成分:
P43株 Min. 105.8 ffu
賦形剤、安定剤:
ショ糖 9mg
デキストラン 18mg
ソルビトール 13.5mg
アミノ酸 9mg
プラセボのバイアルが調製され、かつ公表された。プラセボの各バイアルは以下の成分を含んだ:
賦形剤、安定剤:
ショ糖 9mg
デキストラン 18mg
ソルビトール 13.5mg
アミノ酸 9mg
注射用の水を希釈剤として用いてワクチンおよびプラセボを再構成した。
ワクチンまたはプラセボ投与の約10〜15分前に、両群の被験者に10mlのMylanta(登録商標)を経口的に与えた。Mylanta(登録商標)は公認の制酸剤である。制酸剤は胃を通過する間に胃のpHを増加し、ロタウイルスの不活化を防止する。
以下の安全性および反応性の基準を適用した:
応答型の全身症状は、発熱、下痢、嘔吐、吐き気、腹痛および食欲低下であった。これらは投与後8日間の間記録した。非応答型の症状は投与後30日間の間記録した。深刻な有害反応は全試験期間の間記録した。下痢サンプルは投与後8日間の間収集することになっていた。
それぞれ観察期間の間に、応答型症状、非応答型症状および深刻な有害反応は報告されなかった。
下痢の症状は報告されなかった。
SB生物学的P43ワクチンは、106.1ffuの用量の単回投与として、18〜44歳の健康な成人志願者に二重盲式で経口投与した際に、プラセボと相対して安全であった。
無作為の、二重盲式プラセボ-対照第2相試験を実施し、G1Pヒト89-12株由来のワクチンの保護効果を幼児免疫化について評価した。
有効性の中間分析を上記の群で実施した。単離した血清型はG1およびG9であり、ほぼ均一に分布した。プラセボ群における全体的な発病率は、6ヶ月の観察期間の間、G1については4.8%、G9については3.6%と異なった。106ffuのRotarixTMの2回投与は、G1によって引き起こされる全ての型の下痢に対して83%の有効性(95% Cl:50.4-95.7)で保護し、重篤な胃腸炎に対しては92%の有効性(95% Cl:47.6-99.8)であった。下痢がG9によって引き起こされた場合、全ての型の下痢に対する保護は60%であり(95% Cl:0.2-86.0)、重篤な胃腸炎に対しては81%であった(95% Cl:33.0-96.4)。これらの各有効性の指標に関して、プラセボ群と比較してHRV群で下痢症状が統計的に有意に減少した(p<0.05、フィッシャーの両側正確確率検定)。
これらの結果は、同種G1株に対する幼児の保護およびG9株に対する交差防御における、単価HRVワクチンであるRotarixTMの2回投与の有効性をかなり支持している。
無作為の、二重盲式プラセボ-対照第2相試験を実施し、G1Pヒト89-12株に由来するワクチンの、入院に対する保護効果および有効性を幼児免疫化について評価した。
結果は下記の表に示される。ワクチン群の幼児は、プラセボ群の子供よりもロタウイルス胃腸炎症状が有意に低かった(P<0.001、フィッシャーの両側正確確率検定)。用量に応じて、重篤なロタウイルス胃腸炎に対する保護効果は86%(95%Cl:63%-96%)に達し、任意のロタウイルス胃腸炎に対しては70%(95%Cl、46%-84%)に達した。これらの各有効性の指標に関して、プラセボ群と比較してHRV群で下痢症状が統計的に有意に減少した(p<0.001、フィッシャーの両側正確確率検定)。複数のロタウイルス血清型(G1、G2、G3、G4およびG9)を胃腸炎の便から同定し(ELISAおよびRT-PCR)、非G1血清型に対するワクチンの有効性の推定をも可能にした。表19から理解できるように、特に非G1血清型(G2、G3、G4およびG9)について、用量に応じて重篤なロタウイルス胃腸炎に対する効果は83%(95%Cl:40%-97%)に達し、G1ベースの単価G1P1A P[8]ヒトロタウイルスワクチンが異種(すなわち非G1)株に対する交差防御を誘発するという概念の裏付けを提供した。
これらの結果は、同種のG1株によって引き起こされる任意のおよび重篤なロタウイルス胃腸炎に対する幼児の保護、ならびに異種株、すなわちG2、G3、G4およびG9に対する広範な交差防御における、単価HRVワクチン(RotarixTM)の2回投与の有効性をかなり支持している。
Claims (9)
- G1ロタウイルス血清型並びにG2、G3及びG9血清型より成る群から選択される少なくとも2種の非G1ロタウイルス血清型によるロタウイルス感染に対する免疫応答を誘導するための組成物の製造における、G1血清型由来の弱毒化ロタウイルス株の使用であって、該ロタウイルス株がECACC寄託99081301で特定されるロタウイルス株である、前記使用。
- 上記組成物がG1血清型並びにG2、G3及びG9血清型に対する免疫応答を誘導することが可能である、請求項1記載の使用。
- 上記組成物が、ワクチン接種した個体の集団において、少なくとも2種の非G1血清型のロタウイルスの感染によって生じる下痢及び/又は胃腸炎及び/又は重篤な胃腸炎に対して少なくとも50%保護的である、請求項1又は2記載の使用。
- 上記組成物が、ワクチン接種した個体の集団において、少なくとも2種の非G1血清型のロタウイルスの感染によって生じる下痢に対して最大60%保護的である、請求項1又は2記載の使用。
- 上記組成物が、少なくとも2種の非G1血清型のロタウイルスの感染によって生じる胃腸炎に対して最大81%保護的である、請求項1又は2記載の使用。
- 上記組成物が、ワクチン接種した個体の集団において、G2、G3及びG9より成る群から選択される少なくとも2種の非G1血清型のロタウイルスの感染によって生じる重篤な胃腸炎に対して最大83%保護的である、請求項1又は2記載の使用。
- 上記胃腸炎が、G2、G3及びG9の3種の非G1血清型のロタウイルスの感染によって生じる、請求項3、5及び6のいずれか1項記載の使用。
- 上記組成物を2回投与方式で投与する、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
- 上記弱毒化ロタウイルス株が、適切な製薬担体もしくは制酸緩衝液又はその両方と共に製剤化される、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49943003P | 2003-09-02 | 2003-09-02 | |
US60/499,430 | 2003-09-02 | ||
GB0414787.2 | 2004-07-01 | ||
GBGB0414787.2A GB0414787D0 (en) | 2004-07-01 | 2004-07-01 | Method |
PCT/EP2004/009725 WO2005021033A2 (en) | 2003-09-02 | 2004-08-31 | Vaccine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007516215A JP2007516215A (ja) | 2007-06-21 |
JP2007516215A5 JP2007516215A5 (ja) | 2007-10-11 |
JP5588586B2 true JP5588586B2 (ja) | 2014-09-10 |
Family
ID=34276843
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006525097A Expired - Lifetime JP5588586B2 (ja) | 2003-09-02 | 2004-08-31 | ワクチン |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1660123B1 (ja) |
JP (1) | JP5588586B2 (ja) |
KR (1) | KR20060126917A (ja) |
AU (1) | AU2004268375B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0414073A (ja) |
CA (1) | CA2536734C (ja) |
HR (2) | HRP20130407T1 (ja) |
IL (1) | IL173921A0 (ja) |
IS (1) | IS2922B (ja) |
MA (1) | MA28035A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06002459A (ja) |
NO (1) | NO342397B1 (ja) |
NZ (1) | NZ545639A (ja) |
PL (2) | PL2272532T3 (ja) |
RU (1) | RU2368392C2 (ja) |
SG (1) | SG147465A1 (ja) |
WO (1) | WO2005021033A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2233153B1 (en) * | 2005-08-17 | 2015-01-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rotavirus vaccine inducing heterotypic cross protection |
ES2514316T3 (es) | 2005-11-22 | 2014-10-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Partículas similares a virus (VLPs) de Norovirus y Sapovirus |
EP2566958B1 (en) * | 2010-05-03 | 2015-12-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Method for inactivating influenza virus |
AU2011336413B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-01-22 | Oncolytics Biotech Inc. | Liquid viral formulations |
TW201233803A (en) | 2010-12-02 | 2012-08-16 | Oncolytics Biotech Inc | Lyophilized viral formulations |
US10548970B2 (en) | 2015-10-05 | 2020-02-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human rotavirus G9P[6] strain and use as a vaccine |
US10550405B2 (en) | 2017-03-15 | 2020-02-04 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rational polyploid adeno-associated virus vectors and methods of making and using the same |
JP2021522775A (ja) * | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルThe University Of North Carolina At Chapel Hill | 合理的なポリプロイド性アデノ随伴ウイルスベクターならびにその製造法および使用法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
JP2849632B2 (ja) | 1988-04-08 | 1999-01-20 | 社団法人北里研究所 | ワクチン製剤 |
CA2096315C (en) * | 1990-11-16 | 1996-11-19 | Richard L. Ward | Human rotaviruses, vaccines and methods |
IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
PL170980B1 (pl) | 1992-06-25 | 1997-02-28 | Smithkline Beecham Biolog | Szczepionka PL PL PL PL PL PL PL |
US6019982A (en) | 1994-08-26 | 2000-02-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mutant enterotoxin effective as a non-toxic oral adjuvant |
WO1998056415A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Purified saponins as oral adjuvants |
DE60028390T2 (de) * | 1999-08-17 | 2006-11-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methoden um rotavirusvarianten zu trennen und lebender attenuierter rotavirus impfstoff |
-
2004
- 2004-08-31 AU AU2004268375A patent/AU2004268375B2/en not_active Ceased
- 2004-08-31 WO PCT/EP2004/009725 patent/WO2005021033A2/en active Application Filing
- 2004-08-31 BR BRPI0414073-7A patent/BRPI0414073A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 KR KR1020067004369A patent/KR20060126917A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 EP EP04764688A patent/EP1660123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-31 PL PL10176849T patent/PL2272532T3/pl unknown
- 2004-08-31 PL PL04764688T patent/PL1660123T3/pl unknown
- 2004-08-31 RU RU2006106427/13A patent/RU2368392C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 CA CA2536734A patent/CA2536734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-31 EP EP10176849.7A patent/EP2272532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-31 MX MXPA06002459A patent/MXPA06002459A/es active IP Right Grant
- 2004-08-31 SG SG200807883-4A patent/SG147465A1/en unknown
- 2004-08-31 JP JP2006525097A patent/JP5588586B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-31 NZ NZ545639A patent/NZ545639A/en unknown
-
2006
- 2006-02-23 IL IL173921A patent/IL173921A0/en unknown
- 2006-02-23 IS IS8325A patent/IS2922B/is unknown
- 2006-02-28 NO NO20060976A patent/NO342397B1/no unknown
- 2006-03-10 MA MA28868A patent/MA28035A1/fr unknown
-
2013
- 2013-05-08 HR HRP20130407TT patent/HRP20130407T1/hr unknown
-
2016
- 2016-03-23 HR HRP20160299TT patent/HRP20160299T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL1660123T3 (pl) | 2013-08-30 |
CA2536734C (en) | 2014-07-08 |
BRPI0414073A (pt) | 2006-10-24 |
EP1660123A2 (en) | 2006-05-31 |
SG147465A1 (en) | 2008-11-28 |
CA2536734A1 (en) | 2005-03-10 |
JP2007516215A (ja) | 2007-06-21 |
PL2272532T3 (pl) | 2016-07-29 |
IS8325A (is) | 2006-02-23 |
AU2004268375B2 (en) | 2010-01-28 |
RU2006106427A (ru) | 2007-10-10 |
MXPA06002459A (es) | 2006-06-20 |
HRP20160299T1 (hr) | 2016-04-22 |
KR20060126917A (ko) | 2006-12-11 |
EP1660123B1 (en) | 2013-03-13 |
EP2272532A3 (en) | 2012-08-01 |
EP2272532A2 (en) | 2011-01-12 |
NO342397B1 (no) | 2018-05-14 |
WO2005021033A2 (en) | 2005-03-10 |
IL173921A0 (en) | 2006-07-05 |
MA28035A1 (fr) | 2006-07-03 |
NO20060976L (no) | 2006-03-31 |
RU2368392C2 (ru) | 2009-09-27 |
IS2922B (is) | 2015-04-15 |
EP2272532B1 (en) | 2016-02-10 |
HRP20130407T1 (en) | 2013-06-30 |
WO2005021033A3 (en) | 2005-05-06 |
NZ545639A (en) | 2009-04-30 |
AU2004268375A1 (en) | 2005-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5474720B2 (ja) | ワクチン | |
NO342397B1 (no) | Anvendelse av en attenuert human rotavirusstamme fra en G1 serotype for fremstilling av en sammensetning for indusering av en immunrespons | |
JP5519934B2 (ja) | 異型交差防御を誘導するロタウイルスワクチン | |
DK2272532T3 (en) | Rotavirus vaccine. | |
EP1676586B1 (en) | Method of separating rotavirus variants and live attenuated rotavirus vaccine | |
ZA200601771B (en) | Vaccine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070824 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111027 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120605 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5588586 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |