JP2007507522A - 磁気共鳴画像法および薬物送達のためのポリビオチン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
J. Nucl. Med Comm. 12:211-234 (1991); Green, NM Biochem. J. 89:585-91 (1963); Hnatowich DJ et al., J. Nucl.
Med. 28:1294-1302 (1987))。腫瘍の画像化においては、アビジン、すなわち、卵白に見られるカチオン性の糖タンパク質が、天然に存在するビタミンであるビオチンと組み合わせて用いられてきた。アビジンは、ビオチンに対して非常に高いアフィニティーを持ち、4つのビオチン分子を結合し、アビジン−ビオチン複合体を作成することが可能である(Kd=10.sup.−15M)。
Nucl. Med. 30:1538-1545 (1989)。さらに、現時点でのビオチン−アビジン系は、標的の濃縮が遅く、準最適標的と非標的結合との結合率に問題があり、コントラストと解像度の悪さにより、高品質の画像を得ることが妨げられている。したがって、腫瘍組織と高い特異性で結合し、高品質の画像を作成する強いイメージング剤が必要である。
臨床的撮像技術は、傷害や疾患のプロセスの診断に重要な役割を果たす。今般、種々の撮像技術を用いて、人体の多くの部分を検査することが可能である。ラジオグラフィーは、体の部分を撮像するために長い間用いられてきたものであるが、それによって、X線を外部に作成し、移動できる。コンピュータ体軸断層撮影法(CAT)は、体の平面の断片的なX線画像を提供する。特定の組織または臓器を、陽電子放射断層撮影法(PET)、単光子射出コンピュ−ター断層撮影法(SPECT)、およびガンマシンチグラフィーの標的としてもよい。PET、SPECT、およびガンマシンチグラフィーにおいては、標的となる組織または臓器において、ある程度隔離(濃縮)され得る放射性薬剤を、患者の内部に投与し、放射性薬剤からの放射物質の放出を検出することによって画像を作成する。現時点において撮像に用いられる放射性薬剤としては、例えば、201Tl、99mTc、133Xeなど核種のキレート;放射標識代謝物質、例えば、11C−デオキシ−D−グルコース、18F−2−フルオロでオキシ−D−グルコース、[1−11C]−および[123I]−β−メチル脂肪酸アナログ、13N−アンモニアなど;梗塞アビッド剤(infarct avid agents)、例えば、99mTc−テトラサイクリン、99mTc−ピロホスフェート、203Hg−水銀、67Ga−クエン酸塩など;ならびに放射標識リガンド、タンパク質、ペプチド、およびモノクローナル抗体が挙げられる。赤血球、血小板、白血球などの全細胞を、放射性核種で標識して、放射性薬剤として機能させてもよい。
volume 1, pages 752-759, Academic Press (1978), Lauterbur in Phil. Trans. R. Soc. Lond. B289:
483-487 (1980)、およびDoyle ら、J. Comput. Assist. Tomogr. 5(2): 295-296 (1981)参照)。Rungeらは、粒状ガドリニウムオキサラートの使用を示唆している(例えば、米国特許第4,615,879号やRadiology 147(3): 789-791(1983)参照)、Schering AGは、 have suggested the use of 常磁性金属キレート、例えば、ニトリロ三酢酸(NTA)、N,N,N’,N’−エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、N−ヒドロキシエチル−N,N’,N’−エチレンジアミントリ酢酸(HEDTA)、N,N,N’,−N”,N”−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、および1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸(DOTA)などのアミノポリカルボン酸の使用を示唆している(例えば、欧州特許第A−71564号、欧州特許第A−130934号、ドイツ特許第A−3401052号、および米国特許第4,639,365号参照)、ならびにNycomed ASは、イミノジ酢酸の常磁性金属キレートの使用を示唆している(例えば、欧州特許第165728号参照)。常磁性金属の他に、常磁性安定フリーラジカルを陽性MRI造影剤で使用することが示唆されている(例えば、欧州特許第A−133674号参照)。
Med. 13: 364 (1983), Radiology 147: 781 (1983), J. Nucl. Med. 25: 506 (1984), PCT国際公開第89/00557号、国際特許出願第PCT/EP89/00078号に記載されている。
Annual Meeting, San Antonio, 1987において提案されている。このトピックに関するCarvlinやWeisslederの研究は、さらにProc. SPIE-Int.Soc.Opt.Eng. (1988) 914 Medical
Imaging II, Pages 10-19 およびAJR 150 115-120 (1988)にそれぞれ記載されている。
フルオロホアが入射フォトンと相互作用すると蛍光発光が起こる(励起)。フォトンを吸収すると、フルオロホア中の電子が、そのグランド状態から、より高いエネルギーレベルに上昇する。その後、電子は元のレベルに逆転し、波長が反転の間に放射されるエネルギー量によって変わるフォトン(蛍光発光)を放出する。所与のフルオロホアは、電子が種々の軌道からそれらのグランド状態に降下するのに伴って、単一波長または多数波長(発光スペクトルを発生させる)のいずれを放射してもよい。発光スペクトルは、フルオロホアのそれぞれの種ごとに一定である。画像化は、蛍光において多くの用途がある。例えば、以下のものが考えられる。(1)特殊な発光スペクトルに合わせたイメージングシステムを、フルオロホアの位置を突き止めるために使用することができる。例えば、緑色蛍光タンパク質を発現する細胞を画像化し、計測することができる。(2)フルオロホア分子(例えば、fura−2のCa++への結合)は、発光スペクトル中に変性を引き起こす。イメージングシステムを、フルオロホアの環境の変化を示すものとして、これらのスペクトルの変化を測定するために用いることができる。(3)蛍光強度を測定することによって、イメージングシステムは、蛍光標識された分子の濃度を推定することができる。この一般的な例は、遺伝子発現を分析するための蛍光のマイクロアレイでの使用である。
最もシンプルなケース(モノクローム蛍光イメージング)においては、単一フルオロホアを用いて、単分子種をマークする。例えば、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識したグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)を用いて、CNS外傷後の修復領域を視覚化することができる。同様に、蛍光 in situ ハイブリダイゼーションによって、特異的な染色体DNAの位置を示すことができる。
pHの変化、フルオロホアと特異的なイオンとの結合、多くの他の環境的要因が、フルオロホアの発光スペクトルの変化をもたらし得る。そのような変化の測定は、伝統的にはキュベットで行われていた。しかしながら、イメージングシステムが、細胞レベルおよび細胞下レベルで類似の測定を行うことを可能にする種々の方法が開発されている。MCIDは、フルオロホア環境における変化の定量化のための専用の機能を含む。
強化CCD(ICCD)は、イメージインテンシファイアと一体化したビデオカメラからなる。インテンシファイアは、入射照度を、調整可能なファクターによって増幅する。ICCDは、相対的に薄暗い検体を短時間で画像化するという点で、高速である。それらの主な弱点は、高増幅で画像の粒子が粗いこと、詳細な細かいコントラストを表現できないこと、イントラセンス(intrascene)ダイナミックレンジが限定されていることである。すなわち、ICCDは、同じ画像中に明るい物質と薄暗い物質の両方を見ることはできない(約40:1の典型的なダイナミックレンジ)。ICCDは、ダイナミック蛍光イメージングに最も適している。それらが高速に画像を提供する能力は、非常に有利である。目的の多くにおいて、GEN IVインテンシファイアが推奨され、それは他の変形例と比べてはるかに良好な画質を提供する。種々のICCDカメラも利用可能であるが、我々は、GEN IVインテンシファイア、一体型CCDカメラ、およびコントロールユニットを備えたRoper InstrumentsビデオICCDを提供する。これは一段ICCDによって得られる感度とほぼ同一の感度を持ち、かつさらに非常にフレキシブルであるという利点がある。非常に薄暗い検体については、多段インテンシファイアを利用可能であり、フォトン計数にしばしば応用される。我々の意見では、多段ICCDを用いた作業のトライアルが有意義であり、究極的な感度が要求される場合、Black Ice低温用一体型カメラを用いることが好ましい。
強化カメラからのシングルビデオフレーム(1/30秒で作成)は、非常に粒子が粗い。弱光画像の質は、リアルタイムの平均加算によって向上される。したがって、ICCDカメラは、高速平均加算が可能なあらゆるイメージングシステムと、インターフェイスで接続する。イメージングシステムが比率を構築し、リアルタイムで蛍光バックグランド減産できれば有用である。
MCIDは、標準的な画像分析パッケージの一部としてのダイナミック蛍光のための専用ソフトウェアを含む。これは、2つの大きな利点を有している。a)定量的オートラジオグラフィー、形態計測、および蛍光デンシトメトリーを行うシステムが、さらなるソフトウェアを使わずにレシオメトリック計測をも行うことができる。b)ダイナミック蛍光イメージングは、異なるプログラムとして学ぶ必要がない。むしろ、分析、アーカイブ、アノテーション、拡張、および他の操作すべてを、慣れたMCID機能を用いて、一連の蛍光イメージングとして容易に行うことができる。MCIDは、非常に多数の密接画像を直接コンピュータ中に取得することができる。このオンラインダイナミックイメージングは、ICCDおよび一体型カメラを含む、MCIDがサポートするカメラの全てを用いて利用可能である。
レシオメトリックイメージングは、蛍光塗料が標的イオンと結合したときに表示されるスペクトルシフトを利用する。MCIDは、カルシウムのfura−2イメージングおよびpHのBCECFイメージングを含む種々のタイプのレシオメトリックイメージングをサポートする。
and Fay, 1990)。各実験室は、それ自身の条件下でfura−2技法を較正しなければならない。比率画像は、スペクトルカラーを用いて表示してカルシウム濃度を表すことができる。該比率は、色と強度を別個に調節することによって表示することもできる。この場合、強度は、オリジナルの成分画像(画像中のある時点における比率の信頼度に必然的に等しい)を反映し、色は、カルシウム濃度を反映する。
1987)である。BCECFは、503nmに励起ピーク、525nmに発光ピークを示し、可視波長で強く蛍光を発する。双方のピークは、pH依存性であり、酸性化によってクエンチングし、アルカリ性が強い環境になると増強する。しかしながら、436−439nmで、蛍光はpHに非依存的である。したがって、pH依存性とpH非依存性BCECF画像の間で比率を構築することができる。理論的には、比率は、塗料濃度、照度などの無関係の影響にはpH非依存性を反映するであろう。BCECFを用いたpH測定のための一連のフィルターは、励起フィルター(440nmおよび495nm)、515nm二色性ミラー、および発光フィルター(535nm)を含む。バックグランドは、440nmおよび495nmで取得される。全ての処置は、Ca++イメージングに関するものである。比率は、下記の式から求められる。
pH=pK+log(R−Rmax)(Rmax−R)
2つの励起波長から得た画像から、比率画像を計算する。最もシンプルなケースでは、各励起波長につき、単一の画像を取得し、次いで比率を構築する。しかしながら、一連の画像を取得して、比率を構築する前に処理してもよい。例えば、一連の340/380変更から、最終画像を構築してもよい。これは、1つの波長における差動部ブリーチングを避けることができる。また、異なる励起条件のスキップを明示することもできる。例えば、一連の20の定期的な比率を得て、毎秒得た380nm画像を取得する。しかしながら、340nm画像は、3秒おきにだけ取得される。
多くの定期的な比率からのデータを同時に読み取ってもよい。サンプルツールをフェーズまたはDIC画像、あらゆる励起画像、またはあらゆる比率画像上に置くことにより、MCIDは、全部にまたがるデータをレポートする。このレポートは、下記のいずれかもしくは全てを含む。
励起1および2におけるグレーレベル値
比率
Ca++濃度または他の測定
いくつかのケースにおいて、画像は必要ではない。むしろ、単一の画像を作成し、その画像上の対象領域を定義し、それらの領域からの比率をシステムに経時的に読み取らせることが望まれる。それは、多数のウインドウを持つフォトメーターとしてイメージングシステムを利用しているようなものである。MCIDは、多くの「フォトメーターウインドウ」を画像上に置き、これらのウインドウの密度値が比率を構築することを可能にする。
理想的なレシオメトリックイメージングは、全ての画像をほぼ同じ強度で、カメラ操作の線形の範囲の中で取得することを必要としている。一体型カメラは、強度のバランス化の問題点に的確な回答を与える。ユーザーは、波長ごとに統合時間を異なるように調節するだけでよい。これは、MCIDのレシオメトリック機能を用いて、迅速かつ容易に行われる。
単一励起、単一発光処置は、レシオメトリーよりはるかにシンプルである。必要なことは、定期的な間隔で画像を取得し、それらの画像から蛍光強度を測定することだけである。蛍光強度または蛍光位置の変化(例えば、GFP標識されたレセプターの内在化)を追跡することができる。強度の変化は通常、質的である。すなわち、蛍光発光の変化の発生はわかるが、イオン濃度の変化を定量化することはできない。
本明細書、実施例、および添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。
of Organic Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。前記リストに含まれる略語および有機化学の当業者によって用いられる全ての略語を本明細書においては、引用によって援用する。
Wiley: New
York, 1991)。
本発明のある局面は、下記式Iで表される化合物に関する。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Xは、それぞれ個別に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表す。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Xは、それぞれ個別に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表す。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Aは、共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Xの官能基は、Mに調整されておらず;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
本発明のある局面は、哺乳動物において疾患を治療するための方法であって、式I、II、III、またはIVで表される化合物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
式I、II、III、およびIVで表される化合物の抗菌特性は、細菌溶解アッセイ、ならびに、とりわけ、成長阻害アッセイ(例えば、Blondelie et al. (1992) Biochemistry 31:12688に記載されているようなもの)、蛍光ベースの細菌生存能力アッセイ(例えば、Molecular Probes BacLight)、フローサイトメトリーアッセイ(Arroyo et al. (1995) J. Virol. 69:
4095-4102)、および当該技術分野において公知の他の標準的なアッセイを含む他のアッセイによって測定してもよい。
pneumoniae)などのグラム陽性菌に対して、MIC値が25μg/mL未満であること、さらに好ましくは7μg/mL未満であること、そしてさらにもっと好ましくは、1μg/mL未満であることを基礎として選択される。
pertussis)、ヘモフィルス-エジプチウス、インフルエンザ菌、軟性下疳菌、赤痢菌(Serratia spp.)、および瘡プロピオニバクテリウムを含む、最も頻繁に遭遇するグラム陰性およびグラム陽性生物のいくつかによって使用することができる。
aureus は、本発明の化合物を試験/選択する際のグラム陽性微生物のモデルとして使用される。この細菌はまた、臨床的ターゲットとしても意義がある。なぜなら、それは、大半の全身用抗生物質治療に対して屈折率がよいからである。黄色ブドウ球菌は、皮膚、傷および血液感染症を最も高頻度に引き起こし、低気道感染症を2番目の高頻度で引き起こす。そして、該微生物は、免疫無防備状態の収容患者を餌食にする。このように当該化合物は、ブドウ球菌によって引き起こされる感染症、ならびに、結膜炎、外耳の感染症などを治療するために使用することができる。
faecalis 感受性、特に、病院などの臨床現場において見つかっているバンコマイシン耐性分離菌に基づいてアッセイを行うことによって選択することができる。
aeruginosa)は、当該抗菌物質に感受性を持つグラム陰性生物の例である。緑膿菌は、嚢胞性線維症患者における肺の感染症、火傷感染症、眼や尿管の感染症などの状態において、特に問題のある疾患原因である。緑膿菌による感染症は、重篤な敗血症になるかもしれない。さらに、イミペナム耐性緑膿菌が臨床の現場で増加している。腸の病原体性の大腸菌は、乳幼児において下痢、成人において「旅行者下痢症」を含む下痢を引き起こす原因でなる。大腸菌は、侵襲的であり、毒素生成的であり、ときに膀胱炎、腎盂炎、腎盂腎炎、虫垂炎、腹膜炎、胆嚢感染症、敗血症、髄膜炎、および心内膜炎といった致命的な感染症を引き起こす。
spp.)によって引き起こされる感染症の治療に用いることができる。例えば、S.
marcescensは、眼科系および他の局所感染症の原因であり、該細菌を好適な濃度で殺菌する本発明の化合物を同定することを目的としたアッセイにおいて容易に提供され得る。
gonorrhea)やトリコモナス感染症などの性行為感染症の治療に用いることもできる。
boris)は強い病原体である。マイコバクテリウム-ボビスは、世界中で重大な病原菌(patbogen)となっている。これは、主に家畜において結核を引き起こす。
本発明はさらに、式I、II、IIIまたはIVの化合物を用いて、変性された腫瘍細胞の生存および/または増殖を調整する方法を提供する。そのような腫瘍としては、限定されないが、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、パラガングリオン、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓、および胆管ツリー(biliary tree)、骨、腸、結腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、中枢神経系、または脳の腫瘍がある。
本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性疾患や反応、特に、限定されないが、IL−2、IL−5、IL−8、IFN−ガンマ、TNF−アルファを含む炎症性の媒介物質の過剰生成を伴う炎症性疾患や反応を治療するのに有用である。ストア操作された(Store-operated)カルシウム流入によって、炎症性細胞におけるナンバーシグナリング経路が活性化され、その結果、催炎性のサイトカインおよびケモカインが生成され、オータコイド、タンパク質分解酵素および毒性タンパク質などの他の安定な炎症性の媒介物質が放出され、炎症性自己免疫疾患において重要な役割を果たす接着分子やレセプターが含む細胞表面分子をアップレギュレーションされる。重要なカルシウム制御シグナリング分子としては、転写因子NFATおよびNF−カッパB、ならびにストレスキナーゼJNKおよびp38が挙げられる。JNKは、転写因子活性化タンパク質−1(AP−1)のアップレギュレーションにおいて重要な役割を果たし、TNF−アルファ生成に関与する(Minden AとKarin M, Biochim. Biophys. Acta 1333:F85-104,
1997; Lee J C and Young P R, J. Leukoc. Biol. 59:152-7, 1996)。活性化されたT細胞において、NFATは、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−8、IL−13、TNFアルファ、およびGM−CSFの転写調節に必要である(Crabtree G R and Clipstone N A, Annu. Rev.
Biochem. 63:1045-83, 1994)。NF−カッパBは、IL−1、IL−6、IL−8、IFNガンマおよびTNF−アルファ、ならびに細胞接着分子VCAM−1およびICAM−1、IL−2レセプターアルファ鎖、および細胞成長因子c−Mycを含む催炎性サイトカインの転写調節に必須である(Baldwin A S, J. Clin. Invest. 107:3-6, 2001;
Barnes P J and Karin M, N. Engl. J. Med. 336:1066-71, 1997)。AP−1は、IL−2およびマトリクスメタロプロテイナーゼの生成を転写調節する(Palanki M S, Curr. Med. Chem. 9:219-27, 2002)。マスト細胞および好塩基球は、高アフィニティーIgEレセプター(FcイプシロンRI)を発現し、ヒスタミンを合成する。抗原による架橋FcイプシロンRIは、カルシウム流入、顆粒減少、催炎性エイコサノイドの生成を導く。ヒスタミンに加えて、ヒトマスト細胞分泌顆粒も中性のプロテアーゼ、トリプターゼ、キマーゼおよびカルボキシペプチダーゼを含有する。トリプターゼは、線維形成性因子としてされている。マスト細胞および好塩基球は、このようにしてアレルギー性疾患のみならず、肺を含むいくつかの臓器に発症する慢性および線維形成性疾患に影響を及ぼす(Marone G, Int. Arch. Allergy Imnunol. 114:207-17,
1997)。このため、カルシウム流入およびNFAT、NF−カッパB、AP−1、およびマスト細胞/好塩基球脱顆粒化の活性化を効果的にブロックすることができる化合物は、種々の炎症性および自己免疫障害の潜在的な治療を提供する。
2001; Baldwin A S, J. Clin. Invest. 107:3-6,
2001参照)。例えば、肺炎球菌は、耳炎の耳に損傷を引き起こし、また、これは細菌性髄膜炎にも関連する。傷害の病因は、細胞壁および肺剥離に対する患者の応答性に関する。特に抗生物質誘導性の細菌溶解中の細胞壁成分の放出は、白血球の流入および、それに続く組織傷害を引き起こす。この反応のためのシグナル伝達カスケードは、限定されるようになってきており、それは、CD14、Toll様レセプター、NF−カッパB、およびサイトカインの生成を誘導する。耳炎の後遺症は、肺炎球菌が誘導する炎症の効果的な遮断によって減少させることができる。発明者らは、SOC阻害物質がJurkat細胞におけるNF−カッパBの活性化の遮断に有効であること、したがって、NF−カッパB活性化が重要な役割を果たす、RAやクローン病などの炎症性の障害の潜在的な治療であることを証明してきた。
1997; Stankunas K et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 64:505-16, 1999)。サイトカイン遺伝子発現の誘導物質としてT細胞中にもともと確認されていたNFATタンパク質は、免疫系の外側の細胞において種々の役割を果たす(Horsley V and Pavlath G K, J. Cell Biol.
156:771-4, 2002; Graef I A et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 11:505-12, 2001)。近年、免疫蛍光/共焦点顕微鏡検査法を用いることによって、サイクロスポリンAおよびタクロリムスが培養されたケラチノソーム中のカルシノイリンおよびNFATの核転座を遮断することがわかった(Al-Daraji W I et al., J. Invest. Dermatol.
118:779-88, 2002)。その結果、正常皮膚および乾癬皮膚における種々の細胞タイプがカルシノイリンおよびNFAT1を発現することがわかったが、発現は特にケラチノソームにおいて顕著であった。主要なサイクロスポリンAおよびタクロリムス結合タンパク質シクロホラーゼAおよびFKBP12も、皮膚の非免疫細胞、ケラチノソームにおいて発現した。NFAT1は、正常な基底の表皮性ケラチノソームにおいては主として核であった。上記基底ケラチノソームが病変部、および正常皮膚に比べて程度は低いが、非病変性の表皮内において、NFAT1の核局在性の増加が観察された。このことは、乾癬表皮ケラチノソームにおけるカルシノイリンの活性化を増加させた。ケラチノサイト分化を誘導するアゴニスト、特に、細胞内カルシウムから作られる、12−O−テトラデカカルボニル−ホルボル−13−酢酸塩(TPA)およびイオノマイシンは、ケラチノソーム内のNFAT1およびカルシノイリンの核転座を誘導し、サイクロスポリンAまたはタクロリムスを用いた予備治療によって阻害された。対照的に、ヒト皮膚線維芽細胞においては、TPAおよびイオノマイシンまたはTPAは、核に関連するNFAT1の比率に有意な変化をもたらさなかった。これらの結果は、カルシノイリンがNFAT1の核転座を誘導することによって、ヒトケラチノソームにおいて、機能的に活性的であること、および皮膚のNFAT1核転座の調節が細胞タイプ特異的であることを示すものである。表皮性ケラチノソームのこの経路の阻害は、乾癬などの皮膚疾患におけるサイクロスポリンAおよびタクロリムスの治療効果で、ある程度説明できるかもしれない。NFAT活性を効果的に阻害することが可能なSOC阻害物質は、乾癬などの炎症性障害のための代替的な薬理学的治療を提供する。
1991)。マスト細胞関連性の媒介物質は、通常、細胞質顆粒中に保存され、エキソサイトーシスに伴って放出される予備生成された媒介物質と、保存されていないが、細胞の適切な刺激の後にのみ、生成され、分泌される新たに合成された媒介物質の2つに分類される。発明者は今般、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)/カケクチンが、新しいタイプのマスト細胞関連性媒介物質を表すことを報告する。そこでは、依存性マスト細胞が活性化した結果、保存された予備形成されたサイトカインが、急速に放出され、その後、新たに形成されたTNFアルファが大量に合成され、持続的に放出される。発明者らはまた、マスト細胞が欠けているマスト細胞再構成性、遺伝的マスト細胞依存性WBB6F1−W/W1のマウスにおいてよりも、正常マウスのIgEで感作された皮膚部位において、特異的な抗原によるチャレンジによって、より高いレベルのTNFアルファmRNAが誘導されることを証明している。これらの所見は、IgE依存性反応中の、(TNFアルファ)/カケクチンの生物学的に有意なソースとしてのマスト細胞を確認し、マスト細胞のFCイプシロンR1を介してのが急速かつ持続的なサイトカインの放出がそれによって説明される機序を定義する(Gordon J R and Galli S J, J. Exp. Med.
174:103-7, 1991)。
1999)。マスト細胞脱顆粒現象による催炎性の媒介物質の放出は、カルシウム依存性プロセスであると考えられている。マスト細胞脱顆粒現象を妨害するSOC阻害物質などの化合物は、マスト細胞が関与する炎症性、アレルギー性および免疫性障害のための新規な潜在的な医学治療を提供する。
Science、または、American Academy of Dermatology (例えば、http://www.dermfnd.org/参照)や、American
Cancer Society (例えば、http://www.cancer.org/参照)などの多くの組織によって提供される情報に記載がある。さらに本発明の化合物および組成物は、これらの疾患または状態に関連するあらゆる兆候、例えば、炎症、発赤、かゆみ、にきび、外被、瘡蓋、乾燥、火傷、毛細血管出血、体液、例えば、膿、分泌、膿疱、水疱形成、発疹、傷、スケーリング、フケ、丘疹、プラーク、病変、厚化、脱粒、こぶ、フレーキング、出血、圧痛、切り傷、かすり傷、痛み、急激な腹痛、刺激、腫れ、小疱形成、小胞、隆起、瘢痕、皺、そばかす、黄変、血管拡張、正常機能の損失、などを治療するために用いることができる。
2000参照)。
本発明の抗ウイルス物質(式I、II、IIIおよびIVの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩)は、水痘−帯状疱疹ウイルス、トガウイルス群、サイトメガロウィルス(CMV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、ピコルナウイルス、ライノウイルス、ヒトパピローマウイルス(Human papillona viruses)および肝炎ウイルス、その他に加えて、疱疹ウイルス(特に免疫学的に定義された単純疱疹ウイルスHSV−1およびHSV−2)、およびポリオウイルス(3つの全ての面学的に区別可能なそれらのタイプ)による感染症を治療するために用いることができる。
別の局面において、本発明は、1以上の薬学的に許容される単体(添加物)および/または希釈剤とともに製剤される上記化合物の治療的有効量を含む薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示すように、本発明の薬学的組成物は、固体もしくは液体剤型で投与するために具体的に製剤することができる。下記に適用されるものを含む。(1)経口投与、例えば、飲薬(水性もしくは非水性溶液、または懸濁液)、錠剤(例えば、頬側、舌下および全身吸収を目標としたもの)、ボーラス、粉末、顆粒、舌に投与するためのパスタ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または持続性放出製剤;(3)局所投与、例えば、クリーム、軟膏、または徐放パッチ、または皮膚に適用されるスプレー;(4)膣内もしくは腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡剤;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与。
Freedman and CO., San Francisco, U.S.A.,
1969 or "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis,
Ore., U.S.A.,
1977)
近年、薬学業界では、いくつかの親油性(水に不溶性)の薬剤のバイオアベイラビリティーを向上させるために、マイクロ乳化技術を導入している。その例として、トリメトリン(Trimetrine)(Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and
Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991)、およびREV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714,
1991)がある。とりわけ、マイクロ乳化は、循環系ではなく、リンパ系に優先的に直接吸収させることによって、それによって、肝臓をバイパスし、肝胆管循環における化合物の破壊を阻止することによって、バイオアベイラビリティーを向上させる。
本発明において使用するのに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解可能であり、小胞形成脂質に共有的に付着することができ、in vivoで認容性を示し、毒性効果をもたらさないもの(すなわち、生体適合性をもつもの)である。好適なポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称する)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも称する)、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールを含む。好ましいポリマーは、分子量が約100もしくは120ダルトンから、約5,000もしくは10,000ダルトンまで、より好ましくは、約300ダルトンから約5,000ダルトンまでのものである。特に好ましい態様において、ポリマーは、分子量が約100ダルトンから約5,000ダルトンまで、特により好ましくは、分子量が約300ダルトンから約5,000ダルトンまでのポリエチレングリコールである。特に好ましい態様において、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。ポリマーはまた、そこにあるモノマーの数で定義してもよい。本発明の好ましい態様は、少なくとも3つのモノマーからなるポリマー、例えば、3つのモノマーからなるPEGポリマー(約150ダルトン)である。
シクロデキストリンは、6、7もしくは8のグルコースユニットからなる環式オリゴ糖類であり、ギリシア文字α、β、γでそれぞれ示される。6未満のグルコースユニットを持つシクロデキストリンが存在することがわかっていない。そのグルコースユニットは、α−1,4−グルコシド結合によって結合する。糖ユニットのいす形配座の結果、すべての第2ヒドロキシル基(C−2、C−3)は、環の1つの側に位置する。一方、C−6の全ての第1ヒドロキシル基は、他方の側に位置する。その結果、外側の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの凹部は疎水性である。それらは、原子C−3およびC−5の水素、およびエーテル様酸素によって裏打ちされているからである。これらのマトリクスは、種々の比較的疎水性の化合物、例えば、17βエストラジオールなどのステロイド化合物とともに複合体を形成する(例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult.
38:1-3-113 (1994)参照)。その複合体形成は、Van der Waals相互作用および水素結合形成によって行われる。シクロデキストリンの化学的性質を概観するには、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)を参照されたい。
Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to
applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照されたい。
本発明の製剤の放出特性は、カプセル化する材料、カプセル化された薬物の濃度、および放出改質剤の存在に依存する。例えば、胃のようなpHの低いところでのみ放出する、または、腸のようなpHの高いところでのみ放出する、pH感受性コーティングを用いて、pH依存性となるように操作することができる。腸溶コーティングを用いて、胃を通過するまで、放出が起こらないように阻止することができる。多数のコーティグまたは異なる材料中にカプセル化されたシアンアミドの混合物を用いて、胃で最初の放出を起こし、その後、腸で放出を起こすようにすることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水分の取り込みおよび放出を増加させ得る塩または孔形成剤を入れることによって操作することもできる。薬物の溶解性を改質する添加剤を用いて、放出速度を制御することもできる。マトリクスの分解またはマトリクスからの放出を促進する薬剤を組み込むこともできる。それらは、薬物に添加することができるし、別個の相(すなわち、粒子)として添加することができるし、または、化合物によっては、ポリマー相に共溶解することもできる。いずれの場合も、その量は、0.1%乃至30%(w/wポリマー)とすべきである。分解促進剤の種類としては、硫酸アンモニウムや塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、Tween(登録商標)やPluronic(登録商標)などの界面活性剤がある。マトリクスを微小構造にする孔形成剤(すなわち、無機塩や糖類などの水溶性化合物)を粒子として添加する。その範囲は、1%乃至30%(w/wポリマー)とすべきである。
本発明について、一般的に説明したが、以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができよう。実施例は、本発明のいくつかの局面および態様を説明の目的のためだけに記載したものであって、本発明を限定することを意図していない。
1976, 24, 621]
亜硝酸ナトリウム(25.9g、0.36mole)の水溶液(100ml)を、L−リジン水和物(19.0g、0.097mole)の10%硫酸(250mL)攪拌溶液中に、45〜50℃で、2時間かけて徐々に添加した。添加完了後、該溶液を25℃で、3時間攪拌した。反応過程で形成された硝酸を分解するため、該溶液に尿素を添加し、水溶液をイオン交換カラム(Amberlite IR-120, H+形状、200ml)上に注いだ。カラムを水でよく洗浄した後、溶出物がニンヒドリン試験に対して陰性となるまで、それを水酸化アンモニウムで溶出させた。別個に、結合したフラクションを蒸発させたところ、黄色のオイル7.5グラムが得られた。
Aからのアミノヒドロキシ酸(7.5g、51.0mmole)の1N NaOH溶液(50ml)を0℃(氷浴)で、濃縮塩酸を用いてpH10に調整し、ベンジルクロロ炭酸塩(8.40ml、95%、55.9mmole)(各部:lml)を15分間隔で処理した。反応中、pHを1N NaOH溶液を添加することによって、pH9.8〜10.2に調整した。添加が完了し、pHが安定したとき、該混合物をpH10で、0℃で、さらに45分間撹拌し、次いで、一部ずつ洗浄した。該水溶液を、濃縮塩酸を用いてpH1に酸性化し、EtOAc(2x)で抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、4グラムの生成物を得た。
Bからの粗ヒドロキシ酸(4.0g、14.2mm)および乾燥DMF(15ml)中のヨードメタン(0.97ml、15.6mmole、1.1eq)をK2CO3(2.55g、18.5mmole、1.3eq)で処理した。明黄色の懸濁液を、室温で4時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。結合した有機抽出物を水(2x)、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、その後、Na2SO4無水物で乾燥させ、蒸発させて、3g(80%)のメチルエステルを、粘性の蒼黄色のオイルとして得た。TLC(1:1)EtOAc/ヘキサン、Rf=0.5。
CからのCBZヒドロキシエステルの溶液(3.0g、10mmol)およびピリジン(0.71g、11mmol)のメチレンクロリド(300mL)溶液を、0℃でトリフリック(triflic)無水物(3.1g、11mmol)のメチレンクロリド(30mL)溶液で1時間処理した。ピリジニウムトリフラート塩を濾過によって除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トリフラート(1.2g、31%)を得た。ジクロロメタン/メタノール(97:3)中TLC:Rf0.65。
10mLの乾燥THF中シクレン(50mg、0.29mmol)を、ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウム(0.8mL、1.3mmol)を用いて0℃で窒素の存在下で処理した。次いで、反応混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、フラスコをドライアイス/アセトン浴に浸漬し、(S)−メチル−6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−トリフリルオキシヘキサノエート(0.68g、1.74mmol)のTHF(5mL)溶液とHMPA(1mL)を、シリンジを介して添加した。反応混合物を室温に到達させ、そこで、1時間攪拌した。反応混合物を50mLのメチレンクロリドで希釈し、10mLの水で洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロリド/メタノール、90:10)で精製した。
保護されたDOTAアナログを、トリフルオル酢酸(10mL)中で、25℃で2時間撹拌し、過剰のトリフルオル酢酸を窒素流で吹き飛ばした。粗オイルをエーテルで洗浄して、DOTAアナログを得た。
公知の処理[Nucleic Acids Res
1993, 21,145]によって、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール(55.2g、0.33mol)、トリフルオロ酢酸無水物(60mL、0.42mol)および三ふっ化ほう素エーテラート(0.5mL)の混合物を16時間還流させた。トリフルオロ酢酸無水物とトリフルオル酢酸を、大気圧下で蒸留によって除去した。トリフルオロ酢酸無水物の画分(bp40℃)を0.5mLの三ふっ化ほう素エーテラートとともに反応混合物に戻し、その混合物を24時間還流させた。この処置を2回繰り返して、反応を完了させた。大気圧での蒸留後、所望の生成物を62℃/45mm(45℃/18mm)で、無色の液体として回収した。収率:81.3(93%);d=1.52g/mL;IR(CHCI3)3010、1815、1525、1485、1235、t180、および955cm−l。
ビオチンのTEPエステルの調製を、Wilbur[Bioconj. Chem 1997、7、692]に記載のとおり行った。ビオチン(1.0g、4.1mmol)を20mLのDMF(70℃)中にアルゴン雰囲気で溶解した。該溶液に、25℃で、1mL(8mmol)のトリエチルアミンを添加し、次いで、1.7(6.1mmol)の2,3,5,6−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテートを添加した。反応物を室温で、30分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物を10mLのエーテルに倍散し、濾過した。単離した生成物を真空乾燥させ、1.3(80%)のビオチンTFPエステルを無色の固体として得た:mp:185−187°C;1H NMR(DMSO−d6、0)1.4−1.8(m、6H)、2.5(m、IH)、2.6−2.9(m、3H)、3.1(m、IH)、4.2(m、IH)、6.4(d、2H)、7.9(m、1H);IR(KBr、cm−l)3250、2915、1790、1710、1520,1480、1090。
調製は、Wilbur[Bioconj.
Chem 1997、7、692]に記載のとおり行った。20mLのDMFに溶解した0.13g(1.3mmol)の3−アミノ酪酸をアルゴン雰囲気下で、0.4mL(2.5mmol)のトリエチルアミンに添加し、次いで、0.5g(1.3mmol)のビオチンテトラフルオロフェニルエステルを添加した。反応物を25℃で24時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残留物をアセトニトリルで倍散し、濾過した。単離した固体を真空乾燥させ、0.5g(98%)の生成物を無色の固体として得た。mp161−163℃。lH NMR(DMSO−d6):O7.6(m、lH)、6.2(d、J=11.2Hz、2H)、3.9−4.2(m、3H)、2.6(m、2H)、2.35(d、J=12.6Hz、lH)、1.7−2.1(m、4H)、0.7−1.5(m、10H)。
アルゴン雰囲気で10mLのDMF中に溶解した3−(ビオチンアミド)酪酸(1.0、3.1mmol)を1.0(3.65mmol)のTFP−OTFAに添加し、次いで、0.1mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を25℃で、1時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残留物をCH3Cl中に抽出した(4x20mL)。結合したCH3Cl抽出物を、水溶性NaHCO3(2x10mL)および水(2x10mL)を用いて洗浄した。CH3Cl溶液を無水Na2S04上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を乾燥させ、1.1g(80%)の無色の固体を得た。mp137−139℃。lH NMR(DMSO−d6):d7.7(m、2H)、6.2(d、J=13.2Hz、2H)、3.9−4.2(m、3H)、2.5−2.7(m、4H)、2.35(d、J=12.6Hz、1H)、1.85(t、J=7.0Hz、2H)、0.7−1.5(m、10H)。
窒素雰囲気で20mLのDMFに溶解した0.5g(0.65mmol)のDOTA−アミンアナログの酸を1mLのトリエチルアミンに添加し、次いで、2.4g(12.76mmol)の3−(ビオチンアミド)ブチレートテトラフルオロフェニルエステルを添加した。反応物を25℃で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルで倍散し、濾過した。単離した生成物を高真空下で乾燥させた。生成物を逆相HPLCで精製した。
ガドリニウム(Gd)のキレート化を行った。ビオチン−DOTAをグリシン/HCl緩衝液(50mM、pH3.5)中のGdCl3とともに80℃で3時間インキュベートした。結合体を逆相HPLCで精製した。
無水フタル酸(56.4g、381mmol)、6−アミノカプリン酸(50g、381mmol)およびトリエチルアミン(54ml)をトルエン(200mL)中に含んだ混合物を、Dean-Starkトラップの付いた500mLフラスコ中で1時間還流させた。該混合物を一晩室温で放置した。形成された析出物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで、1Nの塩酸で洗浄したところ、51g(50%)の6−(N−フタルイミド)ヘキサン酸が得られた;mp=110−112℃。
6−(N−フタルイミド)ヘキサン酸(10g、37.4mmol)、四塩化炭素(20mL)および塩化チオニル(11.4ml、112.3mmol)の混合物を、1時間還流させた。該混合物を室温まで冷却し、四塩化炭素(20mL)、NBS(8g、45mmol)および48%HBR(2滴)を添加した。該混合物をさらに2時間還流させた。室温まで冷却した後、該混合物にイソプロパノール(60ml)を添加し、25℃で30分間撹拌を続けた。回転蒸発により揮発物を除去し、酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりオイルを得た。収率:8.7g(60%);1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.19(d、3H)、1.35(m、2H)、1.68(m、4H)、2.25(dd、2H)、4.9(m、1H)、7.8(m、2H)、7.85(m、2H)。
シクレン(150mg、0.87mmol)、イソプロピル2−ブロモ−6−(N−フタルイミド)ヘキサノエート(2g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(720mg、5.2mmol)のDMF(3mL)溶液を150℃で16時間加熱した。混合物をメチレンクロリド(20mL)で希釈し、水(3X50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を回転蒸発により除去し、得られたオイルをメタノール/メチレンクロリド(15:85)を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収率:0.34g(30%);1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1−4(m、80H)、4.8−5.1(m、4H)、7.5−7.9(m、16H)。
ビオチン(1g、4mmol)のDMF溶液(20mL)を完全に溶解するまで、70℃で加熱した。該溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン(1mL)を添加し、次いで、2,3,5,6−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテート(2g、8mmol)を添加した。反応物を25℃で30分撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物をエーテル(20mL)中で倍散し、濾過し、乾燥させて、1.0g(63%)を得た;mp184−186℃;1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.4−1.8(m、6H)、2.5(m、1H)、2.6−2.9(m、34H)、3.1(m、1H)、4.2(m、6H)、6.4(d、2H)、7.9(m、1H)。
テトライソプロピル1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ[2−6−(N−フタルイミド)ヘキサノエート(100mg、0.076mmol)およびヒドラジンヒドラート(20μL、0.38mmol)のメタノール(3mL)溶液を1時間還流させた。揮発物質を回転蒸発により除去し、得られたオイルをメチレンクロリド(20mL)中に溶解し、濾過により固体を除去した。溶媒を蒸発させた後、DMF(10mL)中に溶解しているオイルをトリエチルアミン(1mL)およびビオチンテトラフルオロフェニルエステル(0.26g、0.61mmol)で除去した。混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をメタノール(5mL)に溶解し、メタノール/NaOH溶液を添加することによって、塩基性にした(pH9)。溶媒を除去し、オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた(メタノール/メチレンクロリド(10/90)。77.5mg(60%)の生成物を得た;mp=;1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.4−1.8(m、32H)、2.3(t、16H)、2.7−3.2(m、12H)、4.3(dd、4H)、4.5(dd、4H)、5.2(s,4 H)、5.5(s、4H)。
テトライソプロピル1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ[2−6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(50mg)の6N塩酸溶液(5mL)を4時間還流させる。溶媒を真空下で除去し、生成物を得る。
Tc−99m放射標識1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ[2−6−(ビオチンアミド)]ヘキサン酸の生体分布
以下の図は、炎症筋肉と正常筋肉の比率を示したものであり、Tc−99m放射標識ポリビオチンを、大腿部に炎症のある5匹のラット(平均)に注射した1時間後に得られたものである。生体分布の24時間前に、テルペンチンをラット大腿部に注射することによって炎症を起こしておいた。試薬の残りは肝臓と腎臓に集中していた。
本明細書において引用した全ての特許および文献は、引用によりここに援用している。
当業者なら、ルーチンの実験法を用いるだけで、ここに記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識または確認することになろう。そのような均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
Claims (43)
- nが2である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり、Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Xが任意に置換された−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−である、請求項1に記載の化合物。
- mは1である、請求項4に記載の化合物。
- mは2である、請求項4に記載の化合物。
- 各アルキルは、少なくとも1つのカルボン酸で任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Mは遷移金属である、請求項10に記載の化合物。
- Mは、In−111、Tc−99m、I−123、I−125、F−18、Ga−67、Ga−68、I−131、Re−186、Re−188、Y−90、Bi−212、At−211、Sr−89、Ho−166、Sm−153、Cu−67、およびCu−64からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- Mは、Gd3+、Mn2+、Fe3+、Cr3+、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- Mは、Gd3+、Mn2+、Fe3+、およびCr3+からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- nは2である、請求項10に記載の化合物。
- nは2であり、Rは水素であり、Yは−C(O)−である、請求項10に記載の化合物。
- Xは−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−である、請求項10に記載の化合物。
- mは1である、請求項17に記載の化合物。
- mは2である、請求項17に記載の化合物。
- 下記式IIIで表される化合物。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。 - nが2であり、Rが水素である、請求項23に記載の化合物。
- Xが任意に置換された−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−である、請求項23に記載の化合物。
- mは1である、請求項25に記載の化合物。
- mは2である、請求項25に記載の化合物。
- 下記式IVで表される化合物。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
Mは、金属原子であり;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。 - Mは、In−111、Tc−99m、I−123、I−125、F−18、Ga−67、Ga−68、I−131、Re−186、Re−188、Y−90、Bi−212、At−211、Sr−89、Ho−166、Sm−153、Cu−67、およびCu−64からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- Mは、Gd3+、Mn2+、Fe3+、Cr3+、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- 炎症、感染症、および癌からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、該方法は、式I、II、III、またはIVで表される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
但し、式Iで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し、
式IIで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し、
式IIIで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品であり、
式IVで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
Mは、金属原子であり;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。 - 感染症を治療するための方法であって、前記感染症は、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、ミクロコッカス(Micrococcus)、ペプトコッカス(Peptococcus)、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、桿菌(Bacillus)、クロストリジウム(Clostridium)、乳酸桿菌(LactobacilIus)、リステリア(Listeria)、エリジペロスリックス(Erysipelothrix)、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、ユーバクテリウム(Eubacterium)、およびコリネバクテリウム(Corynebacterium)からなる群から選択される細菌によって引き起こされる、請求項32に記載の方法。
- 感染症を治療するための方法であって、前記感染症は、疱疹イルス、ポリオウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、トガウイルス群、サイトメガロウィルス(CMV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、ピコルナウイルス、ライノウイルス、ヒトパピローマウイルス(Human papillona viruses )、および肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項32に記載の方法。
- 炎症性の状態を治療するための方法であって、前記炎症性疾患または炎症性の反応は、皮膚障害であり、前記皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、神経性炎症、皮膚の光損傷、細胞カルチノーマ、角化上皮症、および角質化の障害であり;または、炎症性の肺疾患もしくは反応であり、前記炎症性の肺疾患もしくは反応は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸障害症候群からなる群から選択され;または、炎症性の筋骨格疾患もしくは反応であり、前記炎症性の筋骨格疾患は、乾癬性関節炎、骨関節症、および骨粗鬆症からなる群から選択されるメンバーであり;または、炎症性の消化器系および泌尿生殖器系の疾患もしくは反応であり、前記炎症性の消化器系および泌尿生殖器系の疾患もしくは反応は、炎症性腸疾患、全腸炎、胃炎、膣炎、および間質性膀胱炎からなる群から選択されるメンバーであり;または、前記炎症は、自己免疫疾患もしくは反応によって起こり、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、II型糖尿病、狼瘡、およびリウマチ性関節炎からなる群から選択されるメンバーであり;または、前記炎症は、移植治療によって引き起こされる、炎症からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 癌を治療するための方法であって、前記癌は、患者の頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、パラガングリオン、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓、および胆管ツリー(biliary tree)、骨、腸、結腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、中枢神経系、または脳に位置する、請求項32に記載の方法。
- ヒトまたは非ヒト動物の体の磁気共鳴画像を作成する方法であって、 前記方法は、磁気共鳴画像法を必要とする被験体の体に、下記式IIまたはIVで表される化合物を投与するステップ、および磁気共鳴画像を作成するステップを含み、式IIで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し、そして、
式IVで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
Mは、金属原子であり;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である、方法。 - 前記被験体はヒトである、請求項37に記載の方法。
- 式IIによって表される前記化合物において、Mは、In−111、Tc−99m、I−123、I−125、F−18、Ga−67、Ga−68、I−131、Re−186、Re−188、Y−90、Bi−212、At−211、Sr−89、Ho−166、Sm−153、Cu−67、およびCu−64からなる群から選択され、式IIによって表される化合物は、下記式で表される、請求項37に記載の方法。
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表す。 - 式I、II、III、またはIVで表される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む製剤であって、式Iで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し、
式IIで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Mは、金属原子であり;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し、
式IIIで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗菌類、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品であり、
式IVで表される化合物は、下記式で表され、
Yは、それぞれ個別に、−C(O)−または−S(O)−を表し;
Mは、金属原子であり;
nは、それぞれ個別に、1、2、3、または4を表し;
Aは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)からなる群から選択され;
Xは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−[(アルキル−NR1C(O))m−アルキル]−(但し、mは、1、2、3、または4を表し、R1は、Hまたはアルキルを表す)を表し;
Zは、−CH2CO2H、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性(非抗体)タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である、製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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