JP2007505937A - アミノアルキルアミド置換シクロヘキシル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Uは、Oまたは孤立電子対であり;
R1は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル−NH−C(O)−O−低級アルキルであり;
R2は、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり;
R3は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルであるか;あるいは、
R2およびR3は、互いに結合して、それらが結合しているN−(CH2)k−N基と一緒になって環を形成し、且つ−R2−R3−は、低級アルキレンであり;
R4は、低級アルキルであり;
R5は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Wは、単結合、CO、COO、CONR6、CSO、CSNR6、SO2またはSO2NR6であり;
R6は、水素または低級アルキルであり;
Vは、単結合、低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシであり;
kは、2、3または4であり;
mは、0、1、2または3であるが、ただし、k+mは、5以下である〕
の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
で特徴付けられる、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルを提供する。
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
トランス−N−メチル−N−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−アセトアミド、
トランス−N−メチル−N−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−(4−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 4−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−(4−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド、
トランス−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−{4−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−(2−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
トランス−(4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−ブチル−カルバミン酸 2−[4−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エチルエステル、
トランス−4−{[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−(4−{2−[メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−メタノン、
トランス−4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(4−{2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−メタノン、
トランス−4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 シクロプロピル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
トランス−4−{[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 シクロプロピル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
トランス−4−{[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
トランス−4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−4−{2−[メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−4−{[(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミド、
トランス−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−4−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−N−メチル−N−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−4−{[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−(4−{[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、および
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,N−ジメチル−2−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド
よりなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルである。
トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
トランス−N−メチル−N−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−(4−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、および
トランス−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(4−{2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−メタノン
よりなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルである。
式(II):
の化合物を、化合物NR1R2(CH2)kNR3H(ここで、R1、R2、R3およびkは、上記の意味を有する)と反応させ、
場合によっては、上記の式(I)の化合物を薬学的に許容されうる塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルに変換し、
場合によっては、Uが孤立電子対である、上記の式(I)の化合物を、UがOである対応する化合物へ変換することを含む方法に関する。
Vが酸素を含む式(I)のアミノシクロヘキシル誘導体のための出発物質の調製を、スキーム1に示す。m=0である化合物については、合成はトランス−4−アミノシクロヘキサノール1から出発し、これをZ誘導体またはBOC誘導体2(例えばZCl、Na2CO3、THF、H2Oまたは(BOC)2O、iPrOH、CH2Cl2)にそれぞれ変換する(工程a)。水素化アルミニウムリチウムによる還元によりトランス−4−メチルアミノシクロヘキサノール3が得られ、これは、BOC−保護またはZ−保護して化合物4とするか(工程c)、または、後述する方法の1つを用いて、所望のR5W誘導体5に直接移行させる(工程d)。必要に応じて、アミノシクロヘキサノール誘導体を還流下ヘキサメチルジシラザンで処理したのちに、R5W部分の導入を行うことができる。
スルホンアミド:アミンのスルホニル化は、RTで一晩、ヒェーニッヒ塩基と塩化スルホニルでジオキサンまたはCH2Cl2中で行われ、スルホンアミド5が得られる。
カルバメート:アミンは、ジオキサンまたはCH2Cl2中でR5OCOCl/ヒェーニッヒ塩基と反応させることができる。あるいは、そのクロロギ酸エステルは、キノリンの存在下、Cl3COClでR5OHを処理することにより得ることができ、次いで、ヒェーニッヒ塩基の存在下、アミンと反応させる。
チオカルバメート:アミンは、ジオキサン中、R5OCSClと反応させることができる。
尿素:アミンは、RTでジオキサン中、イソシアネートと反応させることができる。
チオ尿素:アミンは、RTでジオキサン中、イソチオシアネートと反応させることができる。
アミド:アミンは、CH2Cl2中、R5COCl/ヒェーニッヒ塩基、R5COOH/EDCI/DMAP(対称無水物の生成および−10℃〜RTでの引き続く出発アミンの付加を経て)と、あるいは、RTでDMF、ジオキサンまたはCH2Cl2中、R5COOH/EDCI/DMAPまたはR5COOH/ヒェーニッヒ塩基とまたはNMM/EDCI/HOBTと反応させることができる。
スルファアミド:過剰のトリエチルアミンの存在下、ジオキサン中で塩化スルファモイルと反応させて、スルファミド5を得ることができる。塩化スルファモイルは、R5NH2とクロロスルホン酸から、0℃〜RTでCH2Cl2中、次いで、トルエン中、75℃でPCl5と反応させることにより製造することができる。あるいは、塩化スルファモイルは、アセトニトリル中、0℃〜65℃でR5NH2と塩化スルフリルとで合成することができる。
ヘテロ環:W=単結合、R5=ヘテロ環である化合物を合成するために、二つの異なる方法を用いることができる:方法A:アミンは、DMA中または無溶媒で、80〜120℃で1時間〜5日間、2−ハロヘテロアリール/N−エチルジイソプロピルアミンと反応させることができ、または方法B(反応性のより低い化合物に対して):120℃で1〜10時間、2−ハロヘテロアリール/N−エチルジイソプロピルアミン/CuIまたはNaIでの、またはDMA中、120〜150℃で0.5〜6時間、マイクロ波加熱での、アミンとの反応。
アミン構築ブロックの合成は、スキーム2に示されている。ヒドロキシアルキルアミン1は、CH2Cl2中でクロロギ酸ベンジルとEt3Nを用いて、Z−保護誘導体2aまたは2bに変換することができる(工程a)。R3=Hの場合、他のR3部分はアルキル化を経て導入することができる。したがって、化合物2aは、まずO−保護し(例えば、CH2Cl2、ピリジン中でAcClで)、次いで、RT〜80℃の温度でN,N−ジメチルホルムアミド、THFまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アルキル誘導体でN−アルキル化し、次いでO−脱保護して、化合物2bを得ることができる(工程b)。塩化メタンスルホニルおよびピリジンでメシル化し(工程c)、メシレート3をアミンNR1R2Hで処理することにより、化合物4が得られる(工程d)。R1’が水素である場合には、所望の残基R1は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される(工程e)。反応が、R1'および/またはR2'がエステル部分を有するアミンNHR1'R2'を用いて行われる場合、これは、THFまたはMeOHのような溶媒中で例えばNaBH4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体へと還元することができる。化合物4の脱保護は、酸性MeOHまたはEtOH中でPd/Cで水素化することにより達成されて、所望のアミン5が得られる(工程f)。R2とR3が互いに結合して環を形成する化合物については、これらは、R3がBOC−保護アミノアルキルである誘導体3から合成することができる。脱保護(ジオキサン中のHClまたはTFA、CH2Cl2)に続いて、化合物4へと環化される(工程d)。R1'が水素である場合には、所望のR1'は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される(工程e)。
Vが低級アルキレンオキシである式(I)の化合物の合成は、スキーム3に示されている。アミノシクロヘキサノール誘導体1は、相間移動条件下で、例えばω−ハロアルキル炭酸tert−ブチルエステル、NaOH、nBu4NHSO4で処理して、エステル2を与えることができる。あるいは、その場で生成させたトリフレートを経由する製造も可能である。対応するω−ヒドロキシアルキル炭酸アルキルエステルから、トリフレートは、0℃でCH2Cl2中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用いて生成することができる。次いで、これらを、60℃でニトロメタン中で塩基として2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用いてアルコール1と反応させて、エステル2が得られる〔Belostotskii and Hassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076 (1994)の手順に従って〕(工程a)。V=OCH2CO2Rである場合に、メチレン部分は、−78℃〜RTでTHF中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ヨードメタンを用いて一アルキル化または二アルキル化のいずれかに付されて、それぞれ、O−2−プロピオン酸エステル誘導体またはO−2−メチル−2−プロピオン酸エステルを得ることができる。
4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸1は、エステル生成(例えば、THF中のカルボニル−ジ−イミダゾール、メタノール、工程a)により誘導体2に変換され、これには、水素化ナトリウムおよび反応性アルキル誘導体を用いる直接アルキル化が続く(工程b)。エステル3は、BOC脱保護され(TFA、CH2Cl2、工程c)、スキーム1中の化合物4について前記された方法の一つを用いて、所望のR5W誘導体4に変換される(工程d)。標準的な条件、例えば、アルキルエステルに対してはEtOH、MeOHまたはTHF中でのLiOHまたはNaOH、あるいはtertブチルエステルに対してはTHF、エーテルまたはCH2Cl2中でのTFAまたはHClを用いる4のケン化により、酸5が得られる(工程e)。
エステル3または4の水素化リチウムアルミニウムでの還元により、アルコール6が得られる(工程f)。アルコール6のスワーン(Swern)酸化は、対応するアルデヒド7を与える(工程g)。あるいは、アルデヒド7は、エステル3または4から出発して、Weinreb−アミドを経て製造できる(EtOH、MeOHまたはTHF中でのLiOHまたはNaOHを用いるエステルのケン化とそれに続く、RTでのCH2Cl2中でのEDClおよびHOBTとのN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理と水素化アルミニウムリチウムによる還元、工程h)。
シスまたはトランス−(4−メチルアミノメチルシクロヘキシル)メタノール(R4=Me)2は、RTからテトラヒドロフランの還流温度の間でテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、シスまたはトランス−(4−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル1〔US5,843,973またはUS6,022,969〕から得ることができる(スキーム5、工程a)。−10℃〜RTでメタノール/トリエチルアミン中、ジ−tert−ブチルジカーボネートで処理することによりtert−ブトキシカルボニル保護官能性を導入すると、化合物3(R4=Me)が得られる(工程b)。化合物1は、また、まずO−保護し、次いで、RT〜80℃の温度でN,N−ジメチルホルムアミド、THFまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、tert−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ官能性においてハロゲン化アルキルでN−アルキル化することができ;O−脱保護ののち、化合物3が得られる(工程c)。続いて、化合物3は、例えば、スワーン条件:ジクロロメタン中、塩化オキザリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RTを用いることにより、対応するアルデヒド4に酸化される(工程d)。このアルデヒド4は、例えば、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸5に酸化することができる。あるいは、化合物3の酸化は、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中、塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸5が得られる(工程e)。
スキーム6において、シスまたはトランス−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシル〕メタノール2は、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体1から、−78℃でテトラヒドロフラン中、一当量のn−ブチルリチウムで処理し、続いて−65℃〜RTで一当量のtert−ブチルジメチルクロロシランで処理することにより、製造される(工程a)。〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシル〕メタノール2のメシル化(0〜10℃で、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニル)は、対応するメタンスルホネートを与え、これは80℃でN,N−ジメチルホルムアミド中、シアン化ナトリウムで処理して、シアノ化合物3が得られる(工程b)。例えば、酸性メタノール(例えば、MeOH中でCHCl3からその場で生成)中での白金触媒での水素化による、シアノ化合物3の直接還元は、一級O脱保護アミン4を与える(工程c)。アミノアルコール4をまず、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタン中のジ−tert−ブチルジカーボネートで、続いてジクロロメタン中の無水酢酸およびピリジンで処理すると、二保護化合物5が得られる(工程d)。化合物5は、RT〜80℃の温度で、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルで一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能性においてN−アルキル化されて、置換基R4を導入することができ、アセテートの塩基性開裂の後に、一級ヒドロキシ化合物6を得ることができる(工程e)。続いて、一級ヒドロキシ化合物6は、スワーン条件:ジクロロメタン中の塩化オキザリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RTを用いることにより、対応するアルデヒド7に酸化される(工程f)。このアルデヒド7は、例えば、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸8に酸化することができる。あるいは、化合物6の酸化は、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸8が得られる。
スキーム7は、アミノシクロヘキサン誘導体5〜7への代替の路を示す。化合物2は、水素化により、対応する4−(アミノメチル)ベンジルアルコール、4−(2−アミノエチル)ベンジルアルコール、4−(3−アミノプロピル)ベンジルアルコールから誘導することができる(工程a)。アミノアルコール2をまず、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中のジ−tert−ブチルジカーボネートで(工程b)、続いてジクロロメタン中の無水酢酸およびピリジンで処理すると、二保護化合物4が得られる(工程c)。化合物4は、RT〜80℃の温度で、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能性においてN−アルキル化されて、置換基R4を導入することができ、アセテートの塩基性開裂の後に、一級ヒドロキシ化合物5を得ることができる(工程d)。続いて、一級ヒドロキシ化合物5は、スワーン条件:ジクロロメタン中の塩化オキザリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RTを用いることにより、対応するアルデヒド6に酸化される(工程e)。このアルデヒド6は、例えば、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸7に酸化することができる。あるいは、化合物6の酸化は、CCl4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸7が得られる(工程f)。
スキーム8は純粋なトランスアルデヒド構築ブロック8の合成を説明するものである。場合により、R4置換シクロヘキサノール1は、対応する4−アミノフェノール、4−ヒドロキシベンジルアミン、チラミンまたは3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピルアミンの水素化により合成される(スキーム1も参照)。アミン1は、N−保護誘導体2に変換される(例えば、ZCl、Na2CO3/THF/H2O)(工程a)。TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ラジカル)および次亜塩素酸ナトリウムでの酸化によりケトン3が得られる(工程b)。THF中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド4および塩基としてのカリウムt−ブトキシドを用いたウィッチヒ反応により、エノールエーテル5が得られる(工程c)。R4=Hの場合、残基の修飾は、この段階で可能である(DMFまたはDMA中でのハロゲン化R4/NaHで)。エノールエーテル5を還流下、THF中、1N HClで加水分解する(工程d)と、アルデヒド6が得られる。粗アルデヒド6(シス/トランス混合物)を、重亜硫酸塩付加物7を経由して異性化することができる(水/TBME中のピロ亜硫酸二ナトリウムを用いる、工程e)。次に、重亜硫酸塩付加物7を水/TBME中の水性Na2CO3を用いて純粋なトランスアルデヒド8に変換することができる(工程f)。先のスキーム中に記載のように、純粋なトランスアルデヒド8を還元または酸化すると、それぞれ、対応するアルコールおよびカルボン酸が得られる。
スキーム9には、炭素類縁体の合成が示されている。m>=0である化合物については、合成は4−tert−ブトキシカルボニルアミノアルキルシクロヘキサンカルボン酸誘導体1から出発する(スキーム4〜8)。BOC−脱保護(TFA、CH2Cl2)またはZ−脱保護(水素化)の後、前記の方法の一つを用いてR5W誘導体で処理することにより、式2の化合物が得られる。(工程a、b)。酸部分は、還流下、ヘキサメチルジシラザンで処理したのちに、R5W部分の導入を行うことができる。
R1がヒドロキシアルキル部分である場合には、化合物は、0℃〜RTの温度で、CH2Cl2中、アルキルイソシアナートで処理して、所望の低級アルキル−NH−C(O)−O−低級アルキル誘導体を得ることができる。
あるいは、工程の順序を反対にすることができ、所望のR5W残基の導入の前に、アミド生成してもよい。
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で調製した。OSC活性を、1mM EDTAおよび1mMジチオトレイトールをも含有する同じ緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中の0.8mg/mlタンパク質に希釈した。乾燥〔14C〕R,S−モノオキシドスクアレン (MOS、12.8mCi/ミリモル)を、エタノールで20nCi/μlに希釈し、リン酸緩衝液−1%BSA(ウシ血清アルブミン)と混合した。DMSO中の1mM試験物質の原液を、リン酸緩衝液−1%BSAで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム40μlを試験物質の溶液20μlと混合し、続いて反応を〔14C〕R,S−MOS溶液20μlにより開始させた。最終条件は、ミクロソームタンパク質0.4mg/mlおよび、アルブミン0.5%、DMSO<0.1%およびエタノール<2%を含有するpH7.4のリン酸緩衝液中の〔14C〕R,S−MOS 30μl、総容量80μlであった。
使用する略語:BOC=t−ブチルオキシカルボニル、CH2Cl2=ジクロロメタン、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMA=ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒェーニッヒ塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、KH2PO4=二水素カリウム、LAH=水素化アルミニウムリチウム、MeOH=メタノール、NaH=水素化ナトリウム、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、RT=室温、TBDMSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル、TBME=t−ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン。
1.1
THF650mLおよび水150mL中、トランス−4−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩50g(0.33モル)およびNa2CO3 77g(0.726モル、2.2eq)の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル51.2mL(0.363モル、1.1eq)を20分かけて5℃で添加した。反応混合物を2時間RTで攪拌した後、EtOAcで希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。n−ヘキサンから磨砕して白色結晶としてトランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル162.4g(98%)を得た。MS:249(M)〔Venuti et al., J.Med.Chem.30:303-31(1987)に記載の方法と同様に〕。
THF1.3L中のLAH37.9g(0.94モル、2.0eq)の懸濁液に、5〜10℃に温度を維持しながら、カニューレを経て、6時間かけてTHF1L中のトランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル117g(0.47モル)の懸濁液を加えた。反応物を一晩還流し、Na2SO4、シリカゲルおよび水(160g、50g、80mL)の混合物を加え、さらに30分間攪拌し、濾過し濃縮した。粗物質をn−ヘキサンで磨砕し、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール27.9g(46%)を得た。母液のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体としてさらにトランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール17.1g(28%)を得た。MS:129(MH+)〔Venuti et al., J.Med.Chem.30:303-31(1987)に記載の方法と同様に〕。
CH2Cl2120mL中のトランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール3g(23.2ミリモル)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン4.2mL(24.4ミリモル、1.05eq)、次いで、CH2Cl250mL中の塩化4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホニル5.96g(24.4ミリモル、1.05eq)を加えた。混合物を一晩RTで攪拌し、有機相を1MKHSO4で、次いで、5%NaHCO3および食塩水で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。n−ヘキサン:EtOAc1:1を用いたシリカゲル:カラムクロマトグラフィーにより、トランス−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド6.0g(77%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:338(MH+)。
CH2Cl24.5mL中のβ−ヒドロキシプロピオン酸メチル0.62g(5.9ミリモル)の溶液に、0℃で、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン1.4mL(6.4ミリモル、2.4eq)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.03mL(6.2ミリモル、2.4eq)を加えた。溶液をその温度で2.5時間攪拌し、濃縮し、残渣をニトロメタン5mLに溶解した。この溶液に、ニトロメタン10mL中のトランス−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド1g(2.96ミリモル)および2,6−ジ−tert−ブチルピリジン1.3mL(5.9ミリモル、2.0eq)を加えた。溶液を60℃で3時間攪拌し、EtOAcと1MKHSO4で希釈した。無機相を、EtOAcで抽出し、合わせた有機相をNaHCO3の飽和水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。EtOAc/n−ヘキサン1:3を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸メチルエステル1.2g(95%)を淡黄色油状体として得た。MS:424(MH+)。
THF27mL中のトランス−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸メチルエステル1.14g(2.7ミリモル)を、RTで1時間、1M LiOH27mLで処理した。1MKHSO4を加えることにより、溶液を酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒蒸発させて、トランス−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸1.1g(定量的)を無色油状体として得た。MS:408(M−H)−。
CH2Cl23mL中のトランス−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸120mg(0.29ミリモル)を、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン0.057mL(0.44ミリモル、1.5eq)およびNMM0.48mL(0.36ミリモル、1.5eq)で処理した。溶液を0℃に冷却し、EDCI 73.0mg(0.38ミリモル、1.3eq)およびHOBT9mg(0.06ミリモル、0.2eq)を加えた。混合物をRTで2日間攪拌し、CH2Cl2とNaHCO3の飽和水溶液の間で分配した。有機相を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CH2Cl2:MeOH9:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド118mg(82%)を無色油状体として得た。MS:494(MH+)。
実施例1.6と同様にして、トランス−3−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸および1−メチルピペラジンから、トランス−N−メチル−N−{4−〔3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ〕−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色油状体として得た。MS:492(MH+)。
2.1
実施例1.4と同様にして、トランス−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびグリコール酸メチルから、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸メチルエステルを淡黄色油状体として得た。MS:409(M−H−)。
実施例1.5と同様にして、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸メチルエステルから、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸を淡黄色油状体として得た。MS:394(M−H−)。
実施例1.6と同様にして、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−アセトアミドを無色油状体として得た。MS:480(MH+)。
実施例1.6と同様にして、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸および1−メチルピペラジンから、トランス−N−メチル−N−{4−〔2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ〕−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色油状体として得た。MS:478(MH+)。
3.1
実施例1.1と同様にして、トランス−4−メチルアミノシクロヘキサノールおよびクロロギ酸ベンジルから、トランス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。MS:263(M)。
トルエン230mL中のトランス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル15.0g(57ミリモル)の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル16.8mL(114ミリモル、2eq)および硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム1.93g(5.7ミリモル、0.1eq)および50%水性NaOH400mLを加えた。混合物をRTで4時間攪拌し、さらに硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム1.93g(5.7ミリモル、0.1eq)およびブロモ酢酸tert−ブチルエステル4.2mLを加え、攪拌を一晩続けた。溶液を濃縮し、37%HCl 400mLを加えることにより、酸性化した。溶液をEtOAcで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、トランス−〔4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ〕−酢酸18.2g(定量的)を白色固体として得た。MS:320(M−H)−。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ〕−酢酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−(4−{〔2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを無色油状体として得た。MS:406(MH+)。
EtOAc34mL中のトランス−(4−{〔2−ジメチルアミノ−エチル〕−メチル−カルバモイル}−メトキシ)−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル6.24g(13.38ミリモル)を、10%Pd/C 0.51gの存在下、水素化した。触媒の除去と溶媒の蒸発後、残渣をMeOH50mL中に再溶解し、10%Pd/C 0.4gの存在下、水素化した。触媒をデカライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣に、エーテルと水性HClを加え、層を分離した。無機層をエーテルで洗浄し、1M NaOHを加え、化合物をCH2Cl2、CH2Cl2/THF(1:1)の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドを無色油状体として得た。MS:272(MH+)。
CH2Cl24mL中のトランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミド150mg(0.55ミリモル)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.14mL(0.8ミリモル、1.5eq)、その後、クロロギ酸4−ブロモフェニル0.08mL(0.58ミリモル、1.1eq)を加えた。混合物をRTで2時間攪拌し、溶液を、NaHCO3溶液とCH2Cl2の混合物に加えた。相を分離し、無機相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CH2Cl2:MeOH9:1を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−(4−{〔(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−ブロモ−フェニルエステル174mg(67%)を無色油状体として得た。MS:470(MH+、1Br)。
実施例3.5と同様にして、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドおよびクロロギ酸4−ブロモフェニルから、トランス−(4−{〔(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色油状体として得た。MS:426(MH+、1Cl)。
4.1
DMA500mL中のBOC−トランス−1,4−アミノシクロヘキサンカルボン酸24.33g(100ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、30分間、NaH(油中55%)9.6g(220ミリモル、2.2eq)で処理した。混合物をRT(1.5時間)に暖め、0℃に再び冷却し、CH3I 227.1mL(1600ミリモル、16eq)で処理し、0℃からRTに一晩暖めた。反応混合物を0℃に冷却し、H2O100mLおよび28%水性NaOH350mLを加え、混合物をRTで1時間攪拌した(中間体メチルエステルを加水分解し、TLC n−ヘキサン/EtOAc2:1で検出)。反応物をEt2O(x3)/H2Oの間で分配し、水相を10%水性KHSO4で酸性化し、Et2O(x3)の間で分配し、10%水性NaClで一回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸23.2g(90%)を得た。MS:256(M−H−)。
トランス−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸5.15g(20.0ミリモル)の溶液を、ジオキサン50mLに溶解し、10℃に冷却し、ジオキサン中の4M HCl50mL(200ミリモル、10eq)で処理し、次いで、RTに一晩暖めた。溶液を約15mLに蒸発させ、0℃に冷却し、〜100mLのEt2Oで析出させた。析出した固体を濾過し、Et2O(x3)で洗浄し、減圧下に乾燥して、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 3.76g(97%)を得た。MS:156(M−H−)、MP:249℃、分解。
トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 0.194g(1.00ミリモル)をヘキサメチルジシラザン2.62mL(12.58ミリモル、12.6eq)と混合し、140℃に1時間、還流下に加熱した(合計時間1.5時間)。溶液を蒸発させ、THFに懸濁し、0℃で塩化4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホニル0.245g(1.00ミリモル、1eq)で処理し、RTで一晩攪拌した。水1mLをRTで加え、続いて1M NaOH2mLを加えた。攪拌をRTで1時間続け、この後、水性1M HClを加えた。次いで、溶液をEt2O(x3)/H2Oの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、トランス−4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸0.234g(64%)を得た。MS:364(M−H−)。
CH2Cl22mL中のトランス−4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸0.137g(0.375ミリモル)の溶液をRTで1滴のDMFで処理し、続いて5分以内に塩化オキザリル0.035mL(0.412ミリモル、1.1eq)で処理し、攪拌を90分続けた。溶液を蒸発させ、CH2Cl22mLに再溶解し、0℃でN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン0.058mL(0.450ミリモル、1.2eq)で処理した。反応物をRTで2時間維持し、次いで、Et2O(x3)/水性飽和NaHCO3の間で分配した。有機相を、10%水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル8g上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1〜9:1)により精製して、純粋なトランス−4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド0.088g(53%)を得た。MS:450(MH+)、MP:83℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチル−1,3−プロパン−ジアミンを、トランス−4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミドに変換した。MS:464(MH+)。
5.1
実施例4.1と同様にして、BOC−トラネキサム酸を、トランス−4−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:270(M−H−)。
実施例4.2と同様にして、トランス−4−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、トランス−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HClに変換した。MS:172(MH+)。
実施例4.3と同様にして、トランス−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよびクロロギ酸4−クロロフェニルを、トランス−4−{〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:324(M−H−、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−{4−〔(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した。MS:410(MH+、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチル−1,3−プロパンジアミンを、トランス−{4−〔(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した。MS:424(MH+、1Cl)。
6.1
−60℃〜−67℃で、テトラヒドロフラン450mL中のトランス−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−メタノール30.0g(208ミリモル)の溶液に、30分以内で1.6Mのn−ブチルリチウム溶液(n−ヘキサン中1.6M)130mL(208ミリモル、1eq)を加えた。−78℃で30分間攪拌後、tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン32.3g(208ミリモル、1eq)を10分以内に加えた。攪拌を、−65℃で15分間続けた。反応混合物を、一晩でRTに到達させ、次いで、エーテル、1M HCl溶液および水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで、残渣を、溶離液としてn−ヘキサンとEtOAcの3:1v/v混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−メタノール27.7g(51%)を無色粘稠油状体として得た。MS:259(MH+)。
CH2Cl2350mL中のトランス−〔(4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル)−メタノール27.6g(107ミリモル)と塩化メタンスルホニル9.99mL(128ミリモル、1.2eq)の氷冷溶液に、0〜10℃で攪拌下に、20分以内に、Et3N29.6mL(213ミリモル、2eq)を加えた。次いで、反応混合物をRTで1時間攪拌した。その後、それを、CH2Cl2、1M HClおよび水の間で分配した。CH2Cl2相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエステル38.2gを無色粘稠油状体として得た。MS:354(M+NH4 +)。
DMF380mL中に溶解した粗トランス−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエステル38.2gおよびシアン化ナトリウム16.7g(340ミリモル、3.2eq)を、80℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物をRTに下げ、それをエーテルと水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶離液としてn−ヘキサンとEtOAcの9:1v/v混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−アセトニトリル24.2g(2工程で80%)を無色粘稠油状体として得た。MS:290(MNa+)。
エタノール250mL中のトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−アセトニトリル24.2g(90.5ミリモル)、CHCl3 22mL(270ミリモル、3eq)およびPtO2(Degussa223)2.4gの溶液を、水素雰囲気下、RTで20時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させ、純粋なトランス−〔4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノール・HCl塩を無色固体として得た。MS:158(MH+)。
RTで、CH2Cl2120mL中のトランス−〔4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノール・HCl塩17.6g(90.9ミリモル)およびEt3N13.9mL(100ミリモル、1.1eq)の溶液に、10分以内に、CH2Cl270mL中のジ−tert−ブチル−ジカーボネート21.8g(100ミリモル、1.1eq)の溶液を加えた。RTで3時間攪拌後、反応混合物をCH2Cl2、1M HCl溶液および水の間で分配した。次いで、CH2Cl2相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9gを無色粘稠油状体として得た。MS:275(MNH4 +)。
CH2Cl2140mL中のトランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9g(86.7ミリモル)、無水酢酸41mL(434ミリモル、5eq)およびピリジン35mL(434ミリモル、5eq)をRTで16時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルに入れ、1M HCl溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。その後、エーテル相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−酢酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル−メチルエステル26.0gを無色粘稠油状体として得た。MS:200〔(M−(tert−ブトキシカルボニル)H+〕。
DMF300mL中の粗トランス−酢酸4−(2−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル−メチルエステル26.0gおよびCH3I 5.77mL(92.6ミリモル、1.1eq)の氷冷した攪拌溶液に、15分以内で、NaH(油中55%)4.04g(92.58ミリモル、1.1eq)を加えた。RTで一晩攪拌後、追加のCH3I 1.65mL(26.5ミリモル、0.3eq)およびNaH1.16g(26.5ミリモル、0.3eq)を加え、次いで、反応混合物をRTでさらに1時間攪拌した。その後、それを、エーテル、1M HCl溶液および水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで、残渣を、溶離液としてn−ヘキサンとEtOAcの4:1v/v混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−酢酸4−〔2−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル18.7g(3工程で68%)を無色粘稠油状体として得た。MS:214〔(M−(tert−ブトキシカルボニル)H+〕。
ジオキサン135mL中のトランス−酢酸4−〔2−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル18g(57.4ミリモル)の冷却した(〜15℃)攪拌溶液に、5分以内に、水性1M NaOH63.2mL(63.2ミリモル、1.1eq)を加えた。反応物を、3時間後に、MeOH13mLおよび水性1M NaOH28.7mL(28.7ミリモル、0.5eq)と共に均質化し、次いで、さらに1.5時間攪拌した。反応物を蒸発させてジオキサンを除去し、Et2O(x3)/H2Oの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、トランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル17.13g(定量的)を得た。MS:272(MH+)。
CCl460mL、水60mLおよびアセトニトリル90mL中のトランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル17.1g(63.1ミリモル)の溶液を、30分以内に、塩化ルテニウム(III)水和物0.075g(0.33ミリモル、0.05eq)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム55.4g(259ミリモル、4.1eq)で処理した。6時間後、反応物をデカンテーションし、CH2Cl2(x3)で洗浄した。デカンテーションした相をCH2Cl2(x3)/H2Oの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、溶媒蒸発させて、トランス−4−〔2−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキサンカルボン酸17.24g(96%)を得た。MS:284(M−H-)。
実施例4.2と同様にして、トランス−4−〔2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、トランス−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClに変換した。MS:186(MH+)、MP:212〜214℃。
実施例4.3と同様にして、トランス−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよびクロロギ酸4−クロロフェニルを、トランス−4−{2−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:338(M−H−、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−(2−{4−〔(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した。MS:424(MH+、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−(2−{4−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−カルボニル〕−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した。MS:466(MH+、1Cl)。
7.1
DMA2mL中のトランス−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 0.42g(2.0ミリモル)、ヒェーニッヒ塩基1.85mL(1.1ミリモル)および2,5−ジブロモピリミジン〔Brown and Arants, J. Chem. Soc. C Issue 10, 1889-1891 (1971)〕0.57g(2.4ミリモル)の混合物を、電子レンジに入れ、120℃に1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Et2O(x3)/水性10%KH2PO4の間で分配し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.604g(92%)を得た。MS:326(M−H-、1Br)、MP:172〜174℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドに変換した。MS:412(MH+、1Br)、MP:111〜113℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチル−1,3−プロパン−ジアミンを、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミドに変換した。MS:426(MH+、1Br)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチルホモピペラジンを、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル)−メタノンに変換した。MS:424(MH+、1Br)、MP:114〜116℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノンに変換した。MS:454(MH+、1Br)。
8.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンを、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:340(M−H-、1Br)、MP:155〜158℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドに変換した。MS:426(MH+、1Br)、MP:58〜59℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチルホモピペラジンを、トランス−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル)−メタノンに変換した。MS:438(MH+、1Br)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノンに変換した。MS:468(MH+、1Br)。
CH2Cl22mL中のトランス−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノン0.10g(0.21ミリモル)の溶液を冷却し(0℃)、N−ブチルイソシアネート0.048mL(0.43ミリモル、2eq)で処理した。20時間および48時間後、反応物を再び冷却し(0℃)、それぞれ、N−ブチルイソシアネート0.048mL(0.43ミリモル、2.0eq)および0.024mL(0.21ミリモル、2.0eq)で処理した。反応物を蒸発させ、CH2Cl25mL/MeOH0.5mLに溶解し、1.5時間攪拌した。蒸発後、反応物を、シリカゲル5g上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1〜4:1)により精製して、純粋なトランス−ブチル−カルバミン酸2−〔4−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−エチルエステル0.081g(68%)を得た。MS:567(MH+、1Br)。
9.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび2−クロロ−5−エチルピリミジン(4eq、5時間45分、120℃)を、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:276(M−H-)、MP:128〜130℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドに変換した。MS:362(MH+)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノンに変換した。MS:404(MH+)。
10.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−(2−メチルアミノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび2−クロロ−5−エチルピリミジン(4eq、2時間、120℃)を、トランス−4−{2−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:290(M−H-)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−(4−{2−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノンに変換した。MS:418(MH+)。
11.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−(2−メチルアミノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび2−クロロ−5−プロピルピリミジン(4eq、2時間、120℃)を、トランス−4−{2−〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:304(M−H-)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−(4−{2−〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−メタノンに変換した。MS:432(MH+)。
12.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび2−ブロモ−5−クロロピリミジン〔Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891 (1971)と同様に5−クロロ−2−ヒドロキシ−ピリミジンより合成〕(1.7eq、2時間、120℃)を、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:296(M−H-、1Cl)、MP:118〜120℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドに変換した。MS:382(MH+、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチルホモピペラジンを、トランス−(4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル)−メタノンに変換した。MS:394(MH+、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタン−1−オールを、トランス−(4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−メタノンに変換した。MS:424(MH+、1Cl)。
13.1
DMA4mL中のトランス−4−(2−メチルアミノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 0.250g(1.13ミリモル)、ヒェーニッヒ塩基1.04mL(6.09ミリモル、5.3eq)および2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン0.412g(2.26ミリモル、2eq)の溶液を、RTで19時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(x3)/水性10%KH2PO4の間で分配し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、トランス−4−{2−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.422g(定量的)を得た。MS:330(M−H-)、MP:110〜112℃。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−{2−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチルホモピペラジンを、トランス−(4−メチル−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル)−(4−{2−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−メタノンに変換した。MS:428(MH+)。
14.1
CH2Cl24.5mL中のトランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.50g(1.52ミリモル)の溶液をRTで1滴のDMFで処理し、続いて5分以内に塩化オキザリル0.14mL(1.68ミリモル、1.1eq)で処理し、攪拌を90分続けた。溶液を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に再溶解し、0℃でCH2Cl23mL中のシクロプロピルアミン2.14mL(30.47ミリモル、20eq)の溶液に加えた。反応物をRTに暖め、3時間放置し、次いで、Et2O(x3)/10%水性NaHCO3の間で分配し、10%水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルアミド0.55g(99%)を得た。MS:367(MH+、1Br)。
トランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルアミド0.12g(0.33ミリモル)をDMA10mLに溶解し、0℃にてNaH(油中55%)0.21g(4.90ミリモル、14eq)で処理し、次いで、RTに暖めた。その後、混合物を、0℃で塩化N−(2−クロロエチル)−N,N−ジメチルアンモニウム0.47g(3.27ミリモル、10eq)で処理し、RTに暖めた。反応物を27時間攪拌し、次いで、Et2O(x3)/水性10%NaHCO3の間で分配し、10%水性NaClで一回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、CH2Cl2:MeOH95:5を用いてシリカゲル(20g)上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド0.09g(2工程で68%)を得た。MS:438〔(MH+、1Br〕。
実施例14.1および14.2と同様にして、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸、シクロプロピルアミンおよび塩化N−(2−クロロエチル)−N,N−ジメチルアンモニウムを、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドに変換した。MS:388(MH+)。
実施例14.1および14.2と同様にして、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸、2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび塩化N−(2−クロロエチル)−N,N−ジメチルアンモニウムを、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドに変換した。MS:430(MH+)。
15.1
2−(メチルアミノ)エタノール20.0g(266.3ミリモル)をCH2Cl2 100mLに溶解し、Et3N74.23mL(532.54ミリモル、2eq)、次いでクロロギ酸ベンジル33.8mL(239.64ミリモル、0.9eq)で、RTで1.5時間以内に処理した。反応物を、Et2O(x3)/水性10%KHSO4(x2)の間で分配し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル37.93g(68%)を得た。MS:210(MH+)。
0℃で、(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液をCH2Cl2600mLに溶解し、塩化メタンスルホニル7.35mL(94.63ミリモル、1.1eq)とピリジン10.38mL(129.03ミリモル、1.5eq)で処理した。溶液をRTで24時間攪拌し、次いで、塩化メタンスルホニル4.68mL(60.22ミリモル、0.7eq)とピリジン6.23mL(77.42ミリモル、0.9eq)で再び処理した(0℃)。5時間後、RTで、反応物を蒸発させ、乾燥した。
{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル9.71g(34.65ミリモル)の溶液をMeOH400mLに溶解し、水性1M HCl 71.03mL(71.03ミリモル、2eq)で処理し、アルゴン下に置いた。溶液を10%Pd/Cおよび水素で処理した。溶液を常圧および周囲温度で一晩水素化し、濾過し、〜50mLに蒸発させ、化合物をn−ペンタンで析出させて、2−〔エチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HCl 6.84g(90%)を得た。MS:147(MH+)。
CH2Cl24mL中のトランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.15g(0.44ミリモル)の溶液をRTで1滴のDMFで処理し、続いて5分以内に塩化オキザリル0.04mL(0.48ミリモル、1.1eq)で処理し、攪拌を90分続けた。次いで、溶液をエバポレートし、残渣をアセトニトリルに再溶解し、0℃でDMA4mL中の2−〔エチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HCl 0.29g(1.32ミリモル、3eq)およびEt3N0.92mL(6.57ミリモル)の溶液に滴下した。反応物をRTに暖め、一晩放置し、次いで、Et2O(x3)/水性10%NaHCO3(2x)の間で分配し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、その後、CH2Cl2:MeOH 97.5:2.5で調製したシリカゲル(20g)上でのクロマトグラフィーに付し、95:5で溶離して、純粋なトランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミド0.13g(64%)を得た。MS:470(MH+、1Br)。
実施例15.4と同様にして、トランス−4−{2−〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−〔エチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClを、トランス−4−{2−〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミドに変換した。MS:434(MH+)。
実施例15.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−〔エチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClを、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミドに変換した。MS:426(MH+、1Cl)。
実施例15.4と同様にして、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−〔エチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClを、トランス−4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミドに変換した。MS:406(MH+)。
16.1
実施例15.2と同様にして、(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルとジエタノールアミンを、{2−〔ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルに変換した。MS:297(MH+)。
実施例15.3と同様にして、{2−〔ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを、2−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClに変換した。MS:163(MH+)。
実施例15.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClを、トランス−4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミドに変換した。MS:486(MH+、1Br)。
実施例15.4と同様にして、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸および2−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ〕−エタノール・2HClを、トランス−4−{2−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸{2−〔ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エチル}−メチル−アミドに変換した。MS:442(MH+、1Cl)。
17.1
DMF100mL中のトランス−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル16.2g(62.95ミリモル)およびヨウ化メチル 5.87mL(94.43ミリモル、1.5eq)を、攪拌および氷冷下に、NaH(油中55%)3.57g(81.84ミリモル、1.3eq)で処理した。溶液を、RTで20時間攪拌し、その後、氷冷下に1M HClで処理した。反応混合物をエーテルに溶解し、水で4回洗浄した。エーテル相を減圧下に濃縮して、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル17.5g(定量的)を得た。MS:201(M−OC4H9)。
実施例4.2と同様にして、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・HClが得られた。MS:171(M)、MP:227.7〜229.6℃。
トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・HCl 2.12g(10.21ミリモル)の溶液をピリジン30mLに溶解し、0℃でクロロギ酸4−クロロフェニル1.57mL(11.23ミリモル、1.1eq)で処理し、RTで22時間攪拌した。溶液を蒸発させ、EtOAc(x3)/水性1M HClの間で分配した。有機相を10%水性NaClで一回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、トランス−4−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステル3.41g(90%)を得た。MS:326(MH+、1Cl)。
トランス−4−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.1g(3.37ミリモル)の溶液をジオキサン25mLに溶解し、0℃で水性1M NaOH6.7mL(6.70ミリモル、2eq)で処理した。RTで3時間後、反応物を10%水性KHSO4/Et2O(x3)に注いだ。有機相を10%水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、トランス−4−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸0.97g(92%)を得た。MS:310(M−H-、1Cl)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−〔(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−{4−〔(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した。MS:396(MH+)。
18.1
実施例7.1と同様にして、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・HClおよび2,5−ジブロモピリミジン〔Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891 (1971)〕を、トランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。MS:312(M−H-、1Br)。
実施例4.4と同様にして、トランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドに変換した。MS:328(MH+、1Br)。
19.1
−10℃で、塩化チオニル2.17mL(3.57g、30ミリモル、3eq)を、MeOH20mL中のトランス−4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸1.57g(10ミリモル)の冷却懸濁液に加えた。続いて、混合物をRTで18時間攪拌した。次いで、溶媒を常圧で除去して、トランス−4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩2.07g(定量的)を白色結晶として得た。MS:171(M)。
トランス−4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩2.07g(10ミリモル)をCH2Cl220mL中に懸濁し、Et3N1.4mL(10ミリモル)と塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル2.88g(13ミリモル、1.3eq)で処理した。混合物を−10℃に冷却し、H2O 10mL中のK2CO3 4.14g(30ミリモル、3eq)を加えた。二相の混合物を−10℃で10分間、次いで、RTで2時間、激しく攪拌した。水相をCH2Cl220mLで二回抽出した。合わせた有機相を、H2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてCH2Cl2:Et2O(95.5:0.5)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−4−〔(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルが、白色固体として得られた。MS:378(M−H-)。
MeOH20mLおよびH2O1mL中のトランス−4−〔(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.09g(2.87ミリモル)およびKOH569mg(85%、8.62ミリモル、3eq)の溶液を、3時間還流した。RTへ冷却後、水性2M HCl 4.5mLを加え、CH2Cl220mLで三回抽出した。合わせた有機相を、H2O、次いで食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させて、トランス−4−〔(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、白色固体として得た。MS:364(M−H-)。
トランス−4−〔(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸200mg(0.54ミリモル)、EDCI 210mg(1.09ミリモル、2eq)、Et3N221mg(2.2ミリモル、4eq)および1−メチル−ピペラジン274mg(2.74ミリモル、5eq)をCH2Cl25mLに溶解した。RTで70時間反応後、H2O 1mLを加え、反応混合物を激しく1時間攪拌した。有機相を分離し、水相をCH2Cl210mLで抽出し、合わせた有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥後、有機相の溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてCH2Cl2:MeOH:25%NH4OH(9:1:0.1)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−N−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルメチル〕−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドが、無色のアモルファス固体として得られた。MS:448(MH+)。
20.1
ナトリウム100mg(4ミリモル、1.1eq)を、MeOH2mL中で反応させた。その後、乾燥DMF3mL中に溶解したトランス−4−〔(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.33g(3.5ミリモル)を加え、続いて、CH3I 0.44mL(7ミリモル、2eq)を加えた。混合物をRTで2時間攪拌し、次いで、氷水に注ぎ、CH2Cl215mLで三回抽出した。合わせた有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.34g(97%)を白色固体として得た。MS:411(M+NH4+)。
実施例19.3と同様にして、トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをケン化して、トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得た。MS:378(M−H-)。
実施例19.4と同様にして、トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチル−ピペラジンを、トランス−N−メチル−N−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルメチル〕−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。MS:462(MH+)。
21.1
乾燥CH2Cl21mL中のトランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸200mg(0.53ミリモル)および塩化チオニル125mg(1.05ミリモル、2eq)を50℃に1時間加熱し、次いで、蒸発させ、CH2Cl21mL中に溶解した。この溶液を、0℃でピリジン1mL中のN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン269mg(2.54ミリモル、5eq)に加え、RTで2時間攪拌した。続いて、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、CH2Cl215mLで三回抽出した。合わせた有機相をH2O、希HCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてCH2Cl2:MeOH:25%NH4OH(9:1:0.1)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド195mg(79.8%)が、無色のアモルファス固体として得られた。MS:464(MH+)。
実施例21.1と同様にして、トランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸および1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペラジンを、白色のアモルファス固体としてのトランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドに変換した。MS:490(MH+)。
22.1
THF40mL中のトランス−4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル7g(17.8ミリモル)の冷却溶液(0〜5℃)を、Red−Al溶液(トルエン中3.5M)7mL(24.5ミリモル、1.4eq)で15分間かけて処理した。反応物をRTで1時間攪拌し、次いで、−10℃に冷却し、THF10mL中のH2O 1mLで処理した。これに続いて、25%水性HCl 40mLを加えた。EtOAc100mLを加え、混合物を二相が明確に分離するまで攪拌した。水相を、EtOAc75mLで二回再度抽出した。合わせた有機相をH2O、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下に溶媒を蒸発させた。EtOHから結晶化して、トランス−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド6.12g(94%)を白色結晶として得た。MS:366(MH+)。
CH2Cl2 15mL中の塩化オキザリル0.56mL(6.57ミリモル、2eq)を−78℃に冷却し、CH2Cl23mL中のジメチルスルホキシド0.51g(6.57ミリモル、2eq)で10分間処理した。次いで、CH2Cl210mL中のトランス−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド1.2g(3.28ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で10分間攪拌した。続いて、Et3N2.3mL(164ミリモル、5eq)を同温度で加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、RTに暖め、1時間攪拌した。次いで、それを氷/水混合物50mLに注ぎ、CH2Cl250mLで三回抽出した。合わせたCH2Cl2相を希HCl、NaHCO3溶液、および水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、最後に溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてCH2Cl2:Et2O(4:1)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−N−(4−ホルミル−シクロヘキシルメチル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド1.05g(88%)が、白色固体として得られた。MS:364(MH+)。
トルエン25mL中のトランス−N−(4−ホルミル−シクロヘキシルメチル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド2g(5.5ミリモル)および酢酸メチル(トリフェニル−ホスホラニリデン)2.2g(6.6ミリモル、1.2eq)を90℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、溶離液としてCH2Cl2:Et2O95:5を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、EおよびZ異性体の混合物(98:2)であるトランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−アクリル酸メチルエステル2.09g(91%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:437(M+NH4 +)。
EtOAc25mL中のトランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−アクリル酸メチルエステル1.45g(3.5ミリモル)を、5%Pd/Cを触媒として常圧で水素化して、トランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステル1.4g(96%)を白色固体として得た。MS:422(MH+)。
実施例19.3と同様にして、トランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステルをケン化して、トランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオン酸を得た。MS:406(M−H-)。
実施例21.1と同様にして、トランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオン酸およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミドが淡黄色固体として得られた。MS:492(MH+)。
実施例21.1と同様にして、トランス−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオン酸および1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジンから、トランス−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−{〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミドが淡黄色固体として得られた。MS:518(MH+)。
23.1
トルエン12mL中のトランス−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド1g(2.96ミリモル)の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル0.9mL(6.04ミリモル、2eq)、硫酸水素テトラ−N−ブチルアンモニウム100mg(0.3ミリモル、0.1eq)および50%水性NaOH12mLを加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。有機相をEtOAcに溶解し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、トランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル1.3g(97%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:469(M+NH4 +)。
無水THF20mL中のトランス−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル1.19g(2.6ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、THF中のリチウムビス−(トリメチルシリル)−アミドの1M溶液(6.2mL,2.5eq)で滴下処理した。混合物を約1時間以内でRTに到達させ、再び−78℃に冷却した。THF2.5mL中のヨードメタン0.18mL(2.9ミリモル、1.1eq)の溶液を加え、混合物を約1時間以内でRTに到達させた。氷を添加後、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル600mg(49%)を無色固体として得た。MS:483(M+NH4 +)。
実施例23.2と同様にして、トランス−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、トランス−2−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルが淡黄色固体として調製された。MS:497(M+NH4 +)。
CH2Cl23mL中のトランス−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル300mg(0.64ミリモル)の溶液を、トリフルオロ酢酸0.5mL(6.7ミリモル、10eq)で処理し、40℃で3時間の間、攪拌した。溶媒を蒸発させると、トランス−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸26mg(定量時)をオフホワイト色の固体として得た。MS:408(M−H-)。
実施例23.4と同様にして、トランス−2−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、トランス−2−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸が淡褐色油状体として調製された。MS:422(M−H-)。
CH2Cl21mL中のトランス−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸50mg(0.12ミリモル)を、DCC30mg(0.15ミリモル、1.2eq)、DMAP18mg(0.15ミリモル、1.2eq)およびN,N,N’−トリメチレンジアミン19mgで処理した。溶液を一晩攪拌し、Et2Oと0.5M 水性NaOHの間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド10mg(17%)を淡黄色油状体として得た。MS:494(MH+)。
CH2Cl2中のトランス−2−メチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸30mg(0.07ミリモル)を、ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム22mg(0.085ミリモル、1.2eq)およびN,N,N’−トリメチレンジアミン11μL(0.0851.2eq)で処理した。混合物を一晩攪拌し、Et2Oと0.5M 水性NaOHの間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,N−ジメチル−2−{4−〔メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド20mg(56%)を無色油状体として得た。MS:508(MH+)。
下記の成分を含有する被膜錠剤は、常法により製造することができる。
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造できる。
注射用溶液剤は下記の組成を有することができる。
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる。
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
Claims (20)
- 式I:
〔式中、
Uは、Oまたは孤立電子対であり;
R1は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル−NH−C(O)−O−低級アルキルであり;
R2は、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり;
R3は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルであるか;あるいは、
R2およびR3は、互いに結合して、それらが結合しているN−(CH2)k−N基と一緒になって環を形成し、且つ−R2−R3−は、低級アルキレンであり;
R4は、低級アルキルであり;
R5は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Wは、単結合、CO、COO、CONR6、CSO、CSNR6、SO2またはSO2NR6であり;
R6は、水素または低級アルキルであり;
Vは、単結合、低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシであり;
kは、2、3または4であり;
mは、0、1、2または3であるが、ただし、k+mは、5以下である〕
の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステル。 - Uが孤立電子対である、請求項1または2記載の化合物。
- R2が低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R2およびR3が、互いに結合して、それらが結合しているN−(CH2)k−N基と一緒になって環を形成し、且つ−R2−R3−が、−(CH2)2−または−(CH2)3−である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、SO2またはCOOであり、R5がアリールである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- Wが単結合であり、R5がヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- Vが単結合、−(CH2)2−、−CH2−O−または−(CH2)2−O−である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- トランス−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
トランス−N−メチル−N−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−(4−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
トランス−4−{[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン、
トランス−(4−{2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、および
トランス−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(4−{2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−エチル}−シクロヘキシル)−メタノン
よりなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および/または薬学的に許容されうるそのエステル。 - 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
式(II):
〔式中、R4、R5、V、Wおよびmは、請求項1〜11のいずれか1項記載の意味を有し、YはOH、ClまたはBrである〕
の化合物を、NR1R2(CH2)kNR3H(ここで、R1、R2、R3およびkは、請求項1〜11のいずれか1項記載の意味を有する)と反応させ、
場合により、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を薬学的に許容されうる塩および/または薬学的に許容されうるそのエステルに変換し、
場合により、Uが孤立電子対である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を、UがOである対応する化合物へ変換することを含む方法。 - 請求項13に記載の方法により製造される、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物と薬学的に許容されうる担体および/または助剤を含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および/もしくは過剰増殖性障害を治療および/または予防するための、ならびに/あるいは耐糖能障害および糖尿病を治療および/または予防するための方法であって、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
- OSCに関連する疾患の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- OSCに関連する疾患を治療および/または予防するための薬剤の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 本明細書中で実質的に記載される、新規化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
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