JP2007503411A - ハロアルキル置換及びピペリジン置換ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
〔技術分野〕
本発明は、一般的に新規なベンゾイミダゾール誘導体及びそのケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用、それを含有する医薬組成物、並びにその喘息やアレルギー疾患のような炎症性疾患及びリウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常の治療及び予防用薬剤としての使用方法に関する。
ケモカインは分子量6〜15kDaの走化性サイトカインであり、種々多様の細胞によって放出され、他の細胞型のなかでもとりわけ、マクロファージ、T及びBリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引かつ活性化する(Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)及びRollins, Blood, 90, 909-928 (1997)で精査されている)。
ケモカインには2つの主要分類、CXCとCCがあり、アミノ酸配列の最初に2つのシステインが単一のアミノ酸で隔てられている(CXC)か隣接している(CC)かで決まる。インターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(NAP2)及びメラノーマ成長刺激性活性タンパク質(MGSA)のようなCXCケモカインは、主に好中球及びTリンパ球に対して走化性であり、RANTES、MIP-1a、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5)及びエオタキシン(eotaxin)(-1、-2、及び-3)のようなCCケモカインは、他の細部型の中でもとりわけ、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。主要ケモカインサブファミリーのいずれにも分類されないケモカインリンホタクチン(lymphotactin)-1、リンホタクチン-2(共にCケモカイン)、及びフラクタルカイン(flactalkine)(CXXXCケモカイン)も存在する。
ケモカインは、“ケモカイン受容体”と呼ばれるGタンパク質結合型7膜貫通ドメインタンパク質(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)で精査されている)のファミリーに属する特有の細胞表面受容体に結合する。その同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は、会合三量体Gタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、その結果、他の反応のなかでもとりわけ細胞内カルシウム濃度の急速な上昇、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、及び細胞移動の促進をもたらす。以下の固有パターンを有する、CCケモカインに結合又は反応する少なくとも10種のヒトケモカイン受容体がある:CCR1(又は“CKR-1”若しくは“CC-CKR-1”)[MIP-1a、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruchら, Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998));CCR-2A及びCCR-2B(又は“CKR-2A”/“CKR-2B”若しくは“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charoら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998));CCR-3(又は“CKR-3”若しくは“CC-CKR-3”)[エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiereら, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998));CCR-4(又は“CKR-4”若しくは“CC-CKR-4”)[TARC、MIP-1a、RANTES、MCP-1](Powerら, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998));CCR-5(又は“CKR-5”若しくは“CC-CKR-5”)[MIP-1a、RANTES、MIP-1p](Sansonら, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996);CCR-6(又は“CKR-6”若しくは“CC-CKR-6”)[LARC](Babaら, J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997);CCR-7(又は“CKR-7”若しくは“CC-CKR-7”)[ELC](Yoshieら, J. Leukoc. Biol., 62, 634-644 (1997);CCR-8(又は“CKR-8”若しくは“CC-CKR-8”)[1-309、TARC、MIP-1p](Napolitanoら, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardiniら, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998));及びCCR-10(又は“CKR-10”若しくは“CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3](Boniniら, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997))。
ケモカイン受容体は、喘息やアレルギー疾患、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む炎症性、感染性、免疫調節性の障害及び疾患の重要な媒介物として関連づけられている。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、アレルギー炎症部位に好酸球を誘引し、引き続きこれら好酸球を活性化するときに中心的役割を果たす。CCR-3用のケモカインリガンドは細胞内カルシウム濃度の急速な上昇、細胞接着分子の発現増加、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘導する、従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患に役立つだろう。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによってのように感染性疾患でも役立ち、或いはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞反応の操作を阻止するときにも役立つだろう。
WO 01 66525は、治療、なわちHIV1、炎症性又は免疫調節性疾患の治療用のCCR5受容体の調節のための置換ベンゾイミダゾール又はベンゾトリアゾールを開示している。開示化合物が喘息又はCOPDの治療の可能性があるという仮説も明細書から見出すことができる。
これら及び他の目的は、以下の詳細な説明によって明らかになるだろう。
本発明は、下記一般式1の化合物に関する。
R1は、アリール、het又はその環付加種(annelated species)であり、ここで、hetはヘテロ環式環であり、環付加種はアリール-het-、het-アリール-又はhet-het-環付加を含み、それぞれ前記アリール又はhetは1、2又は3個のR2で置換されていてもよく;
R2は、それぞれ独立的に-C1-6-アルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-アラルキル、ハロゲン、-CN、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-OR3、-NO2、-SR3、-SOR3、SO2R3又は-SO2NR3R4であり;
R3は、H、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル又は-C1-6-ハロアルキルであり;
R4は、H、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル又は-C1-6-ハロアルキルであり;或いは
R3とR4が、介在する窒素原子又は-N-SO2-基と一緒に、任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロ環式3〜8員環を形成しており;
R5は、-C1-6-ハロアルキルであり;
R6は、それぞれ独立的に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アシルオキシ、-C1-6-アラルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-チオアルキル、ハロゲン、-OR3、-SR3、-CN、-NO2、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、アリール又はhetであり;
Aは、-C2-8-アルキレン(任意に-C1-3-アルキル、ハロゲン又は-OHで置換されていてもよい)であり;
Bは、アリール又はhetであり;
Yは、結合、-CH2;-CF2、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり;
i及びjは、それぞれ独立的に1、2又は3であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2、3又は4である。)
本明細書で具体的に定義していない用語は、本明細書の開示と文脈に照らして当業者によって与えられる意味を与えるものとする。しかし、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されない限り、以下の用語は指摘した意味を有し、以下の慣例を固守する。
以下に定義する基、ラジカル、又は成分では、炭素原子の数は多くの場合、基に先行して指定し、例えば、-C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最後の基名がラジカル結合点であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の一価ラジカルを意味する。以下に特に指定しない限り、すべての式及び基において、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が仮定かつ達成されている。
一般に、化合物の名称又は構造で特定の立体化学又は異性形態が具体的に指定されていない限り、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物が意図されている。
本明細書では、用語“置換”は、指定した原子上の1個以上のいずれかの水素が、指定した群から選択したものによって置き換えられることを意味する。但し、指定した原子の正常な原子価を超えず、かつ置換の結果安定な化合物になることを条件とする。
句“医薬的に許容しうる”は、本明細書ではゾンデ医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく人類及び動物の組織と接触して使うのに適し、合理的な利益/危険比でよく釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために用いられる。
本明細書では、“医薬的に許容しうる塩”は、親化合物の酸性塩又は塩基性塩を調製することによって親化合物が改変されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容しうる塩の例として、限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ若しくは有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩として、例えば、無毒の無機若しくは有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン鎖、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩が挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“het”は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して得られる一価の置換基を意味する。適切なヘテロ環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ピペラジン又は下記式のヘテロ環が挙げられる。
(a)炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環に環付加している、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系、或いは
(b)炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環、或いは
(c)炭炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環。
アリール又はhetの環付加種の適切な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C3-8-シクロアルキル”は、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-ハロアルキル”は、6個までの炭素原子を含有し、1個又は複数個の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロゲンで置換されている、非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。従って、“-C2-6-ハロアルキル”は、鎖が2〜6個の炭素原子を含有すること以外同じ意味を有する。好ましくは、用語-C1-6-ハロアルキルは-C1-6-フルオロアルキル、例えば、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表す。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-アルコキシ”は、置換基-C1-6-アルキル-O-(アルキルは、6個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である)を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。1,1-ジメチルエトキシは、一般的にt-ブトキシとして知られる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-アシルオキシ”は、置換基-C1-6-アルキル-(CO)O-(アルキルは、6個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である)を意味する。アシルオキシとして、MeCOO-、EtCOO-、nPrCOO-、iPrCOO-、nBuCOO-、secBuCOO-又はtertBuCOO-が挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-アラルキル”は、置換基-アリール-C1-6-アルキル-(アルキルは、6個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である)を意味する。アラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-C1-6-チオアルキル”は、6個までの炭素原子と、置換基としてチオール(HS)基を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例は、チオプロピル、例えば、HS-CH2CH2CH2-である。
本明細書では、用語“-C2-8-アルキレン”は、2〜8個の炭素原子を含有する飽和の直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素の各末端から1個の水素原子を除去して得られる二価のアルキル置換基を意味し、例えば、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。従って、“-C1-3-アルキレン”は、鎖が1〜3個の炭素原子を含有すること以外同じ意味を有する。
本出願の化合物は、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患の予防及び/又は治療用薬物を製造するために有用である。
好ましくは、喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物(定義ではウイルスを含む)による感染症、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び/又は治療用薬物の製造である。
最も好ましくは、例えば、以下のような疾患及び状態が挙げられる炎症性又はアレルギー性疾患及び状態の予防及び/又は治療用薬物の製造である:喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェル症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又はILD関連リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎);全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して)、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー;リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病;同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応(例えば、移植術);クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患;脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚疾患;血管炎(例えば、壊死性、皮膚の、及び過敏性血管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は器官の白血球浸潤による癌。
下記式1aの化合物(式中、R1、R5、R6、A、B、Y及びmは上記定義どおりである)も好ましい。
− R1がアリール又はhetであり、両方とも任意に1、2又は3個のR2で置換されていてもよく;さらに好ましくはR1が任意に1、2又は3個のR2で置換されていてもよいフェニルであり、或いは
− R2が-CF3又はハロゲン、特にフルオロであり;或いは
− R3がH、-C1-6-アルキルであり;
− R4がH、-C1-6-アルキルであり;
− R6が好ましくはハロゲン、特にフルオロであり;或いは
− Aが-C2-8-アルキレン、さらに好ましくは-CH2CH2CH2-であり;或いは
− Bがフェニルであり;或いは
− Yが-CH2-、-CF2-、-S(O)n-であり;
− mが1又は2である、
一般式1、1a、1b又は1cの化合物である。
特に好ましくは、式中、
R2がフルオロであり;
R5が-C1-6-ハロアルキルであり;
Halがフルオロ又はクロロである、
一般式1cの化合物である。
1H-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 2.00-2.18 (4H), 3.00-3.10 (4H), 3.21 (2H), 3.33 (2H), 3.61 (2H), 4.98 (1H), 7.21 (2H), 7.40 (1H), 7.49 (2H), 7.76 (1H), 8.51 (1H), 11.30 (1H). 13C-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 主ピーク: 22.99, 26.28, 30.48, 50.40, 52.14, 106.6, 106.9, 114.1, 114.4, 115.2, 115.3, 116.0, 116.2, 130.1, 130.6, 131.6, 131.7, 141.8, 142.0, 157.8, 159.8, 160.2, 162.2. MS: [M+H]+: 506. [M+Cl]-: 540/2. [M2+H]+: 252.
1H-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 2.00-2.11 (4H), 3.00-3.24 (8H), 3.63 (2H), 4.38 (2H), 4.96 (1H), 7.16 (3H), 7.48 (2H), 7.54 (1H), 8.46 (1H), 11.82 (1H). MS: [M+H]+: 470.
〔実施例11〕
2-(トリフルオロメチル)-5-フルオロ-1-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール:
2-(トリフルオロメチル)-5-フルオロ-1-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール:
従って、本発明は、喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(定義によってウイルスを含む)による感染症、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び/又は治療に役立つ。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の1つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して炎症又は感染疾患を阻害(すなわち、軽減又は予防)することができる。結果として、白血球の遊出、付着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物放出のような1種以上の炎症プロセスが阻害される。例えば、本発明の方法で炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎)を阻害することができる。特に、以下の実施例の化合物は、上述したアッセイで適切なケモカインを用いて、CCR-3受容体を発現する細胞の移動を遮断するときに活性を有する。
同様に、白血球の遊出、付着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物放出のような免疫又は炎症反応を刺激する(誘発又は増強する)ために投与する場合、哺乳類のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の1つ以上の機能を促進する本化合物は、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球を補充して寄生虫感染と戦うことができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体発現を減らすのに十分な化合物の送達、又は細胞の移動の方向を誤らせるようなやり方での化合物の送達を熟慮すると、哺乳類のケモカイン受容体の1つ以上の機能を促進する本化合物について上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療も考慮することができる。
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種の疾患又は状態として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェル症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又はILD関連リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎)を含む炎症性又はアレルギー性疾患及び状態;全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して)、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー;リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病;同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応(例えば、移植術);クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患;脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚疾患;血管炎(例えば、壊死性、皮膚の、及び過敏性血管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は器官の白血球浸潤による癌。
治療しうる阻害すべき望ましくない炎症反応の他の疾患又は状態として、限定するものではないが、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒(例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック)、多発性筋炎、真菌性皮膚疾患が挙げられる。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種の感染性疾患又は状態として、限定するものではないが、HIVが挙げられる。
具体的には、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬品研究で使うための市販キットで提供されうる。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価にも役立つ。さらに、この発明の化合物を利用して、結合しない化合物の例として又は相互作用の特異的部位を定義するのを助けうるこれら受容体上で活性な化合物の構造変異体として働くことによって、ケモカイン受容体であると考えられていないGタンパク質結合型受容体の特異性を調べることができる。
CCR-3受容体結合試験は、ヒトケモカイン受容体CCR-3(hCCR-3-C1)でトランスフェクトされたK562細胞系(白血病骨髄芽細胞)に基づく。窒素分解及び1時間の40000g、4℃での遠心分離でhCCR-3トランスフェクトK562細胞を破壊することによって細胞膜を調製した。-80℃で一定分量貯蔵するため、ウシ血清アルブミンのないSPAインキュベーション緩衝液に膜を再懸濁させた。
放射性リガンド125ヨウ素-エオタキシン(eotaxin)-1によるCCR-3受容体結合アッセイはシンチレーション近似アッセイ(SPA)デザインで行った。96ウェル微量定量プレート(1450-401, Wallac)中、hCCR-3-C1細胞の細胞膜を適切な濃度(0.5〜5ugタンパク質/ウェル)に希釈した。
60μlの膜懸濁液、80μlのコムギ胚芽凝集素コートPVTビーズ(有機シンチレーター, Amersham Pharmacia biotech)(0,4mgの濃度)及び40μlの放射標識125J rhEotaxin(Amersham, IM290)を含む試験インキュベーション混合物を20μlの試験化合物(DMSO希釈物に溶解)と2時間インキュベートした。SPAインキュベーション緩衝液は、25mM HEPES、25mM MgCl2 6xH2O、1mM CaCl2 2xH2O及び0.1%ウシ血清アルブミンを含有した。非標識rhEotaxin(R&D Systems)又は試験化合物を添加することによって、特異的結合(ディスプレーサーを添加せず)用コントロールと非特異的結合用コントロールを含めた。結合した放射能はシンチレーションカウンター(Micro Beta “Trilux”, Wallac)で決定した。
試験化合物の親和性(解離定数Ki)の決定は、質量作用の法則に基づいたプログラム“easy sys”(Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994))を用いて実験データの反復フィッティングで計算した。
実施例 K i
6 110nM
10 19nM
治療的に有効量で本化合物を哺乳類に投与する。“治療的に有効量”とは、式1の化合物を単独で又は追加治療薬と組み合わせて哺乳類に投与するとき、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患、又はこの疾患の進行を予防又は軽減するために有効な式1の化合物の量を意味する。
この発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(いずれも徐放性又は持効性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳化剤のような経口剤形で投与することができる。本化合物は、静脈内(大量瞬時投与又は点滴)、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与することもでき、すべて医薬品分野の当業者に周知の剤形を使用する。本化合物は単独で投与できるが、一般的に投与プラクティス及び標準的な医薬品プラクティスの選択経路に基づいて選ばれる医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物の投与計画は、当然、特定薬の薬物速度論特性及びその投与形態と投与経路;レシピエントの種、年齢、性、健康状態、医療状態、及び体重;症候の性質と程度;同時治療の種類;治療頻度;投与経路、患者の腎臓と肝臓の機能、及び所望効果のような既知因子によって変化する。医師又は獣医は、その障害の進行を妨げ、進行に逆らい、又は進行を抑えるために必要な薬物の有効量を決定かつ処方することができる。
この発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態、又は経皮用皮膚パッチを用いて経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与する場合、当然、投薬は投薬計画全体を通じて間歇的ではなく連続的である。
本化合物は、典型的に、意図した投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、かつ通常の医薬品プラクティスに一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体(本明細書では全部まとめて医薬担体と称する)との混合物で投与される。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、経口用の無毒な医薬的に許容しうる不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と活性薬成分を配合することができ;液剤形態の経口投与では、いずれかの経口用の無毒の医薬的に許容しうる不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと経口薬成分を配合することができる。さらに、望ましいか又は必要な場合、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み入れてもよい。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβ-ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これら剤形で使用する潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルのようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成されうる。
本発明の化合物は、標的にしうる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸-アミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出の達成に有用な分類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
これら医薬組成物では、活性成分は、通常、該組成物の総量に基づいて約0.5〜95質量%の量で存在する。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体とを含有しうる。同様な希釈剤を用いて圧縮錠剤を製造できる。錠剤とカプセル剤は両方とも徐放性製品として製造して、数時間にわたって薬物の連続的な放出を与えることができる。圧縮錠剤は、糖衣又はフィルムコーティングしていずれの不快な味をも隠し、また周囲から錠剤を保護することができ、或いは胃腸管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
経口投与用の液体剤形は、着色料及び調味料を含有して患者の許容性を高めることができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース(グルコース)、及び関連糖溶液並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコールが非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、及び必要ならば緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独で又は組み合わせて好適な安定剤である。クエン酸とその塩及びナトリウムEDTAも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールのような保存剤を含有することができる。
好適な医薬担体は、この分野の標準的基本テキストであるReminqton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Companyに記載されている。
特に、単回投与単位として与える場合、配合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。この理由のため、式1の化合物と第2の治療薬を単回投与単位で配合する場合、活性成分を単回投与単位で配合するが、活性成分間の物理的接触が最小になる(すなわち、減る)ようにそれらを調製する。例えば、1つの活性成分を腸溶コーティングする。1つの活性成分を腸溶コーティングすることによって、配合した活性成分間の接触を最小にできるのみならず、これら成分の1つは胃内では放出されずに腸内で放出されるように、これら成分の1つの胃腸管内での放出を制御することができる。活性成分の1つを、胃腸管全体にわたる徐放をもたらし、また配合した活性成分間の物理的接触を最小にするためにも役立つ物質でコーティングすることもできる。
また、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることもできる。さらに別のアプローチは、一方の成分を徐放及び/又は腸溶放出ポリマーでコーティングし、かつ他方の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、又はさらに活性成分を分離するために技術的に公知の他の適切な物質でコーティングする配合製品の製剤化を含むだろう。ポリマーコーティングが働いて他成分との相互作用に対するさらなるバリヤーを形成する。
本発明の配合製品の成分間の接触を最小にするこれらの方法及び他の方法は、単回投与形態で投与するか、又は同じ様式で同時であるが分離形態で投与するかいずれにしても、一旦本発明の開示を掌握すれば、当業者には容易に分かるだろう。
Claims (8)
- 下記一般式1の化合物。
R1は、アリール、het又はその環付加種であり、ここで、hetはヘテロ環式環であり、環付加種はアリール-het-、het-アリール-又はhet-het-環付加を含み、それぞれ前記アリール又はhetは1、2又は3個のR2で置換されていてもよく;
R2は、それぞれ独立的に-C1-6-アルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-アラルキル、ハロゲン、-CN、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-OR3、-NO2、-SR3、-SOR3、SO2R3又は-SO2NR3R4であり;
R3は、H、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル又は-C1-6-ハロアルキルであり;
R4は、H、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル又は-C1-6-ハロアルキルであり;或いは
R3とR4が、介在する窒素原子又は-N-SO2-基と一緒に、任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロ環式3〜8員環を形成しており;
R5は、-C1-6-ハロアルキルであり;
R6は、それぞれ独立的に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アシルオキシ、-C1-6-アラルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-チオアルキル、ハロゲン、-OR3、-SR3、-CN、-NO2、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、アリール又はhetであり;
Aは、-C2-8-アルキレン(任意に-C1-3-アルキル、ハロゲン又は-OHで置換されていてもよい)であり;
Bは、アリール又はhetであり;
Yは、結合、-CH2;-CF2、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり;
i及びjは、それぞれ独立的に1、2又は3であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2、3又は4である。) - Yが、-CH2-、-CF2-、-S(O)n-であり;
Aが、-C2-8-アルキレンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、アリール又はhet(両方とも任意に1、2又は3個のR2で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、-CH2-CH2-CH2-である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式1、1a、1b又は1cの1種又は1種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
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