DE602004003965T2

DE602004003965T2 - Halogenalkyl- und piperidinsubstituierte benzimidazolderivate

Info

Publication number: DE602004003965T2
Application number: DE602004003965T
Authority: DE
Inventors: Ralf Anderskewitz; Domnic Martyres; Horst Dollinger; Pascale Pouzet; Franz Birke; Thierry Bouyssou
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2024-08-20
Also published as: EP1660476A1; ES2279423T3; AR045491A1; JP4783286B2; CA2536787A1; UY28490A1; EP1660476B1; WO2005019203A1; ATE349441T1; DE602004003965D1; JP2007503411A; CA2536787C; TW200514778A; PE20050369A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft allgemein neue Benzimidazol-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren von Chemokin-Rezeptoraktivität, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten, und Verfahren zur Verwendung derselben als Mittel zur Behandlung und Verhütung von entzündlichen Krankheiten, wie Asthma und allergischen Krankheiten, sowie Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose.
HINTERGRUNDINFORMATION
Chemokine sind chemotaktische Cytokine mit einem Molekulargewicht von 6–15 kDa, die von einer großen Vielfalt von Zellen freigesetzt werden, um unter anderen Zelltypen Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, Eosinophile, Basophile und Neutrophile anzuziehen und zu aktivieren (in Übersichtsartikeln besprochen in Luster, New Eng. J. Med., 338, 436–445 (1998) und Rollins, Blood, 90, 909–928 (1997)).
Es gibt zwei Hauptklassen von Chemokinen, CXC und CC, abhängig davon, ob die ersten zwei Cysteine in der Aminosäuresequenz durch eine einzige Aminosäure (CXC) getrennt sind oder benachbart sind (CC). Die CXC-Chemokine, wie Interleukin-8 (IL-8), Neutrophile aktivierendes Protein-2 (NAP2) und melanoma growth stimulatoy activity-Protein (MGSA) sind hauptsächlich für Neutrophile und T-Lymphozyten chemotaktisch, während CC-Chemokine, wie RANTES, MIP-1a, MIP-1 (3, die monocyte chemotactic proteins (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 und MCP-5) und die Eotaxine (-1, -2 und -3) unter anderen Zelltypen für Makrophagen, T-Lymphozyten, Eosinophile, dendritische Zellen und Basophile chemotaktisch sind. Es gibt auch die Chemokine Lymphotactin-1, Lymphotactin-2 (beide C-Chemokine) und Fractalkin (ein CXXXC-Chemokin), die nicht einer der beiden Haupt-Chemokin-Unterfamilien angehören.
Die Chemokine binden sich an spezifische Zelloberflächen-Rezeptoren, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten-Siebentransmembrandomäne-Proteine gehören (in einem Übersichtsartikel in Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159–165 (1994) besprochen) und als "Chemokin-Rezeptoren" bezeichnet werden. Beim Binden an ihre erkennenden Liganden transduzieren Chemokin-Rezeptoren ein intrazelluläres Signal durch die assoziierten trimeren G-Proteine, was unter anderen Antworten eine rasche Zunahme der intrazellulären Calcium-Konzentration, Änderungen der Zellform, erhöhte Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen, den zellulären Ausstoß von Granula und die Beschleunigung der Zellmigration zur Folge hat. Es gibt mindestens zehn humane Chemokin-Rezeptoren, die sich an CC-Chemokine binden oder auf diese antworten, mit den folgenden charakteristischen Mustern: CCR1 (oder "CKR-1" oder "CC-CKR-1") [MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch et al., Cell, 72, 415–425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436–445 (1998)); CCR-2A und CCR-2B (oder "CKR-2A"/"CKR-2B" oder "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752–2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436–445 (1998)); CCR-3 (oder "CKR-3" oder "CC-CKR-3") [Eotaxin-1, Eotaxin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere et al., J. Biol. Chem., 270, 16491–16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436–445 (1998)); CCR-4 (oder "CKR-4" oder "CC-CKR-4") [TARC, MIP-1a, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495–19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436–445 (1998)); CCR-5 (oder "CKR-5" oder "CCCKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1p] (Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362–3367 (1996)); CCR-6 (oder "CKR-6" oder "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893–14898 (1997)); CCR-7 (oder "CKR-7" oder "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634–644 (1997)); CCR-8 (oder "CKR-8" oder "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol, 157, 2759–2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582–588 (1998)); und CCR-10 (oder "CKR-10" oder "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249–1256(1997)).
Zusätzlich zu den Säuger-Chemokin-Rezeptoren ist gezeigt worden, dass Säuger-Cytomegaloviren, Herpes-Viren und Poxviren in infizierten Zellen Proteine mit den Bindungseigenschaften von Chemokin-Rezeptoren exprimieren (in einem Übersichtsartikel von Wells und Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741–748 (1997) besprochen). Human-CC-Chemokine, wie RANTES und MCP-3, können eine schnelle Mobilisierung von Calcium über diese viral kodierten Rezeptoren verursachen. Die Rezeptorexpression kann für eine Infektion permissiv sein, indem sie die Subversion der normalen Immunsystem-Überwachung und Antwort auf eine Infektion ermöglicht. Zusätzlich können Human-Chemokin-Rezeptoren, wie CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 und CCR-8 als Corezeptoren für die Infektion von Säugerzellen durch Mikroben wirken, wie zum Beispiel mit den Human-Immundeffizienz-Viren (HIV).
Es ist gefolgert worden, dass Chemokin-Rezeptoren wichtige Mediatoren von entzündlichen, infektiösen und immunregulierenden Störungen und Krankheiten sind, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten sowie Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Zum Beispiel spielt der Chemokin-Rezeptor CCR-3 eine zentrale Rolle beim Anziehen von Eosinophilen an Orte einer allergischen Entzündung und bei der anschließenden Aktivierung dieser Zellen. Die Chemokin-Liganden für CCR-3 induzieren eine rasche Zunahme der intrazellulären Calcium-Konzentration, eine erhöhte Expression zellulärer Adhäsionsmolekülen, einen erhöhten zellulären Ausstoß von Granula und die Beschleunigung der Eosinophilen-Migration. Demgemäß wären Mittel, welche die Chemokin-Rezeptoren modulieren, bei derartigen Störungen und Krankheiten nützlich. Zusätzlich wären Mittel, welche Chemokin-Rezeptoren modulieren, auch bei infektiösen Krankheiten nützlich, wie durch Blockieren einer Infektion von CCR-3-exprimierenden Zellen durch HIV oder bei der Verhütung der Manipulation von Immunzellen-Antworten durch Viren wie Cytomegaloviren.
STAND DER TECHNIK
- Die WO 01 66525 offenbart substituierte Benzimidazole oder Benzotriazole für die Modulation des CCR5-Rezeptors für die Entzündungs- oder immunregulatorische Behandlung von beispielsweise HIV1. Man kann in der Beschreibung auch die Annahme finden, dass die offenbarten Verbindungen ein Potential bei der Behandlung von Asthma oder COPD aufweisen.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Verbindung der allgemeinen Formel 1
in der R¹, R⁵, R⁶, A, B, Y, i, j und m wie nachstehend definiert sind.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfassen.
Diese und andere Ziele werden während der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel 1
in der
R¹ Aryl, Het oder eine anellierte Spezies derselben ist, worin Het ein heterocyclischer Ring ist und die anellierte Spezies Aryl-Het, Het-Aryl- oder Het-Het-Anellierungen umfasst, wobei jedes Aryl oder Het mit einem, zwei oder drei R² substituiert sein kann;
die R² jeweils unabhängig -C_1-6-Alkyl, -C_3-6-Cycloalkyl, -C_1-6-Halogenalkyl, -C_1-6-Aralkyl, Halogen, -CN, -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³SO₂R⁴, -OR³, -NO₂, -SR³, -SOR³, -SO₂R³ oder -SO₂NR³R⁴ sind;
R³ für H, -C_1-6-Alkyl, -C_3-8-Cycloalkyl, (-C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-6-alkyl oder -C_1-6-Halogenalkyl steht;
R⁴ für H, -C_1-6-Alkyl, -C_3-8-Cycloalkyl, (-C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-6-alkyl oder -C_1-6-Halogenalkyl steht oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom oder der dazwischen liegenden Gruppe -N-SO₂- einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden;
R⁵ für -C_1-6-Halogenalkyl steht;
die R⁶ jeweils unabhängig -C_1-6-Alkyl, -C_1-6-Alkoxy, -C_1-6-Acyloxy, -C_1-6-Aralkyl, -C_3-6-Cycloalkyl, -C_1-6-Halogenalkyl, -C_1-6-Thioalkyl, Halogen, -OR³, -SR³, -CN, -NO₂, -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³SO₂R⁴, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR³R⁴, Aryl oder Het sind;
A für -C_2-8-Alkylen steht, das gegebenenfalls mit -C_1-3-Alkyl, Halogen oder -OH substituiert ist;
B für Aryl oder Het steht;
Y eine Bindung, -CH₂, -CF₂, -NR⁴, -O-, -S(O)_n- ist;
i und j unabhängig jeweils 1, 2 oder 3 sind;
n für 0,1 oder 2 steht;
m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
Die hierin beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden. Es ist in der Technik wohlbekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrischen Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können ebenfalls in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle derartigen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden beschrieben und können als Mischung von Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, falls nicht die spezifische Stereochemie oder isomere Form speziell angegeben ist.
VERWENDETE AUSDRÜCKE UND DEFINITIONEN
Ausdrücken, die nicht speziell hierin definiert sind, soll die Bedeutungen zugeordnet werden, die ihnen ein Fachmann im Licht der Offenbarung und des Zusammenhangs zuordnet. Wie in dieser Patentschrift verwendet, weisen jedoch, falls nichts Gegenteiliges angegeben ist, die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen auf, und man hält sich an die folgenden Konventionen.
In den nachstehend definierten Gruppen, Resten oder Einheiten ist die Zahl der Kohlenstoffatome häufig der Gruppe vorangestellt angegeben, zum Beispiel bedeutet -C_1-6-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Allgemein ist bei Gruppen, die zwei oder mehr Untergruppen enthalten, die zuletzt benannte Gruppe der Verknüpfungspunkt des Rests, zum Beispiel bedeutet "Thioalkyl" ein einwertiger Rest der Formel HS-Alk-. Falls nicht nachstehend anders angegeben, herrschen herkömmliche Definitionen der Ausdrücke, und herkömmliche stabile Atomvalenzen werden angenommen und in allen Formeln und Gruppen erzielt.
Im Allgemeinen sind alle tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen, unabhängig davon, ob sie einzelne geometrische Isomere oder optische Isomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Isomeren sind, einer chemischen Struktur oder Verbindung beabsichtigt, falls nicht die spezifische Stereochemie oder isomere Form speziell im Verbindungsnamen oder in der Verbindungsstruktur angegeben ist.
Der Ausdruck "substituiert", wie hierin verwendet, bedeutet, dass irgendeiner oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution eine stabile Verbindung zum Ergebnis hat.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin verwendet, um solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die innerhalb des Bereichs der vernünftigen medizinischen Beurteilung für eine Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Antwort oder ein anders Problem oder eine andere Komplikation im Einklang mit einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis geeignet sind.
Wie hierin verwendet, bezeichnet "pharmazeutisch annehmbare Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, in denen die Stammverbindung durch Herstellung ihrer Säure- oder Basensalzen modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Mineral- oder organische Säuresalze von basischen Resten, wie Aminen, Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel umfassen derartige herkömmliche nicht-toxische Salze jene, die von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen abgeleitet sind; und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt sind, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydrolxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Einheit enthält, durch herkömmliche chemische Methoden synthetisiert werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der beiden hergestellt werden; im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standard-Nachschlagewerk auf diesem Gebiet, gefunden, welche einen aktiven Stammarzneistoff der vorliegenden Erfindung in vivo freisetzen, wenn ein derartiges Prodrug an einen Säuger verabreicht wird. Prodrugs der vorliegenden Erfindung werden durch Modifikation funktioneller Gruppen, die in der Verbindung vorliegen, auf solche Weise hergestellt, dass die Modifikationen entweder in einer Routine-Manipulation oder in vivo zu der Stammverbindung gespalten werden. Prodrugs umfassen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an irgendeine Gruppe gebunden ist, die, wenn das Prodrug der vorliegenden Erfindung einem Säuger verabreicht wird, sich abspaltet, um eine freie Hydroxyl-, freie Amino- bzw. freie Sulfhydrylgruppe zu bilden. Beispiele für Prodrugs umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten entweder ein aromatisches monocyclisches System oder ein aromatisches multicyclisches System, das Kohlenstoffatome enthält. Zum Beispiel umfasst Aryl ein Phenyl- oder Naphthyl-Ringsystem, wobei Aryl allgemein ein aromatisches System bedeutet, zum Beispiel Phenyl.
Der Ausdruck "Het" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten einen einwertigen Substituenten, der von der Entfernung eines Wasserstoffs aus einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus abstammt, welcher Kohlenstoffatome und ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Beispiele für geeignete Heterocyclen umfassen: Tetrahydrofuran, Thiophen, Diazepin, Isoxazol, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Piperazin oder
Obwohl allgemein mit dem Ausdruck "Het" abgedeckt, definiert der Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet, präzise einen ungesättigten Heterocyclus, dessen Doppelbindungen ein aromatisches System bilden. Geeignete Beispiele für heteroaromatische Systeme umfassen: Pyridin, Pyrimidin
Der Ausdruck "anellierte Spezies von Aryl oder Het" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, worin die anellierte Spezies als Aryl-Het (a), Het-Aryl (b) oder Het-Het (c)-Anellierung vorliegt, einen einwertigen Substituenten, der abstammt von einer Entfernung eines Wasserstoffs von

a) einem aromatischen monocyclischen System oder aromatischen multicyclischen Systemen, die Kohlenstoffatome enthalten und an einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus anelliert sind, der Kohlen stoffatome und ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder
b) einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus, der Kohlenstoffatome und ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und an ein aromatisches monocyclisches System oder an aromatische multicyclische Systeme anelliert ist, die Kohlenstoffatome enthalten, oder
c) einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus, der Kohlenstoffatome und ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und an einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus anelliert ist, der Kohlenstoffatome und ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.

Geeignete Beispiele für anellierte Spezies von Aryl oder Het umfassen: Chinolinyl, 1-Indoyl, 3-Indoyl, 5-Indoyl, 6-Indoyl, Indolizinyl, Benzimidazyl oder Purinyl.
Der Ausdruck "Halogen", wie hierin verwendet, bedeutet einen Halogen-Substituenten, der aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt ist.
Der Ausdruck "-C_1-6-Alkyl" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten acyclische, oder gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Substituenten, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl.
Der Ausdruck "-C_3-8-Cycloalkyl" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, einen Cycloalkyl-Substituenten, der drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl einschließt.
Der Ausdruck "-C_1-6-Halogenalkyl" bedeutet, wie hierin verwendet, allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, acyclische, gerad- oder verzweigtkettige Alkylsubstituenten, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten und bei denen ein oder mehrere Wasserstoffe durch ein Halogen ersetzt sind, das aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod ausgewählt ist. Demgemäß weist "-C_2-6-Halogenalkyl" die gleiche Bedeutung auf, mit der Ausnahme, dass die Kette zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt steht der Ausdruck -C_1-6-Halogenalkyl für -C_1-6-Fluoralkyl, wie 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Perfluorethyl.
Der Ausdruck "-C_1-6-Alkoxy", wie hierin verwendet, bedeutet entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten den Substituenten -C_1-6-Alkyl-O-, worin Alkyl wie oben definiert ist und bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält. Alkoxy umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy oder 1,1-Dimethylethoxy. Der letztgenannte Substituent ist allgemein als t-Butoxy bekannt.
Der Ausdruck "-C_1-6-Acyloxy" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten den Substituenten -C_1-6-Alkyl-(CO)O-, worin Alkyl wie oben definiert ist und bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält. Acyloxy umfasst MeCOO-, EtCOO-, ⁿPrCOO-, ⁱPrCOO-, ⁿBuCOO-, ^sekBuCOO- oder ^tertBuCOO-.
Der Ausdruck "-C_1-6-Aralkyl" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten den Substituenten -Aryl-C_1-6-alkyl-, worin Alkyl wie oben definiert ist und bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält. Aralkyl umfasst Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, 1-Phenyl-1-methylethyl, Phenylbutyl oder 1-Phenyl-1,1-dimethylethoxy.
Der Ausdruck "-C_1-6-Thioalkyl" bedeutet, wie hierin verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten acyclische, gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Substituenten, die bis zu sechs Kohlenstoffatome und eine Thiol (HS)-Gruppe als Substituenten enthalten. Ein Beispiel für eine Thioalkyl-Gruppe ist Thiopropyl, z.B. HS-CH₂CH₂CH₂-.
Der Ausdruck "-C_2-8-Alkylen" bedeutet, wie hierin verwendet, einen zweiwertigen Alkyl-Substituenten, der von der Entfernung eines Wasserstoffatoms an jedem Ende eines gesättigten gerad- oder verzweigtkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffs abgeleitet ist und zwei bis acht Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂- einschließt. Demgemäß weist "-C_1-3-Alkylen" die gleiche Bedeutung auf, mit der Ausnahme, dass die Kette ein bis drei Kohlenstoffatome enthält.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Verhütung von Krankheiten nützlich, an denen die Aktivität eines CCR-3-Rezeptors beteiligt ist.
Bevorzugt wird die Herstellung eines Medikaments zur Verhütung und/oder Behandlung einer großen Vielfalt von entzündlichen, infektiösen und immunregulatorischen Störungen und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten, Infektion durch pathogene Mikroben (was definitionsgemäß Viren einschließt) als auch Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose.
Am meisten bevorzugt wird die Herstellung eines Medikaments zur Verhütung und/oder Behandlung von beispielsweise entzündlichen oder allergischen Krankheiten und Zuständen, einschließlich allergischer Atmungserkrankungen, wie Asthma, allergischer Rhinitis, Hypersensitivitäts-Lungenkrankheiten, Hypersensitivitätspneumonitis, eosinophiler Cellulitis (z.B. Well-Syndrom), eosinophiler Pneumonien (z.B. Löffler-Syndrom, chronischer eosinophiler Pneumonie), esosinophiler Fasziitis (z.B. Shulman-Syndrom), Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, interstitieller Lungenkrankheiten (ILD) (z.B. idiopathischer Lungenfibrose oder ILD, die mit rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, ankylosierender Spondylitis, systemischer Sklerose, Sjogren-Syndrom, Polymyositis oder Dermatomyositis assoziiert ist); systemischer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneistoffallergien (z.B. gegen Penicillin, Cephalosporine), Eosinophilie-Myalgie-Syndrom aufgrund der Einnahme von kontaminiertem Tryptophan, Insektenstich-Allergien; Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, Multipler Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, Erb-Goldflam-Krankheit, insulinabhängigen Diabetes; Glomerulonephritis, Autoimmun-Thyroiditis, Behcet-Krankheit; Transplantatabstoßung (z.B. bei Transplantation), einschließlich Allotransplantat-Abstoßung oder Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit; entzündlicher Darmkrankheiten, wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; Spondyloarthropathien; Skleroderma; Psoriasis (einschließlich T-Zellen vermittelter Psoriasis) und entzündlicher Dermatosen, wie Dermatitis, Ekzem, atopischer Dermatitis, allergischer Kontakt-Dermatitis, Urtikaria; Vaskulitis (z.B. nekrotisierender, kutaner und Hypersensitivitätsvaskulitis); eosinophiler Myositis, eosinophiler Fasziitis; Krebsen mit Leukozyten-Infiltration der Haut oder Organe.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, B, l, n und m wie oben definiert sind und Y für -CH₂; -CF₂; -NR⁴-, -O-, -S(O)_n- steht.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1a, worin R¹, R⁵, R⁶, A, B, Y und m wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, in der R¹, R⁵, R⁶, A, B, Y und m wie oben definiert sind.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1c, in der R⁵ wie oben definiert ist und R² für -CF₃ oder Halogen steht; und Hal Halogen ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 1a, 1b oder 1c, worin:

– R¹ Aryl oder Het ist, die beide gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei R² substituiert sind; bevorzugter ist R¹ Phenyl, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei R² substituiert ist, oder
– R² für -CF₃ oder Halogen, insbesondere Fluor, steht; oder
– R³ für H, -C_1-6-Alkyl steht;
– R⁴ für H, -C_1-6-Alkyl steht;
– R⁶ vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, ist; oder
– A für -C_2-8-Alkylen oder bevorzugter -CH₂-CH₂-CH₂- steht; oder
– B Phenyl ist; oder
– Y für -CH₂-, -CF₂-, -S(O)_n- steht;
– m für 1 oder 2 steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1c, in der
R² Fluor ist;
R⁵ für -C_1-6-Halogenalkyl steht;
Hal Fluor oder Chlor ist.
Die Verbindungen der Formeln 1a, 1b oder 1c können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die verwendeten Reagenzien und Materialien angemessen und für die zu bewirkenden Umwandlungen geeignet ist. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese versteht, dass die Funktionalität, die an dem Molekül vorliegt, mit den vorgeschlagenen Umwandlungen in Einklang stehen sollte. Dies erfordert manchmal eine Beurteilung, ob die Reihenfolge der Syntheseschritte modifiziert oder ein spezielles Verfahrensschema gegenüber einem anderen ausgewählt werden soll, um eine gewünschte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Man erkennt auch, dass eine weitere Hauptüberlegung bei der Planung irgendeines Synthesewegs auf diesem Gebiet die überlegte Wahl der Schutzgruppe ist, die zum Schutz reaktiver funktioneller Gruppen verwendet wird, welche in den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen vorliegen. Eine maßgebliche Darstellung, welche viele Alternativen für den erfahrenen Praktiker beschreibt, ist Greene und Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
HERSTELLUNG
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden hergestellt, indem man einen Ring B hinzufügt, der mindestens durch eine Nitro-Funktion und eine geeignete Abgangsgruppe (LG = z.B. F, Cl) in der ortho-Position substituiert ist.
Nach der Kupplungsreaktion wird die Nitro-Funktion z.B. durch Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin/Holzkohle-Katalysators, Fe/HCl, SnCl₂ oder Natriumdithionit (Na₂S₂O₄), zu einer freien Amingruppe reduziert.
Im nächsten Schritt der Reaktion wird die resultierende Aminfunktion in eine Peptidgruppe überführt und danach in demselben oder einem getrennten Schritt in einer Ringschlussreaktion in ein Imidazol-Derivat überführt.
wobei in dem ganzen Verfahren R⁵, R⁶, B, W, i, j, k, l und m wie vorstehend definiert sind.
Danach wird die Benzyl-Schutzgruppe des Piperidins entfernt, und vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 hergestellt,
worin R¹, R⁵, R⁶, A, B, X, W, i, j, k, l und m wie für die vorstehende allgemeine Formel 1 definiert sind und LG eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. ein Halogen, Triflat, Tosylat oder Brosylat, ist.
Wie der Fachmann erkennt, sind zahlreiche Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der obigen Lehren möglich. Es versteht sich deshalb, dass innerhalb des Bereichs der beigefügten Ansprüche die Erfindung anders durchgeführt werden kann, als speziell hierin beschrieben.
BEISPIEL 1
1-Benzyl-4-(4-fluor-2-nitrophenylamino)piperidin
21,5 g 2,5-Difluornitrobenzol, 52,3 g 1-Benzyl-4-aminopiperidin und 100 ml N-Methylpiperidon wurden 3 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die wässrige Schicht wurde 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden 5x mit Wasser extrahiert und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Die Zielverbindung wurde aus Methanol kristallisiert, was 38,7 g orange Kristalle (Fp. 86–87°C) lieferte.
BEISPIEL 2
1-Benzyl-4-(2-amino-4-fluorphenylamino)piperidin:
10,1 g 1-Benzyl-4-(4-fluor-2-nitrophenylamino)piperidin wurden in 75 ml THF und 75 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Pt/C (10 %-ig) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, was 9,1 g Zielverbindung als Öl lieferte.
BEISPIEL 3
1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-fluor-2-pentafluorethyl-1H-benzoimidazol:
6 g 1-Benzyl-4-(2-amino-4-fluorphenylamino)piperidin und 5,3 ml Perfluorpropionsäureanhydrid wurden 12 h bei 100–130°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit konz. NH₃ behandelt und 10 min gerührt. Die organische Phase wurde 2x mit Wasser extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Nach Eindampfen wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol, 98:2, gereinigt. Ausbeute: 6 g beige Kristalle (Fp. 118–119°C).
BEISPIEL 4
1-(Piperidin-4-yl)-5-fluor-2-pentafluorethyl-1H-benzoimidazol:
5,7 g 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-fluor-2-pentafluorethyl-1H-benzoimidazol wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 2 g Pd/C (10 %-ig) 2 h bei 50°C und 60 psi hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether und Petrolether, 1:1, kristallisiert, was 3,9 g beige Kristalle (Fp. 177–178°C) lieferte.
BEISPIEL 5
1-(3-Brompropylsulfanyl)-4-fluorbenzol:
5,3 ml 4-Fluorbenzothiol, 15,3 ml 1,3-Dibrompropan, 14 g K₂CO₃ und 100 ml CH₃CN wurde 3 h refluxiert. Die unlöslichen Salze wurden entfernt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 70 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter NaOH und Wasser extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde destilliert. Die Fraktion zwischen 150°C und 155°C wurde gesammelt, was 8 g Produkt lieferte.
BEISPIEL 6
2-Pentafluorethyl-5-fluor-1-{1-[3-(4-fluorphenylsulfanyl)propyl]piperidin-4-yl}-1H-benzoimidazol:
3,9 g 1-(Piperidin-4-yl)-5-fluor-2-pentafluorethyl-1H-benzoimidazol, 4,4 g 1-(3-Brompropylsulfanyl)-4-fluorbenzol und 2 g K₂CO₃ wurden 2 h bei 100°C in 50 ml DMF gerührt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen und 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde 3x mit Wasser behandelt, getrocknet und eingedampft. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan gereinigt, die gereinigten Fraktionen wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels in Aceton gelöst und die Lösung wurde mit etherischem HCl angesäuert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden die resultierenden Kristalle mit Diisopropylether filtriert. Die Kristalle wurden wieder in Aceton gelöst, das auf ein Volumen von 2 ml eingedampft wurde. Das Produkt kristallisierte als Hydrochlorid aus, was 0,5 g Produkt (Fp. 208–209°C) ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ [ppm] 2,00-2,18 (4H), 3,00-3,10 (4H), 3,21 (2H), 3,33 (2H), 3,61 (2H), 4,98 (1H), 7,21 (2H), 7,40 (1H, 7,49 (2H), 7,76 (1H), 8,51 (1H), 11,30 (1H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ [ppm] = Hauptpeaks: 22,99, 26,28, 30,48, 50,40, 52,14, 106,6, 106,9, 114,1, 114,4, 115,2, 115,3, 116,0, 116,2, 130,1, 130,6, 131,6, 131,7, 141,8, 142,0, 157,8, 159,8_; 160,2, 162,2. MS: [M+H]⁺: 506. [M+Cl]^–: 540/2. [M2+H]⁺: 252.
BEISPIEL 7
1-Benzyl-4-(2-(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino-4-fluorphenylamino)piperidin:
Zu einer Lösung von 9,1 g 1-Benzyl-4-(2-amino-4-fluorphenylamino)piperidin, 2,7 ml 3,3,3-Trifluorpropionsäure und 18,6 ml N-Methylmorpholin in 350 ml Dichlormethan wurden 36,4 ml einer 50 %-igen Lösung von PPA in Ethylacetat getropft. Die Mischung wurde 12 h bei RT gerührt, 3x mit 250 ml Wasser extrahiert und die wässrigen Schichten wurden mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Schichten mit MgSO₄ wurde die Lösung eingedampft und durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol, 19:1, gereinigt. Die Ausbeute betrug 11,9 g gewünschtes Produkt.
BEISPIEL 8
1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzoimidazol:
11,8 g 1-Benzyl-4-(2-(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino-4-fluorphenylamino)piperidin und 100 ml 40 %-ige ethanolische HCl wurden in 100 ml Ethanol gelöst und 6 h auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mit Aceton filtriert, was 11,9 g Produkt als Hydrochlorid lieferte (Fp. 201–203°C).
BEISPIEL 9
1-(Piperidin-4-yl)-5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzoimidazol:
11,9 g 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzoimidazol HCl in 200 ml Methanol wurden mit 2,5 g Pd/C (10 %-ig) als Katalysator 2,5 h bei 40°C und 4 Bar hydriert. Nach der Reaktion wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, mit 4 N NaOH behandelt, 2x mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden 2x mit Wasser extrahiert und mit MgSO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 6,1 g beige Kristalle (Fp. 135°C).
BEISPIEL 10
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-5-fluor-1-{1-[3-(4-fluorphenylsulfanyl)propyl]piperidin-4-yl}-1H-benzoimidazol:
6,1 g 1-(Piperidin-4-yl)-5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzoimidazol, 6,9 g 1-(3-Brompropylsulfanyl)-4-fluorbenzol, 4,1 g K₂CO₃ und 0,2 g Kl wurden 3 h in 100 ml Acetonitril refluxiert. Nach Abkühlen auf RT wurden die anorganischen Materialien abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol, 98:2, gereinigt. Das resultierende Öl wurde in Aceton gelöst und mit ethanolischer HCl angesäuert. Das Lösungsmittel wurde bis zu einem Volumen von 20 ml verdampft und die Lösung wurde mit 100 ml Ether behandelt. Nach Filtration wurden 6,2 g weiße Kristalle als Hydrochlorid erhalten (Fp. 158–160°C).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ [ppm] = 2,00-2,11 (4H), 3,00-3,24 (8H), 3,63 (2H), 4,38 (2H), 4,96 (1H), 7,16 (3H), 7,48 (2H), 7,54 (1H), 8,46 (1H), 11,82 (1H). MS: [M+H]⁺: 470.
Gemäß dem vorstehenden Syntheseweg können die folgenden Beispiele hergestellt werden:
BEISPIEL 11
2-(Trifluormethyl)-5-fluor-1-{1-[3-(4-fluorphenylsulfanyl)propyl]piperidin-4-yl}-1H-benzoimidazol:

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,00-2,20 (m, 4H), 2,98-3,40 (m, 8H), 3,63 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,50 (m, 1H), 11,40 (br., 1H). MS: [M+H]⁺: 456.

BEISPIEL 12
2-(Trifluormethyl)-5-fluor-1-{1-[3-(2-chlor-4-fluorphenylsulfanyl)propyl]piperidin-4-yl}-1H-benzoimidazol:

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,05-2,20 (m, 4H), 3,02-3,41 (m, 8H), 3,64 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 11,43 (br., 1H). MS: [M+H]⁺; 490/2. oder die folgenden Beispiele können hergestellt werden:

BEHANDLUNGSVERFAHREN
Demgemäß ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen gerichtet, die bei der Verhütung und/oder Behandlung einer großen Vielfalt von entzündlichen, infektiösen und immunregulatorischen Störungen und Krankheiten nützlich sind, die Asthma und allergische Krankheiten, Infektion durch pathogene Mikroben (was definitionsgemäß Viren einschließt), sowie Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis und Atherosklerose, einschließen.
Zum Beispiel kann eine vorliegende Verbindung, die eine oder mehrere Funktionen eines Säuger-Chemokin-Rezeptors (z.B. eines humanen Chemokin- Rezeptors) zeigt, verabreicht werden, um eine Entzündung oder infektiöse Krankheit zu hemmen (d.h. zu reduzieren oder zu verhüten). Als Ergebnis werden ein oder mehrere entzündliche Prozesse, wie Leukozyten-Emigration, Adhäsion, Chemotaxis, Exozytose (z.B. von Enzymen, Histamin) oder die Freisetzung von Entzündungsmediatoren gehemmt. Zum Beispiel kann die eosinophile Infiltration in Entzündungsorte (z.B. bei Asthma oder allergischer Rhinitis) gemäß dem vorliegenden Verfahren gehemmt werden. Insbesondere weist die Verbindung der folgenden Beispiele unter Verwendung der geeigneten Chemokine eine Aktivität bei der Blockade der Migration von Zellen, die den CCR-3-Rezeptor exprimieren, in den oben erwähnten Assays auf.
Ähnlich fördert eine vorliegende Verbindung eine oder mehrere Funktionen des Säuger-Chemokin-Rezeptors (z.B. ein Human-Chemokin), wenn sie verabreicht wird, um eine Immun- oder Entzündungsreaktion, wie Leukozyten-Emigration, Adhäsion, Chemotaxis, Exozytose (z.B. von Enzymen, Histamin) oder die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, zu stimulieren, was eine vorteilhafte Stimulierung des Entzündungsprozesses zur Folge hat. Zum Beispiel können Eosinophile rekrutiert werden, um Parasiteninfektionen zu bekämpfen. Zusätzlich kann die Behandlung der oben erwähnten entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Krankheiten für eine vorliegende Verbindung ebenfalls in Betracht gezogen werden, welche eine oder mehrere Funktionen des Säuger-Chemokin-Rezeptors fördert, wenn man die Zufuhr von genügend Verbindung, um den Verlust der Rezeptor-Expression auf Zellen durch die Induktion einer Chemokin-Rezeptor-Internalisierung zu verursachen, oder die Zufuhr einer Verbindung auf solche Weise, dass sie die Fehlleitung der Migration von Zellen zur Folge hat, in Betracht zieht.
Zusätzlich zu Primaten, wie Menschen, kann eine Vielfalt von anderen Säugern gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Zum Beispiel können Säuger einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kühen, Schafen, Ziegen, Pferden, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder anderer Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mäusearten, behandelt werden. Jedoch kann das Verfahren auch in anderen Arten durchgeführt werden, wie Vogelarten. Das in den vorstehenden Methoden behandelte Subjekt ist ein männlicher oder weiblicher Säuger, bei dem die Modulation der Chemokin-Rezeptoraktivität gewünscht wird. "Modulation", wie hierin verwendet, soll Antagonismus, Agonismus, partiellen Antagonismus und/oder partiellen Agonismus umfassen.
Krankheiten oder Zustände des Menschen oder anderer Arten, die mit Inhibitoren der Chemokin-Rezeptorfunktion behandelt werden können, umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: entzündliche oder allergische Krankheiten und Zustände, einschließlich allergischer Atmungserkrankungen, wie Asthma, allergischer Rhinitis, Hypersensitivitäts-Lungenkrankheiten, Hypersensitivitätspneumonitis, eosinophiler Cellulitis (z.B. Well-Syndrom), eosinophiler Pneumonien (z.B. Löffler-Syndrom, chronischer eosinophiler Pneumonie), esosinophiler Fasziitis (z.B. Shulman-Syndrom), Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, interstitieller Lungenkrankheiten (ILD) (z.B. idiopathischer Lungenfibrose oder ILD, die mit rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, ankylosierender Spondylitis, systemischer Sklerose, Sjogren-Syndrom, Polymyositis oder Dermatomyositis assoziiert ist); systemischer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneistoffallergien (z.B. gegen Penicillin, Cephalosporine), Eosinophilie-Myalgie-Syndrom aufgrund der Einnahme von kontaminiertem Tryptophan, Insektenstich-Allergien; Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, Multipler Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, Erb-Goldflam-Krankheit, insulinabhängigen Diabetes; Glomerulonephritis, Autoimmun-Thyroiditis, Behcet-Krankheit; Transplantatabstoßung (z.B. bei Transplantation), einschließlich Allotransplantat-Abstoßung oder Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit; entzündlicher Darmkrankheiten, wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; Spondyloarthropathien; Skleroderma; Psoriasis (einschließlich T-Zellen-vermittelter Psoriasis) und entzündlicher Dermatosen, wie Dermatitis, Ekzem, atopischer Dermatitis, allergischer Kontakt-Dermatitis, Urtikaria; Vaskulitis (z.B. nekrotisierender, kutaner und Hypersensitivitätsvaskulitis); eosinophiler Myositis, eosinophiler Fasziitis; Krebsen mit Leukozyten-Infiltration der Haut oder Organe. Andere Krankheiten oder Zustände, bei denen unerwünschte Entzündungsreaktionen zu hemmen sind, können behandelt werden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, gewisser hämatologischer Malignitäten, Cytokin-induzierte Toxizität (z.B. septischen Schocks, endotoxischen Schocks), Polymyositis, Dermatomyositis. Infektiöse Krankheiten oder Zustände des Menschen oder anderer Arten, die mit Inhibitoren der Chemokin-Rezeptorfunktion behandelt werden können, umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, HIV.
Krankheiten oder Zustände von Menschen und anderen Arten, die mit Promotoren der Chemokin-Rezeptorfunktion behandelt werden können, umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Immunsuppression, wie jene bei Individuen mit Immundeffizienzsyndromen, wie AIDS, oder anderen viralen Infektionen, Individuen, die sich einer Strahlungstherapie, Chemotherapie, Therapie für Autoimmunkrankheiten oder Arzneistofftherapie (z.B. Corticosteroid-Therapie) unterziehen, welche eine Immunsuppression verursacht; Immunsuppression aufgrund einer angeborenen Defizienz der Rezeptorfunktion oder anderer Ursachen; und Infektionskrankheiten, wie parasitische Krankheiten, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Wurminfektionen, wie Nematoden (runde Würmer); (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hakenwurm, Strongyloidiasis, Trichinose, Filariose); Trematoden (Saugwürmer) (Bilharziose, Clonorchiase), Zestoden (Bandwürmer) (Echinococcose, Taeniasis saginata, Cysticercose); Eingeweidwürmer, viszeraler Larva migrans (z.B. Toxocara), eosinophiler Gastroenteritis (z.B. Anisaki sp., Phocanema sp.), kutaner Larva migrans (Ancylostona brasiliense, Ancylostoma caninum). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demgemäß bei der Verhütung und Behandlung einer großen Vielfalt von entzündlichen, infektiösen und immunregulatorischen Störungen und Krankheiten nützlich. Zusätzlich kann die Behandlung der vorstehenden entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Krankheiten auch für Promotoren der Chemokin-Rezeptorfunktion in Betracht gezogen werden, wenn man die Zufuhr von genügend Verbindung, um den Verlust der Rezeptor-Expression auf Zellen durch die Induktion einer Chemokin-Rezeptor-Internalisierung zu verursachen, oder die Zufuhr der Verbindung auf eine Weise, welche die Fehlleitung der Migration von Zellen zur Folge hat, in Betracht zieht.
In einem weiteren Aspekt kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um die mutmaßlichen spezifischen Agonisten oder Antagonisten eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors zu bewerten. Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung und Durchführung von Durchmusterungsassays für Verbindungen gerichtet, welche die Aktivität von Chemokin-Rezeptoren modulieren. Weiter sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Feststellung oder Bestimmung der Bindungsstellen anderer Verbindungen an Chemokin-Rezeptoren zum Beispiel durch kompetitive Hemmung oder als Bezug in einem Assay nützlich, um deren bekannte Aktivität mit einer Verbindung mit einer unbekannten Aktivität zu vergleichen. Wenn neue Assays oder Protokolle entwickelt werden, könnten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um deren Effizienz zu testen.
Speziell können derartige Verbindungen in einem kommerziellen Kit zum Beispiel zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung bereitgestellt werden, bei der die oben erwähnten Krankheiten eine Rolle spielen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch für die Bewertung von mutmaßlichen spezifischen Modulatoren der Chemokin-Rezeptoren nützlich. Zusätzlich könnte man Verbindungen dieser Erfindung verwenden, um die Spezifität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu überprüfen, von denen man nicht annimmt, dass sie Chemokin-Rezeptoren sind, entweder indem sie als Beispiele für Verbindungen, die nicht binden, oder als strukturelle Varianten von Verbindungen dienen, die bei diesen Rezeptoren aktiv sind, was dazu beitragen könnte, spezifische Orte der Wechselwirkung zu definieren.
Der CCR-3-Rezeptor-Bindungstest basiert auf einer K562-Zelllinie (myelogene Leukämie-Blastenzellen), die mit dem humanen Chemokin-Rezeptor CCR-3 (hCCR-3-C1) transfiziert sind. Die Zellmembranen wurden hergestellt, indem man die hCCR-3-transfizierten K562-Zellen durch Stickstoffzersetzung und einstündige Zentrifugation bei 40000 g und 4°C zerstörte. Die Membranen wurden in SPA-Inkubationspuffer ohne Rinder-Serumalbumin zur Lagerung in Aliquoten bei –80°C resuspendiert.
Der CCR-3-Rezeptor-Bindungsassay mit dem Radioliganden ¹²⁵Iod-Eotaxin-1 wurde in einem Szintillations-Proximity-Assay (SPA)-Aufbau durchgeführt. Zellmembranen von hCCR-3-C1-Zellen wurden auf geeignete Konzentrationen (0,5–5 μg Protein/Vertiefung) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (1450-401, Wallac) verdünnt.
Die Test-Inkubationsmischung, die 60 μl der Membran-Suspension, 80 μl der mit Weizenkeim-Agglutinin beschichteten PVT-Perlen (organischer Szintillator, Amersham Pharmacia Biotech) in einer Konzentration von 0,4 mg und 40 μl radiomarkiertes ¹²⁵J rhEotaxin (Amersham, IM290) umfasste, wurde mit 20 μl der Testverbindung (gelöst in DMSO-Verdünnungen) 2 Stunden lang inkubiert. Der SPA-Inkubationspuffer enthielt 25 mM HEPES, 25 mM MgCl₂·6H₂O, 1 mM CaCl₂·2H₂O und 0,1 % Rinder-Serumalbumin. Eingeschlossen wurden Kontrollen für eine spezifische Bindung (kein Verdränger hinzugefügt) und nicht-spezifische Bindung durch Zugabe von unmarkiertem rhEotaxin (R&D Systems) oder einer Testverbindung. Die gebundene Radioaktivität wurde durch einen Szintillationszähler (Micro Beta "Trilux", Wallac) bestimmt.
Die Bestimmung der Affinität der Testverbindungen (Dissoziationskonstante K_i) wurde durch iteratives Anpassen der experimentellen Daten unter Verwendung des Programms "easy sys" unter Verwendung des Massenwirkungsgesetzes berechnet (Schittkowski, Num. Math. 68, 129–142 (1994)).
Die Nützlichkeit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Modulatoren der Chemokin-Rezeptoraktivität kann durch in der Technik bekannte Methoden, wie den Assays für CCR-2- und CCR-3-Ligandenbindung, demonstriert werden, wie von Ponath et al., J. Exp. Med., 183, 2437–2448 (1996) und Uguccioni et al., J. Clin. Invest., 100, 1137–1143 (1997), offenbart. Zelllinien für die Expression des interessierenden Rezeptors schließen jene ein, die natürlich den Chemokin-Rezeptor exprimieren, wie EOL-3 oder THP-1, jene, die durch die Zugabe von chemischen oder Proteinmitteln induziert werden, um den Chemokin-Rezeptor zu exprimieren, wie HL-60- oder AML14.3D10-Zellen, die mit beispielsweise Buttersäure behandelt werden, wobei Interleukin-5 vorliegt, oder eine Zelle, die gentechnisch verändert wurde, um einen rekombinanten Chemokin-Rezeptor zu exprimieren, wie CHO oder HEK-293. Schließlich können Blut- oder Gewebezellen, zum Beispiel humane Eosinophile aus peripherem Blut, die unter Verwendung von Verfahren isoliert werden, wie sie von Hansel et al., J. Immunol. Methods, 145, 105–110 (1991) beschrieben werden, in derartigen Assays verwendet werden. Insbesondere weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Aktivität bei der Bindung an den CCR-3-Rezeptor in den vorstehend erwähnten Assays auf. Wie hierin verwendet, soll "Aktivität" eine Verbindung bedeuten, die eine IC50 mit einer Konzentration von 10 mM oder weniger zeigt, wenn sie in den vorstehend erwähnten Assays gemessen wird. Ein derartiges Ergebnis zeigt die intrinsische Aktivität der Verbindungen als Modulatoren der Chemokin-Rezeptoraktivität auf.
Bindungskonstanten K_i sind (Eotaxin am CCR-3-Rezeptor):
PHARMAZEUTISCHE FORMEN
Die Verbindungen werden einem Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Mit "therapeutisch wirksamer Menge" ist eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemeint, welche, wenn sie einem Säuger allein oder in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel verabreicht wird, wirksam ist, Krankheiten, bei denen die Aktivität eines CCR-3-Rezeptors eine Rolle spielt, oder das Fortschreiten dieser Krankheit zu verhüten oder zu verbessern.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (die jeweils Retard-Formulierungen oder Formulierungen mit verzögerte Freisetzung einschließen), Pillen; Pulvern, Granulat, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Sie können auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, die alle Dosierungsformen verwenden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Sie können allein verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungswegs und gemäß pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
Das Dosierungsschema für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung variiert natürlich abhängig von bekannten Faktoren, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seines Verabreichungsmodus und -wegs; der Art, dem Alter, dem Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischen Zustand und dem Gewicht des Empfängers; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art von gleichzeitiger Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und dem gewünschten Effekt. Ein Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneistoffs, die erforderlich ist, um das Fortschreiten der Störung zu verhindern, ihr entgegenzutreten oder sie anzuhalten, bestimmen und verschreiben.
Als allgemeiner Leitfaden liegt die tägliche orale Dosierung jedes aktiven Bestandteils, wenn er für die angegebenen Wirkungen verwendet wird, im Bereich von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am bevorzugtesten zwischen etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag. Intravenös liegen die bevorzugtesten Dosen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute bei einer Infusion mit konstanter Geschwindigkeit. Verbindungen dieser Erfindung können in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in aufgeteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in intranasaler Form über die topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege unter Verwendung von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden. Wenn sie in Form eines transdermalen Zufuhrsystems verabreicht werden, ist die Dosisverabreichung während des ganzen Dosierungsschemas natürlich kontinuierlich anstelle von intermittierend.
Die Verbindungen werden typisch in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (kollektiv hierin als pharmazeutische Träger bezeichnet) verabreicht, welche geeignet und in Einklang mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken mit Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, ausgewählt werden.
Zum Beispiel kann für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneistoff-Komponente mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, vereinigt werden; für die orale Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoff-Komponenten mit jedem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, vereinigt werden. Darüber hinaus können, falls gewünscht oder erforderlich, der Mischung auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel einverleibt werden. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. In diesen Dosierungsformen verwendete Gleitmittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel umfassen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen-Zufuhrsystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden.
Liposomen können aus einer Vielfalt von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als Target-fähigen Arzneistoffträgern gekuppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethylaspart-Amidphenol, oder Polyethylenoxid-Polylysin, substituiert mit Palmitoyl-Resten, einschließen.
Weiter können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekuppelt werden, die bei der Erzielung einer gesteuerten Freisetzung des Arzneistoffs nützlich sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymeren von Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoestern, Polyacetalen, Polydihydropyranen, Polycyanoacrylaten und vernetzten oder amphipathischen Blockcopolymeren von Hydrogelen.
Die Dosierungsformen (pharmazeutischen Zusammensetzungen), die zur Verabreichung geeignet sind, können etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten.
In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der aktive Bestandteil gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Gelatinekapseln können den aktiven Bestandteil und pulverförmige Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um komprimierte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um für eine kontinuierliche Freisetzung des Medikaments über eine Zeitspanne von Stunden zu sorgen. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen oder mit Film überzogen werden, um jeglichen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder für einen selektiven Zerfall im gastrointestinalen Trakt enterisch beschichtet werden.
Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung können Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten, um die Patientenakzeptanz zu erhöhen.
Im Allgemeinen sind Wasser, geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethyenglycole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des aktiven Bestandteils, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure sind entweder allein oder in Kombination geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorobutanol, enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mac Publishing Company, einem Standard-Nachschlagewerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
Wenn zwei oder mehr der vorstehenden zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden, kann im Allgemeinen die Menge jeder Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und typischen Dosierungsform relativ zur üblichen Dosierung des Mittels, wenn es allein verabreicht wird, im Hinblick auf die additive oder synergistische Wirkung der therapeutischen Mittel, wenn sie in Kombination verabreicht werden, verringert werden.
Insbesondere wenn sie als einzelne Dosierungseinheit bereitgestellt werden, existiert ein Potenzial für eine chemische Wechselwirkung zwischen den vereinigten aktiven Bestandteilen. Aus diesem Grund werden, wenn die Verbindung der Formel 1 und ein zweites therapeutisches Mittel in einer einzigen Dosierungseinheit vereinigt werden, diese so formuliert, dass, obwohl die aktiven Bestandteile in einer einzigen Dosierungseinheit vereinigt werden, der physikalische Kontakt zwischen den aktiven Bestandteilen minimiert (d.h. verringert) wird. Zum Beispiel kann ein aktiver Bestandteil enterisch beschichtet werden. Durch enterische Beschichtung eines der aktiven Bestandteile ist es möglich, nicht nur den Kontakt zwischen den vereinigten aktiven Bestandteilen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung einer dieser Komponenten im gastrointestinalen Trakt so zu steuern, dass eine dieser Komponenten nicht im Magen freigesetzt wird, sondern stattdessen im Darm freigesetzt wird. Einer der aktiven Bestandteile kann auch mit einem Material beschichtet werden, das eine anhaltende Freisetzung im ganzen gastrointestinalen Trakt bewirkt und auch dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den vereinigten aktiven Bestandteilen zu minimieren.
Weiter kann die Komponente mit verzögerter Freisetzung zusätzlich enterisch beschichtet werden, so dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm stattfindet. Noch ein weiterer Ansatz würde die Formulierung eines Kombinationsprodukts beinhalten, in dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten und/oder enterischen Freisetzung überzogen ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit einem niedrigen Viskositätsgrad oder anderen in der Technik bekannten Materialien, überzogen ist, um weiter die aktiven Komponenten zu trennen. Der Polymerüberzug dient dazu, eine zusätzliche Barriere gegenüber einer Wechselwirkung mit der anderen Komponente zu bilden.
Diese sowie andere Weisen der Minimierung des Kontakts zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung unabhängig davon, ob sie in einer einzigen Dosierungsform verabreicht werden oder in getrennten Formen, aber gleichzeitig auf die gleiche Weise verabreicht werden, werden dem Fachmann leicht ersichtlich, wenn er durch die vorliegende Offenbarung gerüstet ist.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel 1
in der R¹ Aryl, Het oder eine anellierte Spezies derselben ist, worin Het ein heterocyclischer Ring ist und die anellierte Spezies Aryl-Het, Het-Aryl- oder Het-Het-Anellierungen umfasst, wobei jedes Aryl oder Het mit einem, zwei oder drei R² substituiert sein kann; die R² jeweils unabhängig -C_1-6-Alkyl, -C_3-6-Cycloalkyl, -C_1-6-Halogenalkyl, -C_1-6-Aralkyl, Halogen, -CN, -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³SO₂R⁴, -OR³, -NO₂, -SR³, -SOR³, -SO₂R³ oder -SO₂NR³R⁴ sind; R³ für H, -C_1-6-Alkyl, -C_3-8-Cycloalkyl, (-C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-6-alkyl oder -C_1-6-Halogenalkyl steht; R⁴ für H, -C_1-6-Alkyl, -C_3-8-Cycloalkyl, (-C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-6-alkyl oder -C_1-6-Halogenalkyl steht oder R³ und R⁴ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom oder der dazwischen liegenden Gruppe -N-SO₂- einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden; R⁵ für -C_1-6-Halogenalkyl steht; die R⁶ jeweils unabhängig -C_1-6-Alkyl, -C_1-6-Alkoxy, -C_1-6-Acyloxy, -C_1-6-Aralkyl, -C_3-6-Cycloalkyl, -C_1-6-Halogenalkyl, -C_1-6-Thioalkyl, Halogen, -OR³, -SR³, -CN, -NO₂, -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³SO₂R⁴, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR³R⁴, Aryl oder Het sind; A für -C_2-8-Alkylen steht, das gegebenenfalls mit -C_1-3-Alkyl, Halogen oder -OH substituiert ist; B für Aryl oder Het steht; Y eine Bindung, -CH₂, -CF₂, -NR⁴, -O-, -S(O)_n- ist; i und j unabhängig jeweils 1, 2 oder 3 sind; n für 0,1 oder 2 steht; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
Verbindung der allgemeinen Formel 1a
in der R¹, R⁵, R⁶, A, B, Y und m wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der allgemeinen Formel 1 b
in der R¹, R⁵, R⁶, A, Y und m wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–3, in der Y für -CH₂-, -CF₂-, -S(O)_n- steht; A für -C_2-8-Alkylen steht.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, in der R¹ für Aryl oder Het steht, die beide gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei R² substituiert sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, in der A für -CH₂-CH₂-CH₂- steht.
Verbindung der allgemeinen Formel 1c
in der R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist und R² für -CF₃ oder Halogen steht; Hal für Halogen steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1, 1a, 1b oder 1c gemäß einem der Ansprüche 1–7 enthält.