JP2007277220A - ナノコンポジット粒子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被送達薬剤及び生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、糖物質とを含むナノコンポジット粒子であって、前記糖物質を二糖類とし、前記ナノ粒子と前記二糖類との質量比を40:60〜60:40の範囲とする。
【選択図】なし
Description
本発明の目的は、水に対して良好な溶解性を有し、水に接触させたときに良好な再分散性を示すナノコンポジット粒子を提供することにある。
(2)前記ナノ粒子と前記二糖類との質量比が45:55〜55:45の範囲である(1)に記載のナノコンポジット粒子である。
(3)前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)及びポリシアノアクリレートからなる群から選択された少なくとも1種を含む生分解性ポリマーである(1)又は(2)に記載のナノコンポジット粒子である。
(4)前記二糖類がショ糖、麦芽糖、ラクトース、トレハロース及びセロビオースからなる群から選択された少なくとも1種である(1)〜(3)のいずれか1項に記載のナノコンポジット粒子である。
(5)前記ナノ粒子と前記二糖類とを含む溶液を、噴霧乾燥して得られる(1)〜(4)のいずれか1項に記載のナノコンポジット粒子である。
(6)前記噴霧乾燥における噴霧乾燥機の入口温度が60℃〜100℃の範囲である(5)に記載のナノコンポジット粒子である。
(7)前記噴霧乾燥における噴霧乾燥機の入口温度が60℃〜90℃の範囲である(5)に記載のナノコンポジット粒子である。
本発明は、被送達薬剤及び生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、糖物質とを含むナノコンポジット粒子であって、前記糖物質が二糖類であり、前記ナノ粒子と前記二糖類との質量比が40:60〜60:40の範囲であるナノコンポジット粒子である。
ポリアミド化合物の具体例としては、ポリロイシンを挙げることができ、ポリビニル化合物の具体例としては、ポリシアノアクリレートを挙げることができ、多糖類の具体例としては、セルロースを挙げることができるが、これらに限定されない。
更にナノ粒子からの薬剤の放出速度、生分解速度を制御可能となるようにナノ粒子を修飾してもよい。
前記二糖類は、単糖類(例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等)の2分子がグリコシド結合したものであれば、特に制限無く用いることができる。前記単糖類の組合せには特に制限はないが、ナノ粒子の再分散性と取り扱い性との観点から、二分子のグルコース、グルコースとフルクトース、ガラクトースとグルコースのいずれかであることが好ましい。また、グリコシド結合の態様には制限はなく、α−1,4結合、β−1,4結合、1,1結合等のいずれであってもよい。二糖類として、具体的には、ショ糖、麦芽糖、ラクトース、トレハロース、セロビオース等を挙げることができる。
本発明においては、これらの二糖類のうち、二糖類の水溶性とナノ粒子の再分散性とナノコンポジット粒子の取り扱いの観点から、ショ糖、麦芽糖、ラクトース、トレハロース、セロビオースを用いることが好ましく、トレハロース、ラクトースを用いることがより好ましい。また、これらの二糖類は単独又は2種以上を混合して用いることができる。
daer=ds×√ρ (1)
(1)ナノ粒子の調製
リファンピシン0.05gとPLGA(乳酸:グリコール酸=75:25、分子量10000)0.45gをジクロルメタン10mLに溶解し、2%(W/V)ポリビニルアルコール水溶液100mL中に加えた。超音波発生器(BRANSON社製、S−250D)を用いて、超音波を出力110Wで20秒間照射した。得られたO/Wエマルションを室温で3時間撹拌し、ジクロルメタンを蒸散させた。得られたS/W分散液を10000rpmで10分間遠心分離後、沈殿したリファンピシン含有PLGAナノ粒子を回収した。このナノ粒子に蒸留水を加えて再分散し、再び10000rpmで10分間遠心分離後、沈殿したナノ粒子を回収した。この操作を3回繰り返した。
上述のナノ粒子調製方法によって得られたPLGAナノ粒子を表1〜表6に示した質量用いて蒸留水100mLに再分散し、その分散液に表1〜表6に示した質量のトレハロースを加えて溶解した。このナノ粒子が分散しているトレハロース水溶液を噴霧乾燥装置(BUCHI社製、ミニスプレードライヤーB290型)に供給して、ナノコンポジット粒子を調製した。噴霧乾燥の条件は、使用スプレーガン口径が0.75mm、入口温度が90℃、乾燥空気量が22m3/hr、噴霧空気量が536L/hr、試料供給速度が1.2mL/minであった。
上記により得られたナノコンポジット粒子の粒子径分布を、乾式粒子径測定装置(東日コンピュータアプリケーションズ社製、LDSA−3500A)を用いて、空気中での粒子径分布を測定し、乾式平均粒子径(ds)(μm)を算出した。
上記により得られたナノコンポジット粒子の比重(ρ)を、粒子比重計(Quantachrome Inc.製、ULTRAPYCOMETER1000)を用いて測定した。粒子の空気力学的粒子径(daer)(μm)を、乾式粒子径(ds)(μm)と粒子密度(ρ)とを用いて次式(1)によって算出した。
daer=ds×√ρ (1)
次に、ナノコンポジット粒子0.005gを蒸留水10mlに再分散し、その湿式粒子径分布を湿式粒子径測定装置(MALVERN社製、ZETA SIZER HSA3000)を用いて測定した。測定は再分散直後に行ったが、必要に応じて再分散して10分後にも行った。
(1)ナノ粒子の調製
超音波の照射条件を「出力110W、20秒間」から「出力20W、60秒間」に変更した以外は実施例1と同様にしてリファンピシン含有PLGAナノ粒子を調製した。
上記によって得られたナノ粒子(平均粒子径約800nm)を用いた以外は、実施例1と同様にしてナノコンポジット粒子を調製し、乾式粒子径分布と湿式粒子径分布とを測定した。結果を表7に示す。
(1)ナノ粒子の調製
超音波の照射時間を「20秒間」から「5分間」に変更し、遠心分離条件を「10000rpm、10分間」から「35000rpm、15分間」に変更した以外は実施例1と同様にしてリファンピシン含有PLGAナノ粒子を調製した。
上記によって得られたナノ粒子(平均粒子径約250nm)を用いた以外は、実施例1と同様にして、ナノコンポジット粒子を調製し、乾式平均粒子径と湿式粒子径分布とを測定した。結果を表8に示す。
実施例1の(1)と同様にして調製したPLGAナノ粒子(平均粒子径約500nm)1.0gを蒸留水100mlに再分散し、分散液にトレハロース1.0gを溶解して試料分散液を調製した。該試料分散液を用いて、「入口温度を60℃〜120℃に変化」させて噴霧乾燥を行った以外は実施例1と同様にしてナノコンポジット粒子を調製した。
実施例1と同様にして乾式粒子径分布と湿式粒子径分布を測定した。結果を表9、表10に示す。
実施例4において、「トレハロース」の代わりに「ラクトース」を用いた以外は実施例4と同様にしてナノコンポジット粒子を調製し、乾式粒子径分布と湿式粒子径分布とを測定した。結果を表11、表12に示す。
一方、入口温度が70℃以上のときに、本発明のナノコンポジット粒子を肺胞到達に好適な空気力学的粒子径分布とすることができることがわかる。従って、噴霧乾燥機の入口温度を70℃〜100℃の範囲とすることで再分散性と空気力学的粒子径分布の点で、経肺投与製剤として良好な特性を有するナノコンポジット粒子を調製できることがわかる。更に噴霧乾燥機の入口温度が80℃〜90℃の範囲のときに更に良好な特性が得られることがわかる。
実施例3の(1)と同様にして調製したPLGAナノ粒子(平均粒子径約250nm)1.0gを蒸留水100mlに再分散し、分散液にマンニトール1.0gを溶解して試料分散液を調製した。該試料分散液を用いた以外は実施例1と同様にして、ナノコンポジット粒子を調製し、乾式平均粒子径と湿式粒子径分布とを測定した。結果を表13に示す。尚、表13には比較のためトレハロースを用いたサンプル番号III−2の測定結果も併記した。
実施例3によって得られたサンプル番号(III―1)〜(III―3)のナノコンポジット粒子について、アンダーセン型カスケードインパクターを用いて以下の手順で空気力学的粒子径分布をそれぞれ評価した。
(1)測定サンプルを真空乾燥機で2時間真空乾燥し、測定サンプル30mgを測定用カプセル内に秤量した。
(2)アンダーセン型カスケードインパクター(東京ダイレック(株)製、AN−200)とドライパウダー吸入器(DPI、(株)日立製作所製、Jethaler)を用いて、流速28.3l/minにて5秒間吸引した。
(3)各ステージの上の粒子沈積量を、沈積粒子をクロロホルムに溶解し、クロロホルム中におけるRFPの吸光度(波長475nm)を測定することにより、算出した。
(4)カプセル質量を再測定することでカプセル内粒子残量を算出し、充填量との差から粒子放出量を算出した。
(5)下部のステージであるステージ3〜ステージ7に沈積した粒子質量の和の、全粒子質量に対する割合であるFPF(Fine Particle Fraction)(%)を算出した。
前記FPFは肺胞への到達度を評価するのに適した数値で、FPFが大きいほど肺胞到達性に優れていることを示す数値である。サンプル(III−1)〜(III−3)のいずれもが、良好なFPFを示していることがわかる。すなわち空気力学的粒子径が0.13μm〜4.7μmである肺胞到達に適する粒子の割合が多く良好な飛翔性を示すことがわかる。
Claims (7)
- 被送達薬剤及び生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、糖物質とを含むナノコンポジット粒子であって、前記糖物質が二糖類であり、前記ナノ粒子と前記二糖類との質量比が40:60〜60:40の範囲であるナノコンポジット粒子。
- 前記ナノ粒子と前記二糖類との質量比が45:55〜55:45の範囲である請求項1記載のナノコンポジット粒子。
- 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)及びポリシアノアクリレートからなる群から選択された少なくとも1種を含む生分解性ポリマーである請求項1又は2に記載のナノコンポジット粒子。
- 前記二糖類が、ショ糖、麦芽糖、ラクトース、トレハロース及びセロビオースからなる群から選択された少なくとも1種である請求項1〜3のいずれか1項に記載のナノコンポジット粒子。
- 前記ナノ粒子と前記二糖類とを含む溶液を、噴霧乾燥して得られる請求項1〜4のいずれか1項に記載のナノコンポジット粒子。
- 前記噴霧乾燥における噴霧乾燥機の入口温度が60℃〜100℃の範囲である請求項5に記載のナノコンポジット粒子。
- 前記噴霧乾燥における噴霧乾燥機の入口温度が60℃〜90℃の範囲である請求項5に記載のナノコンポジット粒子。
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