JP2007224053A - プロテアソームインヒビターを使用する癌を処置するための方法および組成物 - Google Patents
プロテアソームインヒビターを使用する癌を処置するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、癌治療のために、例えば化学治療剤などの治療用薬剤と併用してプロテアソームインヒビターを使用することに関する。また、本発明は、有効量のプロテアソームインヒビターおよび有効量の治療用薬剤を被験体に投与することによって、被験体の癌を治療するための方法に関する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2002年11月6日に出願された米国仮出願第60/424,363号の利益を主張するものであり、この仮出願はその全内容が、参照して本明細書に組み込まれる。
本発明に関する研究は、国立衛生研究所助成金番号、第RO−150947号および第PO−178378号による支援を受けている。
世界中で、癌は主要な死因となっている。癌は、腫瘍細胞と、近接する正常細胞など、それらを囲む環境とのコミュニケーションが破壊したものと見ることもできる。増殖刺激シグナルおよび増殖阻害シグナルが、一つの組織の中の細胞間で日常的に交換されている。正常であれば、刺激シグナルがないか、阻害シグナルが存在するときには、細胞は分裂しない。癌または新生物の状態になると、細胞は、これらのシグナルを「無効にする」能力を獲得して、正常な細胞では増殖しない条件下で増殖する。
(項目1)
治療薬に対する癌細胞の感受性を増大させるための方法であって、その癌細胞をプロテアソームインヒビターに曝露する工程を包含する、方法。
(項目2)
前記癌細胞が前記治療薬に対して耐性である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記治療薬が化学療法薬である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記化学療法薬が、ドキソルビシン、メルファラン、またはこれらの組合せからなる群より選択される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記治療薬がプロテアソームインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記癌細胞が多発性骨髄腫細胞である、項目1に記載の方法。
(項目8)
処置に対して耐性になった被験体において癌を処置するための方法であって、その方法は、癌を処置するように、有効量のプロテアソームインヒビターおよび有効量の治療薬をその被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目9)
前記癌が多発性骨髄腫である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記癌の処置が、腫瘍増殖の阻害に起因する、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記治療薬が化学療法薬である、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記化学療法薬が、ドキソルビシン、メルファラン、またはこれらの組合せからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341である、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がドキソルビシンである、項目8に記載の方法。
(項目15)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がメルファランである、項目8に記載の方法。
(項目16)
少なくとも1種のさらなるプロテアソームインヒビターまたは化学療法薬を投与する工程をさらに包含する、項目8に記載の方法。
(項目17)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の前に投与される、項目8に記載の方法。
(項目18)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与と同時に投与される、項目8に記載の方法。
(項目19)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の後に投与される、項目8に記載の方法。
(項目20)
前記プロテアソームインヒビターがNF−κB活性を阻害する、項目8に記載の方法。
(項目21)
前記プロテアソームインヒビターが細胞接着に仲介される薬物耐性を無効化する、項目8に記載の方法。
(項目22)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、癌細胞死を生じる、項目8に記載の方法。
(項目23)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、癌細胞のアポトーシスを生じる、項目8に記載の方法。
(項目24)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、遺伝毒性ストレスに対する応答の調節を生じる、項目8に記載の方法。
(項目25)
前記プロテアソームインヒビターが、DNA−依存性プロテインキナーゼを調節する、項目8に記載の方法。
(項目26)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が静脈内に投与される、項目8に記載の方法。
(項目27)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が腹腔内に投与される、項目8に記載の方法。
(項目28)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が経口投与される、項目8に記載の方法。
(項目29)
被験体の癌を処置するための方法であって、その方法は、癌が処置されるように、有効量のプロテアソームインヒビターおよび有効量の治療薬を被験体に投与する工程を包含し、そのプロテアソームインヒビターが約0.001mg/m 2 体表面積/日〜約4.0mg/m 2 体表面積/日の用量で投与される、方法。
(項目30)
前記癌が多発性骨髄腫である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記癌の処置が、腫瘍増殖の阻害に起因する、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記治療薬が化学療法薬である、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記化学療法薬がドキソルビシン、メルファラン、またはこれらの組合せからなる群より選択される、項目29に記載の方法。
(項目34)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341である、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がドキソルビシンである、項目29に記載の方法。
(項目36)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がメルファランである、項目29に記載の方法。
(項目37)
少なくとも1種のさらなるプロテアソームインヒビターまたは化学療法薬の投与をさらに包含する、項目29に記載の方法。
(項目38)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の前に投与される、項目29に記載の方法。
(項目39)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与と同時に投与される、項目29に記載の方法。
(項目40)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の後に投与される、項目29に記載の方法。
(項目41)
前記プロテアソームインヒビターがNF−κB活性を阻害する、項目29に記載の方法。
(項目42)
前記プロテアソームインヒビターが細胞接着に仲介される薬物耐性を無効化する、項目29に記載の方法。
(項目43)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、癌細胞死を生じる、項目29に記載の方法。
(項目44)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、癌細胞のアポトーシスを生じる、項目29に記載の方法。
(項目45)
有効量の前記プロテアソームインヒビターおよび有効量の前記治療薬の投与が、遺伝毒性ストレスに対する応答の調節を生じる、項目29に記載の方法。
(項目46)
前記プロテアソームインヒビターが、DNA−依存性プロテインキナーゼを調節する、項目29に記載の方法。
(項目47)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が静脈内に投与される、項目29に記載の方法。
(項目48)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が腹腔内に投与される、項目29に記載の方法。
(項目49)
前記プロテアソームインヒビターおよび前記治療薬が経口投与される、項目29に記載の方法。
(項目50)
骨髄から癌細胞を除去するための方法であって、癌細胞がその骨髄から除去されるように、骨髄細胞を有効量のプロテアソームインヒビターおよび有効量の治療薬に曝露する工程を包含する、方法。
(項目51)
癌細胞が除去された前記骨髄が、その骨髄を本来採取した被験体と同一の被験体に投与される、項目50に記載の方法。
(項目52)
癌細胞が除去された前記骨髄が、その骨髄を本来採取した被験体とは異なる被験体に投与される、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記骨髄が、治療薬による処置に耐性になっているか、またはプロテアソームインヒビターによる治療に耐性になっている被験体由来である、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記骨髄が、多発性骨髄腫の被験体由来である、項目50に記載の方法。
(項目55)
前記治療薬が化学療法薬である、項目50に記載の方法。
(項目56)
前記化学療法薬がドキソルビシン、メルファラン、またはこれらの組合せからなる群より選択される、項目50に記載の方法。
(項目57)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341である、項目50に記載の方法。
(項目58)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がドキソルビシンである、項目50に記載の方法。
(項目59)
前記プロテアソームインヒビターがPS−341であり、前記治療薬がメルファランである、項目50に記載の方法。
(項目60)
少なくとも1種のさらなるプロテアソームインヒビターまたは化学療法薬の投与をさらに包含する、項目50に記載の方法。
(項目61)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の前に投与される、項目50に記載の方法。
(項目62)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与と同時に投与される、項目50に記載の方法。
(項目63)
前記プロテアソームインヒビターが、前記治療薬の投与の後に投与される、項目50に記載の方法。
本発明は、少なくとも一部において、プロテアソームインヒビターが、癌細胞を化学療法薬に対し感受性にさせるという発見に基づくものである。さらに、本発明は、例えばPS−341などのプロテアソームインヒビターによる単剤治療の後再発した患者からのものであっても、プロテアソームインヒビターは癌細胞を化学療法薬に対し感受性にさせるという発見に基づくものである。また、本発明は、プロテアソームインヒビターが、細胞接着による薬剤耐性を無効化するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、例えばPS−341などのプロテアソームインヒビターが、治療薬に対する癌細胞の感受性を誘導および/または回復することができることを実証している。理論に縛られることを望むわけではないが、プロテアソームインヒビターは、アポトーシスインヒビターの発現を下方制御することによって、また遺伝毒性ストレス応答を阻害することによって、治療薬に対する癌細胞の感受性を誘導および/または回復することができると考えられている。
本発明は、癌治療のために、例えば化学治療剤などの治療用薬剤と併用してプロテアソームインヒビターを使用することに関する。また、本発明は、有効量のプロテアソームインヒビターおよび有効量の治療用薬剤を被験体に投与することによって、被験体の癌を治療するための方法に関する。さらに、本発明は、骨髄細胞をプロテアソームインヒビターおよび例えば化学治療剤などの治療用薬剤に曝露することによって、骨髄をパージすることに関する。
inhibitor)以外に、Siman et al.(W091/13904)に記載されているキモトリプシン様プロテアーゼのインヒビターなど、さまざまなペプチドアルデヒドが合成されている。さまざまなプロテアソーム複合体のインヒビターが報告されている。例えば、Dick,et al.,Biochem.30:2725(1991);Goldberg,et al.,Nature 357:375(1992);Goldberg,Eur.J.Biochem.203:9(1992);Orlowski,Biochem.29:10289(1989);Rivett,et al.,Archs.Biochem.Biophys.218:1(1989);Rivett,et al.,J.Biol.Chem.264:12,215(1989);Tanaka,et al.,New Biol.4:1(1992)。プロテアソームインヒビターは、米国特許第5,693,617号でも検討されており、その開示内容は参照として本明細書に組み込まれる。
et al.(W091/13904);Poweres,et al.,in Proteinase Inhibitors,Barret,et al.(eds.),Elsevier,pp.55−152(1986)参照)。インヒビターは、プロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害するZ−Gly−Gly−Leu−Hなどの触媒遷移状態の安定的アナログでもよい(Orlowski,Biochem.29:10289(1989)、また、kennedy and Schultz,biochem.18:349(1979)参照)。
「投与する」という用語は、プロテアソームインヒビターおよび/または治療薬が、癌を治療するかまたは癌細胞増殖を阻害するという目的とされた機能を発揮することを可能にする投与経路を含もうとするものである。利用することのできる投与経路の例は、注射(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄膜内など)、経口、吸入および経皮などである。注射は、ボーラス注射でもよいし、持続注入でもよい。投与経路に応じて、プロテアソームインヒビターまたは治療薬を、目的とする機能を発揮する能力に有害な影響を与える可能性のある自然条件から保護するために、選ばれた材料でコートするか、またはその中に置くことができる。プロテアソームインヒビターおよび/または治療薬は、単独で投与することもでき、または、医薬的に許容可能な担体とともに投与することもできる。さらに、プロテアソームインヒビターおよび/または治療薬は、プロテアソームインヒビターおよび/または治療薬の混合剤として投与することもでき、また、医薬的に許容可能な担体とともに同時投与すこともできる。また、プロテアソームインヒビターおよび/または治療薬は、インビボで活性型に変化するプロドラッグとして投与することもできる。
本発明に係る方法は、被験体において、癌を治療するか、腫瘍増殖など癌細胞の増殖を予防するための治療用および予防用の組成物に関する。本発明に係る組成物は、有効量のプロテアソームインヒビター、および有効量の治療薬、例えば化学療法薬を、例えば、医薬上許容されうる担体に入れたものを含む。本発明の別の態様は、パッケージ化されたプロテアソームインヒビターおよび化学療法薬を含む。また、パッケージ化された化合物および薬剤は、癌を治療するか、または癌細胞の増殖を予防するためにプロテアソームインヒビター/化学療法薬の併用剤を使用するための説明書も含む。
別の態様において、本発明は、治療上有効な量のプロテアソームインヒビターおよび/または例えば化学療法薬などの治療薬を含む組成物であって、1種類以上の医薬上許容されうる担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に製剤された組成物を提供する。以下で詳しく説明するように、本発明に係る医薬組成物は、固形状または液体状にして投与するために特別に製剤することができ、以下に適合するものなどがある。(1)例えば、水薬(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、ペースト剤などの経口投与;(2)例えば、滅菌した水溶液または懸濁液として、例えば皮下、筋肉内または静脈内に注射することによる非経口投与;(3)例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏、またはスプレーなどの局所投与;(4)例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として膣内または直腸内、または(5)例えば、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤、または固形粒子としてのエアロゾル。
材料および方法の項で述べる以下の方法を、以下に示すインビトロおよびインビボの実施例全体にわたって使用した。
(組織培養)
ヒトMM細胞株は、MM.1S、RPMI−8226/S、ならびにそのドキソルビシン(Dox40)およびメルファラン(LR5)−耐性の亜細胞株(sub−lines)であるARP−1、S6B45、NCI−H929(American Type Culture Collection,Manassas,VA)およびINA6(Renate Burger,University of Erlangen−Nuernberg,Germanyから贈与)を含んでいた。腫瘍細胞は、MM患者の骨髄から新たに単離した。
難治性のIgGラムダMMを再発した58歳の女性は、以前、メルファランとプレドニゾ;ビンクリスチン、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、デキサメタゾン(VAD)とシクロホスファミド;高用量のメルファランおよび自家幹細胞移植;アルファ−インターフェロン;およびサリドマイドによる治療を受けていた。インフォームドコンセントを受けた後、施設内倫理委員会(IRB)が承認したプロトコールにしたがって、1.3mg/m2のサイクリックPS−341を2週間は週に2回投与し、1週間休みをおいて静脈内に(IV)投与した。PS−341を3サイクル投与した後、血清中のパラプロテインは5.1gm/dLから3.3gm/dLに低下したが、患者が、疲れるようになって既往の神経障害を悪化させた。そのため、PS−341の用量を1mg/m2に減らして、4サイクルの治療を終了した。パラプロテイン(5.0gm/dL)および循環形質細胞(circulating plasma cells)の増加によって示された進行性疾患のため、デキサメタゾン(各サイクルにつき2週間に40 mgを週2回)を加えた。腫瘍によって産生されるモノクローナル蛋白質(M−成分)の末梢血中レベルを測定して評価すると、この患者の全身腫瘍組織量は4.7gm/dLへと僅かに減少し、循環形質細胞が一時的に除去されたが、彼女は、急速に進行性の疾患を発症して、6サイクル後には48%の循環形質細胞をもつにいたり、PS−341プロトコールによる治療を中断した。その後、静脈内への(IV)シクロホスファミド;サリドマイド;サリドマイド単独、およびデキサメタゾンおよびビアキシン(biaxin);ならびに、サリドマイドおよびデキサメタゾンとともにドキシル(Doxil)(リポソーム状ドキソルビシン)によって治療したが効果はなかった。この時点で、骨髄(BM)穿刺によってMM細胞を単離し、以前記載したようにして精製した(Mitsuiades,C.S.,et al.,Blood 98:795,2001)。
PS−341は、Millennium Pharmaceuticals(Cambridge,MA)によって提供された。MTT、デキサメタゾン、ドキソルビシン、およびメルファランは、Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)から入手した。
RNA単離、遺伝子発現プロファイリング、およびデータ解析は、以前記載したとおりに行った。PS−341処理細胞のシグナル伝達状態のハイスループット・グローバル・プロテオミクス解析は、例えば、以前に記載されている(Mitsuiades,N.et al.,Blood 2003 Mar 15;101(6):2377−80およびMitsuiades,C.S.,et al.,Semin Oncol.2003
Apr.;30(2):156−60)KPKS−1.0およびKPSS−1.0プラットフォームを用いた多重免疫ブロッティング(multiplex−immunoblotting)アッセイ法によって実施した。免疫ブロッティン解析、および、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミドによる細胞生存率の定量(MMT)アッセイを以前記載したとおりに実施した。
MM.1S細胞をドキソルビシン(40nM)、メルファラン(1μM)またはデキサメタゾン(0.5μM)で24時間前処理してから、PS−341(2nM)をさらに24時間加えた。図1Aに示すように、PS−341は、低毒性濃度で、低毒性濃度のドキソルビシンおよびメルファランに対するMM.1S細胞の感受性を顕著に促進した(どちらの場合もP<0.001)(黒棒:PS−341無添加、白棒:PS−341添加)。すなわち、PS−341は、DNA損傷化学療法薬に対し、MM.1S細胞を感作した。
PS341(2nM)存在下と不在下でMM.1S細胞に対するドキソルビシンの効果について、用量応答解析を実施した。図1Bに示すように、MM.1S細胞におけるドキソルビシンに対するLD50は、PS−341不在下で150nM、PS−341(2nM)存在下で26nMであった。すなわち、PS−341は、ドキソルビシンに対するLD50を150nMから26nMに低下させる。患者の血清中でのPS−341の濃度は10〜30nMであり、最大が100nMであるが、これは、インビボで共同作用を達成するのに十分である。
ドキソルビシンおよびPS−341の連続投与が、それらの相乗的抗MM作用に影響を与えるか否かを調べた。以下の実験を行った。MM.1S細胞を、(a)ドキソルビシン(50ng/ml)で24時間前処理してからPS−341(2nM)をさらに24時間加えるか、または(b)PS−341で24時間前処理してからドキソルビシンをさらに24時間加えるか、または、(c)PS−341およびドキソルビシンで24時間処理した。図1Cに示すように、これらの条件下では、PS−341とドキソルビシンを併用したときの方が、どちらの薬剤単独で処理したときよりも強力であった(すべての場合でP<0.05)が、最も顕著な相乗効果は、MM細胞をドキソルビシンで前処理した後PS−341で処理したときに観察された。このように、すべての場合に相乗作用が見られるが、もっとも強い相乗作用は、細胞をドキソルビシンで前処理した後PS−341で処理したときに見られる。
PS−341がMM細胞株のすべてを化学療法に対して感作するか否かを調べた。RPMI−8226/S細胞、ARP−1細胞、S6B45細胞、NCI−H929細胞およびINA6細胞を、ドキソルビシン(50ng/ml)で24時間前処理してからPS−341(2nM)でさらに24時間処理した。図1Dに示すように、PS−341は、すべてのMM細胞株を化学療法に対して感作する。
PS−341が、PS−341を投与されたことがない患者由来の初代MM細胞を感作するか否かを調べた。PS−341を投与されたことがない患者由来の初代MM細胞を、ドキソルビシン(50ng/ml)で24時間前処理してから、PS−341(2nM)でさらに24時間処理した。図1Eに示すように、PS−341は、患者の初代MM細胞をドキソルビシンに対して感作する。
PS−341が、ドキソルビシンに対する耐性について選択された細胞を感作するか否かを調べた。ドキソルビシン耐性RPMI−Dox40細胞を、ドキソルビシン(800ng/ml)か、またはドキソルビシンなしで24時間前処理してから、PS−341(2−10nM)でさらに24時間処理した。図1Fに示すように、PS−341は、ドキソルビシンに対してRPMI−Dox40細胞を感作する。したがって、重要なことは、ドキソルビシンに対する耐性について選択された細胞においても同一の感作作用が観察されたことであって、PS−341が、薬剤感受性および薬剤耐性のMM細胞における化学療法剤感受性を高める。
PS−341が、メルファランに対する耐性について選択された細胞を感作するか否かを調べた。ドメルファラン耐性LR5細胞を、メルファラン(5μM)か、またはメルファランなしで24時間前処理してから、PS−341(2nM)でさらに24時間処理した。図1Gに示すように、PS−341は、メルファランに対してLR5細胞を感作する。したがって、重要なことは、メルファランに対する耐性について選択された細胞においても同一の感作作用が観察されたことであって、さらに、PS−341が、薬剤感受性および薬剤耐性のMM細胞における化学療法剤感受性を高めることを示している。
インターフェロン−γ治療、サリドマイド単独、または細胞傷害性薬剤もしくはステロイドと併用したもの、リポソームドキソルビシン、およびPS−341単独、またはデキサメタゾンと併用したものなどの従来からの高用量化学療法の後に再発した患者から単離した初代MM細胞の化学療法剤感受性に対するPS−341の効果を調べた。PS−341による治療後再発した患者から単離したMM細胞を、ドキソルビシン(100ng/ml)か、またはドキソルビシンなしで24時間前処理してから、さらにPS−341(5−20nM)で24時間処理した。これらの患者からのMM細胞は、インビトロでは、PS−341(PS−341感受性患者のMM細胞におけるIC50<5nMと比較して、IC50が>50nM)またはドキソルビシンによる単剤治療のいずれに対しても感受性が低かった。しかし、図1Hに示すように、ドキソルビシンによる前処理は、PS−341に対する細胞の耐性を克服し、かつ、ドキソルビシンとPS−341の併用によって、有意なMM細胞死をもたらした。したがって、PS−341と化学療法の相乗作用は、どちらの薬剤単独に対する耐性も逆転することができる。
PS−341が、細胞接着による薬剤耐性(CAM−DR)を無効化するか否かを調べた。MM.1S細胞を、フィブロネクチン(FN)で、またはフィブロネクチンなしでコートされたウェルの中で、ドキソルビシン(100−200ng/ml)によって24時間処理した。PS−341(10nM)を加えて、さらに24時間置いた。すべての場合で、細胞生存率(%)(平均値±SD)はMTTによって定量されている。すべての実験を少なくとも3回繰り返し、各実験条件を少なくとも4回反復用ウェルで繰り返した。
PS−341は、Bcl−2、A1、cIAP−2、XIAPおよびFLIPの発現を低下させる。NF−κBがこれらのアポトーシスインヒビターを下方制御し、ドキソルビシンに対してMM細胞を感作するため、これらの効果は、少なくともその一部が、PS−341によるNF−κB活性化が原因である可能性がある。PS−341による化学療法薬感受性化のメカニズムさらに調べるために、オリゴヌクレオチド−マイクロアレイ解析を用いてPS−341で処理されたMM−1S細胞と対照細胞の転写プロフィールを検出した(図2A)。PS−341は、アポトーシス、細胞増殖、プロテアソーム機能、および熱ショック応答に関係する転写産物の変化を惹き起す。化学療法に応答した転写産物に対するPS−341の効果を特異的に調べた。その結果、PS−341(100nM,1〜8時間)によって引き起こされる転写の変化には、遺伝毒性ストレスに対する応答に関与する分子の機能的な集団の下方制御が含まれる。具体的には、PS−341は、遺伝毒性ストレスに対する防御的細胞応答のエフェクターに対応する転写産物を下方制御する。すなわち、複製、転写および細胞分裂の際にDNAのねじれを緩和し、ミトキサントロン、ドキソルビシン、およびエトポシドによって阻害される(Hazlehurst,L.A.,et al.Blood 98:1897、2001)トポイソメラーゼIIβ;p5320と共同してゲノムの完全性と安定性の維持に関与するブルーム症候群遺伝子産
物;塩基除去修復および酸化的DNA損傷からの防御に関与する8−オキソグアニンDNAグリコシラーゼおよびウラシルDNAグリコシラーゼ(Rosenquist,TA,et al.Proc.Natl.Acad Sci,USA 94:7429,1997);ミスマッチ修復(Sixma,T.K.Curr.Opin.Struct Biol 11:47,2001)に関与するmutSホモログ2および6;生理的な酸化反応、V(D)J組換え、イオン化、放射線照射、および化学療法薬によって起こるDNAの二本鎖切断の修復において機能するDNA依存型蛋白質キナーゼの触媒サブユニットおよびKu自己抗原(Featherstone,C.and Jackson,S.P.Curr Biol 9:R759,1999);損傷特異的DNA結合蛋白質2;およびヌクレオチド除去および組換え修復に関与するRAD1ホモログ。
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