JP2007209888A - 微少溶液吐出部材、微少溶液吐出装置、及び、微少溶液吐出方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 微少溶液吐出部材、微少溶液吐出装置、及び、微少溶液吐出方法に関し、簡単な構成によりサブｐｌ〜ｆｌオーダーの微少量の溶液を精度良く吐出する。
【解決手段】 少なくとも尖頭部２を有する微少溶液吐出部材１の側壁に微少溶液吐出部材１内部の液体の流路に対して複数の圧電素子５，６を直列に押圧可能に配置した微少溶液吐出制御機構４を備える。
【選択図】 図１

Description

本発明は微少溶液吐出部材、微少溶液吐出装置、及び、微少溶液吐出方法に関するものであり、特に、バイオや医療分野における微少な細胞への薬液の投入や、マイクロデバイスへの微少溶液の投入といった微少溶液吐出機構における吐出量の微少制御を可能にあるための構成に特徴のある微少溶液吐出部材、微少溶液吐出装置、及び、微少溶液吐出方法に関するものである。

近年、バイオや医療などの分野では、新薬開発等のために微少な細胞への薬液の投入が重要になっており、また、マイクロデバイス分野においても、ＭＥＭＳへの微少溶液の注入が行われており、そのために、微少量の溶液を精度良く吐出する機構が必要となっている。

特に、マイクロデバイスへの溶液の注入量としてはｐｌ（ピコリットル）オーダーが、また、大きさが数十μｍ程度と小さい細胞への薬液投入量としてはｆｌ（フェムトリットル）オーダーが要求されている。

このような微少溶液吐出装置においてはマイクロピペット、シリンジ、或いは、キャピラリと呼称される先端部に穴が開いた針状の微少溶液吐出部材を用いて微少量の溶液を吐出しているので、ここで、図８を参照して従来の微少溶液吐出装置の要部を説明する。

図８参照
図８は、従来の微少溶液吐出装置の要部の概念的構成図であり、溶液を押し出すシリンジポンプ３１、シリンジポンプ３１から押し出された溶液を導く配管チューブ３２、及び、配管チューブ３２に係合部材（図示を省略）を介して接続されるマイクロピペット３３から構成される。

この場合のシリンジポンプ３１は、プラスチック或いはガラスから構成され、また、配管チューブ３２は、例えば、内径が１ｍｍφのテフロン（登録商標）チューブから構成され、また、マイクロピペット３３はプラスチックから構成されるとともに、長さが２．５ｃｍ程度で外径が２〜３ｍｍの円筒部３４と長さが２．５ｃｍ程度のテーパ状の尖頭部３５から構成される。

しかし、配管チューブを通してマイクロピペットへ微少溶液を押し出して吐出する場合、配管内での圧力損失や抵抗、配管の膨張などにより、シリンジポンプで押し出された体積に対して、ピペットから吐出される溶液の体積は一定とはならず、配管の構造や距離などに依存して正確な微少溶液の吐出が困難であった。

そこで、このような微少溶液吐出装置において微少吐出量を制御することが必要になるにつれて、キャピラリーチューブやマイクロピペット構造に圧電素子を組み合わせて微少溶液を吐出する構造が提案されており、例えば、薬液を投入するキャピラリーチューブの周囲に圧電素子をつけ、その駆動により液の吐出を行うことが提案されている（例えば、特許文献１参照）。

或いは、チャンバーに圧電素子を設けて、チャンバーから溶液を吐出すること（例えば、特許文献２参照）や、マイクロピペットの側壁の一部をダイアフラムとし、そこへピエゾ素子を取付け微少液体の送出を行なうこと（例えば、特許文献３参照）も提案されている。
特開２０００−０１９１８４号公報 特許３４６３９２９号 特許２７８３９８４号

しかし、現存する溶液吐出機構としては、数十ｐｌオーダーの溶液を吐出するのが限界であり、かつ、正確な吐出量制御もできていないのが現状である。

また、上述のように、圧電素子をキャピラリーチューブやマイクロピペットに組み合わせるだけでは、溶液の逆流が発生するなど、効率の良い溶液吐出が困難である。
特に、微少溶液を吐出するためのピペット先端は細く、コンダクタンスが小さい場合が多く、むしろコンダクタンスが大きい送液側に大半の薬液が逆流してしまうことが問題となる。

また、特許文献１或いは特許文献３においては、キャピラリーチューブやマイクロピペットの上流側にバルブ構造を構成しているが、構造が複雑になるため、小型化が困難であることや、装置の価格が上昇するなどの弊害があり、バルブ構造の組み込みも問題となっている。

したがって、本発明は、簡単な構成によりサブｐｌ〜ｆｌオーダーの微少量の溶液を精度良く吐出することを目的とする。

図１は本発明の原理的構成図であり、ここで図１を参照して、本発明における課題を解決するための手段を説明する。
なお、図における符号７，９は、それぞれガイド部材及びシリンジポンプである。
図１参照
上記課題を解決するために、本発明は、少なくとも尖頭部２を有する微少溶液吐出部材１であって、微少溶液吐出部材１の側壁に微少溶液吐出部材１内部の液体の流路に対して複数の圧電素子５，６を直列に押圧可能に配置した微少溶液吐出制御機構４を備えたことを特徴とする。
なお、微少溶液吐出部材１とは、マイクロピペット、シリンジ、或いは、キャピラリ等の総称である。

上述の微少溶液吐出制御機構４を設けることによって、複雑なバルブ構造などを構成することなく、安定して微少な溶液を吐出できる機構を構成することができる。
即ち、複数の圧電素子５，６を直列に押圧可能に配置することにより逆流防止弁などの複雑な構造を組み込むことなく配管チューブ８部分での送液ロスをなくすことが可能になり、それによって、ｐｌ乃至ｆｌオーダーの微少な溶液を再現性よく吐出することができる。

なお、後付けの公知文献サーチにおいて、サーチ範囲を広げた結果、インクジェットプリンタ分野において、吐出の高速化のために２個のピエゾ素子を流路中に形成することが提案されている（必要ならば、特開昭６１−０２５８４９号公報参照）。

しかし、提案時における吐出量は現在医薬分野やマイクロマシン分野で要請されている吐出量と比べて桁違いに大きすぎ、且つ、目的及び技術分野が異なっているので、サブｐｌ乃至ｆｌオーダーの微少な溶液を正確に吐出することは全く考慮されていないものである。

このような微少溶液吐出部材１としては、尖頭部２の後端に外径が一定の筒状部３を有するものが一般的であり、筒状部３の側壁に微少溶液吐出制御機構４を取り付けることになる。

このような微少溶液吐出部材１としては、尖頭部２からの一回の吐出量が１ピコリットル以下、より典型的には１００フェムトリットル以下が典型的である。

上述の微少溶液吐出部材１を備えることによって、ｐｌ乃至ｆｌオーダーの微少な溶液を正確に吐出することができる微少溶液吐出装置を構成することができる。

上述の微少溶液吐出部材１を駆動する場合、微少溶液吐出部材１に備わる微少溶液吐出制御機構４を構成する複数個の圧電素子５，６をそれぞれ駆動開始タイミングに時間差を持たせる、特に、上流側から順に駆動するとともに、互いの圧電素子５，６が同時に押圧する時間が存在するように駆動すれば良い。

或いは、微少溶液吐出部材１に備わる微少溶液吐出制御機構４を構成する複数個の圧電素子５，６をそれぞれ駆動時の立ち上がり速度に差を持たせる、特に、複数個の圧電素子５，６の内の上流側の圧電素子５の立ち上がり速度を下流側の圧電素子６の立ち上がり速度より大きくするとともに、互いの圧電素子５，６が同時に押圧する時間が存在するように駆動すれば良い。

また、駆動に際しては、一回の吐出量が設定値より少ない場合、上流側の圧電素子５を押圧した状態で、下流側の圧電素子６の押圧量を増加させてさらに吐出を行うようにしても良い。

また、圧電素子５，６の一回の押圧駆動による吐出量を測定し、所定の吐出量に達するまで吐出動作を繰り返すようにしても良く、それによって、吐出量の制御をより精度良く行うことができる。

本発明によれば、複雑な構造を組み込むこと無く微少溶液の正確な吐出が可能となり、それによって、装置そのもののコスト削減が可能となるとともに、小型化やマルチ化が可能となり、装置の高速化も可能となる。

本発明は、少なくとも尖頭部、例えば、テーパ状の尖頭部を有する微少溶液吐出部材の側壁に微少溶液吐出部材内部の液体の流路に対して複数の圧電素子、典型的には２個の圧電素子を直列に押圧可能に配置した微少溶液吐出制御機構を設け、複数個の圧電素子をそれぞれ駆動開始タイミングに時間差を持たせる、特に、上流側から順に駆動するとともに、互いの圧電素子が同時に押圧する時間が存在するように駆動か、或いは、複数個の圧電素子をそれぞれ駆動時の立ち上がり速度に差を持たせる、特に、複数個の圧電素子の内の上流側の圧電素子の立ち上がり速度を下流側の圧電素子の立ち上がり速度より大きくするとともに、互いの圧電素子が同時に押圧する時間が存在するように駆動するものである。

ここで、図２及び図３を参照して、本発明の実施例１の微少溶液吐出装置を説明する。
図２及び図３参照
図２は、本発明の実施例１の微少溶液吐出装置の要部の概念的構成図であり、また、図３は、微少溶液吐出装置を構成する微少溶液吐出制御機構の概略的平面図であり、溶液を押し出す送液シリンジポンプ１１、送液シリンジポンプ１１から押し出された溶液を導く配管チューブ１２、配管チューブ１２に係合部材（図示を省略）を介して接続されるマイクロピペット１３、及び、微少溶液吐出制御機構１６から構成される。

この場合の送液シリンジポンプ１１は、プラスチック或いはガラスから構成され、また、配管チューブ１２は、例えば、内径が１ｍｍφのテフロン（登録商標）チューブから構成され、また、マイクロピペット１３はプラスチックから構成されるとともに、長さが２．５ｃｍ程度で外径が２〜３ｍｍの円筒部１４と長さが２．５ｃｍ程度のテーパ状の尖頭部１５から構成される。

また、微少溶液吐出制御機構１６は、図３に示すように内部にマイクロピペット１３の円筒部１４を収容するとともに、溶液の１４の流路に対して２個の圧電素子１８，１９を直列に収容するステンレス鋼製のガイド部材１７から構成される。
この２個の圧電素子１８，１９は、例えば、ＰＺＴからなる積層型圧電素子からなり、例えば、一辺が５ｍｍ程度の立方体に近い形状からなる。

この圧電素子１８，１９のぞれぞれに電圧を印加することによって、圧電素子はピエゾ効果によって伸長してマイクロピペット１３の円筒部１４を押圧することよって、円筒部１４がガイド部材１７と圧電素子１８，１９との間で変形して溶液が移動する。
この時、下流側の圧電素子１９は、溶液を押し出す作用をし、もう一方の上流側の圧電素子１８は溶液の逆流を防止する作用をする。

次に、図４及び図５を参照して、本発明の実施例２の微少溶液吐出方法を説明する。
図４及び図５参照
図４は、本発明の実施例２の微少溶液吐出方法のフローチャートであり、また、図５は、２つの圧電素子の駆動状態のタイムチャートである。

まず、図４に示すように、
Ａ：後方の送液シリンジポンプ１１から、マイクロピペット１３内へ薬液を送る。
次いで、
Ｂ：マイクロピペット１３を所定の位置に移動させ、セルへの薬液滴下の場合はセルの上方へ、細胞への薬液注入の場合は細胞にマイクロピペット１３を挿入する。

次いで、図５に示すように、
Ｃ：圧電素子１８を延伸させることによってマイクロピペット１３の円筒部１４を押圧して、円筒部１４を収縮する。
続いて、
Ｄ：圧電素子１８を延伸させた状態において、圧電素子１９を延伸させることによって、マイクロピペット１３の円筒部１４を押圧して薬液を液滴として吐出する。

この時、上流側の圧電素子１８によりマイクロピペット１３の後方のコンダクタンスが小さくなっており、あたかもバルブ効果のような働きを有するため、薬液は、効率良く尖頭部１５の先端から吐出されることになる。

次いで、
Ｅ：圧電素子１８を復元して後方からの薬液を取り込み、次いで、
Ｆ：圧電素子１９を復元して、マイクロピペット１３の内部へ薬液を取り込む。

この時点で、予め測定した一回の吐出量と印加電圧との相関から、必要な量の薬液が滴下もしくは注入されたかどうかを判断し、さらに薬液の吐出が必要な場合は、再び圧電素子１８及び圧電素子１９の延伸動作を順次繰り返して、薬液の吐出を行う。

このように、本発明の実施例２においては、図５に示すように、直列に配置した２個の圧電素子の駆動開始タイミングに差を設けるとともに、同時に延伸している時間を設けているので、薬液が逆流することなく、精度良く所定量を吐出することができる。
なお、この実施例２においては、２個の圧電素子１８，１９は同じ構成とする。

次に、図６及び図７を参照して、本発明の実施例３の微少溶液吐出方法を説明する。
図６及び図７参照
図６は、本発明の実施例３の微少溶液吐出方法のフローチャートであり、また、図７は、２つの圧電素子の駆動状態のタイムチャートである。

まず、図６に示すように、
Ａ：後方の送液シリンジポンプ１１から、マイクロピペット１３内へ薬液を送る。
次いで、
Ｂ：マイクロピペット１３を所定の位置に移動させ、セルへの薬液滴下の場合はセルの上方へ、細胞への薬液注入の場合は細胞にマイクロピペット１３を挿入する。

次いで、図５に示すように、
Ｃ：圧電素子１９を延伸させると同時に、圧電素子１８を圧電素子１９の２倍の立ち上がり速度で延伸させてマイクロピペット１３の円筒部１４を押圧して、円筒部１４を収縮することによって、薬液を液滴として吐出する。

この場合、圧電素子１８と圧電素子１９を同じ構成とした場合には、圧電素子１８に印加する電圧を２倍にすれば良いし、圧電素子１８の積層数を圧電素子１９の積層数の２倍にした場合には、同じ電圧を印加すれば良い。

この時、上流側の圧電素子１８による円筒部１４の収縮量が増えるため、マイクロピペット１３の後方のコンダクタンスが小さくなっており、あたかもバルブ効果のような働きを有し、薬液は効率良く尖頭部１５の先端から吐出されることになる。

この時点で、予め測定した一回の吐出量と印加電圧との相関から、必要な量の薬液が滴下もしくは注入されたかどうかを判断し、さらに薬液の吐出が必要な場合は、
Ｄ：再び圧電素子１９にさらに電圧を加えて円筒部１４を収縮させて薬液の吐出を行う。

次いで、
Ｅ：圧電素子１８を復元して後方からの薬液を取り込み、次いで、
Ｆ：圧電素子１９を復元して、マイクロピペット１３の内部へ薬液を取り込む。

ここで、再び、予め測定した一回の吐出量と印加電圧との相関から、必要な量の薬液が滴下もしくは注入されたかどうかを判断し、さらに薬液の吐出が必要な場合は、再び、Ｃ以降の工程を順次繰り返して、薬液の吐出を行う。

このように、本発明の実施例３においては、直列に配置した２個の圧電素子の駆動開始タイミングに差を設けるとともに、同時に延伸している時間を設けているので、薬液が逆流することなく、精度良く所定量を吐出することができる。

以上、本発明の各実施例を説明してきたが、本発明は各実施例に記載された構成・条件等に限られるものではなく各種の変更が可能であり、例えば、上記の実施例２及び実施例３においては、吐出量が設定値か否かの判定を予め測定した一回の吐出量と印加電圧との相関から判定しているが、光学的手段或いは電気的手段によって吐出量をリアルタイムに測定できる場合には、リアルタイムに測定した結果に基づいて微少溶液吐出制御を行えば良い。

また、上記の各実施例においては、２個の圧電素子を薬液の流路に対して直列に配置しているが、２個に限られるものではなく、３個以上の圧電素子を直列に配置しても良いものであり、同じ構成の圧電素子を用いる場合には、上流側から時間差をもって順次延伸させれば良い。

或いは、同じ構成の圧電素子を用いて同時駆動する場合には、上流側の圧電素子に印加する電圧を大きくして立ち上がり速度を順に大きくすれば良い。

さらに、異なった構成の圧電素子を用いて同時駆動する場合には、上流側の圧電素子の積層数を大きくして、同じ電圧を印加すれば良いし、場合によっては異なった電圧を印加するようにしても良い。

また、上記の実施例３においては、上流側の圧電素子の立ち上がり速度を２倍としているが、２倍に限られるものではなく、１．５倍でも３倍でも良く、マイクロピペットの内径及び材質に依存するコンダクタンスに応じて決定すれば良い。

また、上記の実施例１に記載した各構成要素の材質は単なる一例であり、使用目的に応じて適宜材質を選択すれば良い。
例えば、反応性の高い薬液を吐出する場合には、送液シリンジポンプ、配管チューブ、及び、マイクロピペットとして薬液と反応しない材質を選択する必要がある。

また、上記の各実施例においては、微少溶液吐出装置は、配管チューブ及び送液シリンジポンプを備えているが、本発明はマイクロピペットと微少溶液吐出制御機構に特徴があるものであり、配管チューブ及び送液シリンジポンプは必ずしも必須の構成ではない。

例えば、配管チューブとして機能する閉流路を形成した板状体の出口側に係合部材を介してマイクロピペットを取り付けるとともに、入口側に送液シリンジポンプとは異なった送液機構を設けても良いものである。

ここで再び図１を参照して、本発明の詳細な特徴を改めて説明する。
再び、図１参照
（付記１） 少なくとも尖頭部２を有する微少溶液吐出部材１であって、微少溶液吐出部材１の側壁に微少溶液吐出部材１内部の液体の流路に対して複数の圧電素子５，６を直列に押圧可能に配置した微少溶液吐出制御機構４を備えたことを特徴とする微少溶液吐出部材。
（付記２） 上記尖頭部２の後端に外径が一定の筒状部３を有するとともに、前記筒状部３の側壁に上記微少溶液吐出制御機構４を取り付けたことを特徴とする付記１記載の微少溶液吐出部材。
（付記３） 上記尖頭部２からの一回の吐出量が１ピコリットル以下であることを特徴とする付記１または２に記載の微少溶液吐出部材。
（付記４） 付記１乃至３のいずれか１に記載の微少溶液吐出部材１を備えたことを特徴とする微少溶液吐出装置。
（付記５） 付記１または２に記載の微少溶液吐出部材１に備わる微少溶液吐出制御機構４を構成する複数個の圧電素子５，６をそれぞれ駆動開始タイミングに時間差を持たせるとともに、互いの圧電素子５，６が同時に押圧する時間が存在するように駆動することを特徴とする微少溶液吐出方法。
（付記６） 上記複数個の圧電素子５，６を、上流側から順に駆動することを特徴とする付記５記載の微少溶液吐出方法。
（付記７） 付記１または２に記載の微少溶液吐出部材１に備わる微少溶液吐出制御機構４を構成する複数個の圧電素子５，６をそれぞれ駆動時の立ち上がり速度に差を持たせるとともに、互いの圧電素子５，６が同時に押圧する時間が存在するように駆動することを特徴とする微少溶液吐出方法。
（付記８） 上記複数個の圧電素子５，６の内の上流側の圧電素子５の立ち上がり速度を下流側の圧電素子６の立ち上がり速度より大きくすることを特徴とする付記７記載の微少溶液吐出方法。
（付記９） 一回の吐出量が設定値より少ない場合、上記上流側の圧電素子５を押圧した状態で、上記下流側の圧電素子６の押圧量を増加させてさらに吐出を行うことを特徴とする付記６または８に記載の微少溶液吐出方法。
（付記１０） 上記圧電素子５，６の一回の押圧駆動による吐出量を測定し、所定の吐出量に達するまで吐出動作を繰り返すことを特徴とする付記５乃至９のいずれか１に記載の微少溶液吐出方法。

本発明の活用例としては、バイオや医療分野における微少な細胞への薬液の投入等が典型的であるが、マイクロマシン分野におけるＭＥＭＳに対する微少溶液の注入用にも適用されるものであり、いずれにしても、サブｐｌ（ピコリットル）乃至ｆｌ（フェムトリットル）の微少量の溶液吐出機構として適用されるものである。

本発明の原理的構成の説明図である。 本発明の実施例１の微少溶液吐出装置の要部の概念的構成図である。 微少溶液吐出装置を構成する微少溶液吐出制御機構の概略的平面図である。 本発明の実施例２の微少溶液吐出方法のフローチャートである。 本発明の実施例２における２つの圧電素子の駆動状態のタイムチャートである。 本発明の実施例３の微少溶液吐出方法のフローチャートである。 本発明の実施例３における２つの圧電素子の駆動状態のタイムチャートである。 従来の微少溶液吐出装置の要部の概念的構成図である

符号の説明

１ 微少溶液吐出部材
２ 尖頭部
３ 筒状部
４ 微少溶液吐出制御機構
５ 圧電素子
６ 圧電素子
７ ガイド部材
８ 配管チューブ
９ シリンジポンプ
１１ 送液シリンジポンプ
１２ 配管チューブ
１３ マイクロピペット
１４ 円筒部
１５ 尖頭部
１６ 微少溶液吐出制御機構
１７ ガイド部材
１８ 圧電素子
１９ 圧電素子
３１ シリンジポンプ
３２ 配管チューブ
３３ マイクロピペット
３４ 円筒部
３５ 尖頭部

Claims (5)

1. 少なくとも尖頭部を有する微少溶液吐出部材であって、微少溶液吐出部材の側壁に微少溶液吐出部材内部の液体の流路に対して複数の圧電素子を直列に押圧可能に配置した微少溶液吐出制御機構を備えたことを特徴とする微少溶液吐出部材。
2. 上記尖頭部からの一回の吐出量が１ピコリットル以下であることを特徴とする請求項１記載の微少溶液吐出部材。
3. 請求項１または２に記載の微少溶液吐出部材を備えたことを特徴とする微少溶液吐出装置。
4. 請求項１または２に記載の微少溶液吐出部材に備わる微少溶液吐出制御機構を構成する複数個の圧電素子をそれぞれ駆動開始タイミングに時間差を持たせるとともに、互いの圧電素子が同時に押圧する時間が存在するように駆動することを特徴とする微少溶液吐出方法。
5. 請求項１または２に記載の微少溶液吐出部材に備わる微少溶液吐出制御機構を構成する複数個の圧電素子をそれぞれ駆動時の立ち上がり速度に差を持たせるとともに、互いの圧電素子が同時に押圧する時間が存在するように駆動することを特徴とする微少溶液吐出方法。

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