JP2007204450A - マラリア原虫類の感染予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】植物由来の成分を活性物質とするヒト感染性マラリア原虫類(熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫)の感染予防・治療剤の提供。
【解決手段】スイレン科コウホネ(和漢生薬の川骨)より得られるセスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6`-dihydroxythiobinupharidineを有効成分として含有するマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
【選択図】なし
【解決手段】スイレン科コウホネ(和漢生薬の川骨)より得られるセスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6`-dihydroxythiobinupharidineを有効成分として含有するマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒト感染性マラリア原虫類として、例えば熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫の増殖を既知のセスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihyfroxythiobinupharidine で抑制することによりマラリア原虫類の感染予防・治療に有効なマラリア原虫類の感染予防・治療剤に関する。
世界保健機関(WHO)の熱帯病特別研究訓練計画は人類の中で制圧しなければならない8大熱帯病として、主に開発途上国での疾患であるマラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、住血吸虫症、フィラリア症、ハンセン氏病、結核及びテング熱を挙げている。これらの疾患のうち、特にヒトに寄生するマラリア原虫類には、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax) 、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale) の4種類に分類される。これらの中で、最も厄介なものはマラリア感染者の80%を占める熱帯熱マラリア原虫であり、重症の場合には脳性マラリアになって死に至る。
これらのマラリア原虫類に対する既存の抗マラリア剤としては、古典薬と呼ばれ、主に1930年〜1960年代に開発された化学合成医薬品であるクロロキンやファンシダール(ピリメサミンとスルファドキシンとの合剤)等、および新薬と呼ばれ1980年以降に開発された生薬青蒿の有効成分であるアルテミシニン等が用いられていた。しかしながら、現在クロロキンやファンシダールに対する薬剤耐性マラリア原虫がマラリア流行地域に広く蔓延し、さらに、両者の多剤耐性株も出現しており、これらの抗マラリア剤としての有用性はマラリア流行地域で著しく低下している。また、アルテミシニンは作用として速効性であり、一時治療薬として注目されたが、完治せずに再燃し易いという問題があった。
このように、既存の抗マラリア剤に対する薬剤耐性株はマラリアが再興感染症として流行している一因でもあり、薬剤耐性株に有効な抗マラリア薬の開発が地球規模で望まれている。特に熱帯熱マラリア原虫の流行地域は、熱帯・亜熱帯と多岐にわたっており、これらの地域に属する開発途上国では極めて深刻な問題であり、寄生虫感染症による死亡原因の第一位がマラリアによるとされている。さらに、最近における地球規模での温暖化によりマラリア原虫類の流行地域が開発途上国のみならず温暖地域をも含む先進国へと拡大傾向の様相を呈しているのが実情である。
本発明の解決しようとする問題点は、薬剤耐性のK1株と薬剤感受性のFCR3株の両株に対して抗マラリア活性を示すマラリア原虫類の感染予防・治療剤を提供するものである。
本発明者らは、上記の如く課題を解決すべく、薬用植物などより該活性を示す生物活性物質を広範囲に探索した結果、和漢生薬の川骨(スイレン科コウホネNuphar japonicum DC.およびネムロコウホネNaphar pumilum DC.の根茎)よりセスキテルペン二量体チオアルカロイドの6,6'-dihydroxythiobinupharidine を抗マラリア活性物質として見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、請求項1に記載のように、下記式
本発明は、請求項2に記載のように、マラリア原虫類の増殖を抑制することからなる請求項1記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤とするものである。
本発明は、請求項3に記載のように、マラリア原虫類が、ヒト感染性マラリア原虫であって、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫から選ばれた一つである請求項1ないし2項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤とするものである。
本発明は、請求項4に記載のように、マラリア原虫類の感染予防・治療剤が、経口投与形態または注射剤、点滴剤として非経口投与形態である請求項1ないし3項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤とするものである。
本発明は、請求項5に記載のように、マラリア原虫類の感染予防・治療剤が、薬剤耐性マラリア原虫に対して有効である請求項1ないし4項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤とするものである。
セスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine は川骨などのスイレン科植物等に含有されるアルカロイドとして既に文献等にて知られている。例えば[Lalonde RT., Wong CF., and Cullen WP., Tetrahedron letters, 11: 4477〜4480 (1970) 、Yamahara J., Shimoda H., Matsuda H. and Yoshikawa M., Biological Pharmaceutical Bulletin, 19: 1241〜1243 (1996) 、Matsuda H., Shimoda H. and Yoshikawa M., Bioorganic Medicinal Chemistry, 9: 1031〜1035 (2001) 、Matsuda H., Morikawa T., Oda M., Asao Y. and Yoshikawa M., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13:4445〜4449 (2003) ]に記載されている。そして、それの製造法および性状に関しては、公開特許公報2002−047146号に抗体産生抑制作用、免疫抑制作用、癌細胞の転移抑制作用および発毛作用等に対して効力を示すことが開示されていたが、抗マラリア剤としての有効性の開示はなされていなかった。
前記の式で表されたセスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine の精製方法およびNMRによる構造解析法は[Lalonde RT., Wong CF., and Cullen WP., Tetrahedron letters, 11: 4477〜4480 (1970) 、Yamahara J., Shimoda H., Matsuda H. and Yoshikawa M., Biological Pharmaceutical Bulletin, 19: 1241〜1243 (1996) 、Matsuda H., Shimoda H. and Yoshikawa M., Bioorganic Medicinal Chemistry,9:1031〜1035 (2001) 、Matsuda H., Morikawa T., Oda M., Asao Y. and Yoshikawa M.,Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13: 4445〜4449 (2003) ]および公開特許公報2002−047146号に詳細に記載されている。
本発明において、川骨より見出された当該活性物質はこれらのスペクトルデータの比較から6,6'-dihydroxythiobinupharidine と一致する化合物であると同定された。
セスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine の製造方法について説明すると、和漢生薬の川骨にメタノールを加え室温で抽出後、減圧下で溶媒を留去し、メタノール抽出エキスを得る。次いで本エキスを30%メタノール水溶液に懸濁し、酢酸エチルを加えて分配抽出し、酢酸エチル層を除去する。30%メタノール水溶液移行部をアンモニアアルカリ性(pH10)とした後、クロロホルムを加えて分配抽出し、クロロホルム画分を得る。本クロロホルム画分を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーを用いて分離精製することにより本発明で用いられる6,6'-dihydroxythiobinupharidine が得られる。
本発明のセスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine を得る方法は、上記方法のみに限らない。例えば抽出溶媒は上記の、メタノール以外の有機溶媒もしくは水を用いてもよい。使用し得る有機溶媒の例としては、ケトン類(アセトンなど)、アルコール類(エタノール、ブタノールなど)およびエステル類(酢酸エチルなど)等が挙げられる。また、アルコール類は水分を含むものを用いてもよい。カラムクロマトグラフィーでは順相系の担体(シリカゲル、アルミナ)や逆相系の担体(ODSなど)および多孔性ビーズなどを用いることができる。また、再結晶法によっても本発明の化合物を得ることができる。
下記式
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
6,6'-dihydroxythiobinupharidine の調製法
セスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine は河原らの方法(公開特許公報2002−047146号)を改良して調製した。
セスキテルペン二量体チオアルカロイド6,6'-dihydroxythiobinupharidine は河原らの方法(公開特許公報2002−047146号)を改良して調製した。
すなわち、川骨(2kg)にメタノール(10L)を加え室温で3日間抽出後、抽出液をろ取した。残渣にメタノール(10L)を加えて同様の抽出操作を計3回行った。この抽出液を合わせて減圧下で溶媒留去し抽出液量を300mlとし、この抽出液に水700mLを加え30%メタノール水溶液とした。この溶液に酢酸エチル(0.5L)を加えて分配抽出し、酢酸エチル層を除去した。30%メタノール水溶液移行部に25%アンモニア水溶液を加えて、弱アルカリ性(pH10)とした後、クロロホルム(0.5L)を加えて合計3回分配抽出し、得られたクロロホルム層を減圧下で溶媒留去してクロロホルム画分(100g、収率0.5%)を得た。
このクロロホルム画分を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1/アンモニアアルカリ性)で10画分(画分1〜10)に分画し、このうち、6,6'-dihydroxythiobinupharidine を含有する画分6(4.4g、0.22%)を逆相HPLC[カプセルパック C18−AQ、内径20×250mm、アセトニトリル:水:25%アンモニア水溶液=900:100:0.5(5分)、900:100:0.5→1000:0:0.5(20分)]で分離精製することで6,6'-dihydroxythiobinupharidine (2.1g、0.11%、保持時間17.5分)が得られた。
6,6'-dihydroxythiobinupharidine の抗マラリア活性
熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)の薬剤耐性株のK1株(東京大学大学院医学系研究科より分与可能)および薬剤感受性のFCR3株(東京大学大学院医学系研究科より分与可能)に対するin vitroでの抗マラリア活性の測定は、乙黒らの方法[Otoguro,K., Kohana,A., Manabe,C., Ishiyama,A., Ui,H., Shiomi,K., Yamada,H. and Omura,S., J. Antibiotics, 54: 658-663 (2001) ]に従って行った。
熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)の薬剤耐性株のK1株(東京大学大学院医学系研究科より分与可能)および薬剤感受性のFCR3株(東京大学大学院医学系研究科より分与可能)に対するin vitroでの抗マラリア活性の測定は、乙黒らの方法[Otoguro,K., Kohana,A., Manabe,C., Ishiyama,A., Ui,H., Shiomi,K., Yamada,H. and Omura,S., J. Antibiotics, 54: 658-663 (2001) ]に従って行った。
即ち、試験原虫としては、TRAGERとJENSENの方法[Trager,W and Jensen,J., Science,193: 673-677 (1976) ]を若干改変し、維持、継代を行ったものを用いた。すなわち、培養シャーレ内で、10%ヒト血漿を添加したRPMI1640培地と新鮮なヒト赤血球を用いて継代した原虫感染赤血球を希釈し(ヘマトクリット値:2〜5%、原虫感染赤血球率:0.25〜1%)、37℃にて3%O2 −4%CO2 −93%N2 の混合ガス下で培養を行い、2〜3日毎に培地交換と新鮮な赤血球を添加して連続培養を行った。
薬剤感受性試験は、DESJARDINSらの方法[Desjardines,R.E., Canfield,C.J., Haynes,D.E. and Chulay,J.D., Antimicrob. Agents Chemother.,16: 710-718 (1979)]を改変し、96 well plate の各 well に前培養された原虫浮遊液(ヘマトクリット値:2%、原虫感染赤血球率:0.5または1%、190μl )と化合物の溶液(50%メタノール溶液10μl )を添加し、混和後、前述の混合ガス下で72時間培養を行った。
原虫増殖の測定は、MAKLERらの方法[Makler,M.T., Rise,J.M., Wiliams,J.A., Bancroft,J.E., Piper,R.C., Gibbins,B.L. and Hinrichs,D.J., Am. J.Med. Hyg, 48: 739-741(1993)]を改変し、Malstat 試薬(Flow社製、米国)にて原虫の乳酸脱水素酵素(p−LDH)を比色定量する方法で行った。
すなわち、72時間の培養を終了した96 well plate を直接−20℃下で18時間凍結後、37℃下で融解することにより、原虫感染赤血球を溶血および原虫を破壊させ粗酵素液を調製した。新たな96 well plate の各 well にMalstat 試薬(Flow社製、米国)100μl と粗酵素液20μl を添加、混和し、15分間室温にて反応後、ニトロブルーテトラゾリウム(nitroblue tetrazolium)(2mg/ml)とフェナジンエトサルフェート(phenazine ethosulfate)(0.1mg/ml)の混合溶液20μl を各 well に添加し、遮光条件下、室温にて2時間反応させた。
生じたブルーフォルマザン(blue formazan)生成物をマイクロプレートリーダーにて測定波長655nmでの吸光度を測定することにより、原虫の増殖の有無を比色定量した。化合物の50%原虫増殖阻止濃度(IC50値)は化合物濃度作用曲線より求めた。本発明の6,6'-dihydroxythiobinupharidine と既知の抗マラリア剤の培養熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア活性は下記に示す通りであった。
培養熱帯熱マラリア原虫に対する既知の抗マラリア剤としては、アルテメーター(Cerbios Pharma社製、スイス国)、アルテスネート(Cerbios Pharma社製、スイス国)、アルテミシニン(Aldrich 社製、米国)、クロロキン(Sigma 社製、米国)、ピリメサミン(Sigma 社製、米国)を用いた。また、試験原虫としては薬剤耐性のK1株および薬剤感受性のFCR3株を用いた。
───────────────────────────────────────
IC50値(nM)
───────────────────
化合物 K1株 FCR3株
──────────────────────────────────────
6,6'-dihydroxythiobinupharidine 988.6 1064.6
アルテメーター 7.6 2.2
アルテスネート 11.0 2.7
アルテミシニン 24.0 18.0
クロロキン 357.0 29.0
ピリメサミン >100,000,0 7.8
───────────────────────────────────────
IC50値(nM)
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化合物 K1株 FCR3株
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6,6'-dihydroxythiobinupharidine 988.6 1064.6
アルテメーター 7.6 2.2
アルテスネート 11.0 2.7
アルテミシニン 24.0 18.0
クロロキン 357.0 29.0
ピリメサミン >100,000,0 7.8
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本発明に用いた6,6'-dihydroxythiobinupharidine は熱帯熱マラリア原虫(Plasmodiumfalciparum) の薬剤耐性のK1株に対して有効な抗マラリア活性を示した。さらに、薬剤感受性のFCR3株に対しても同等な抗マラリア活性を示した。このことから、6,6'-dihydroxythiobinupharidine は薬剤耐性のK1株と薬剤感受性のFCR3株に対して同程度の活性があり、6,6'-dihydroxythiobinupharidine は薬剤耐性マラリア原虫におけるクロロキンやピリメサミン等の作用メカニズムと異なる作用メカニズムでK1株およびFCR3株の両株に対し抗マラリア活性を示すものである。
6,6'-dihydroxythiobinupharidine のin vivoでの抗マラリア活性
本発明に用いた6,6'-dihydroxythiobinupharidine のネズミマラリア原虫類Plasmodiumberghei N株(薬剤感受性株)の感染実験モデルに対するin vivoでの治療効果の測定は乙黒らの方法[Otoguro,K., Kohana,A., Manabe,C., Ishiyama,A., Ui,H., Shiomi,K., Yamada,H. and Omura,S., J. Antibiotics, 54: 658-663 (2001) ]及びPETERSらの方法[Peters,W., Portus,J.H. and Robinson,B.L., Ann. Trop. Med. Parasitol. 69: 155-171 (1975) ]の一部を若干改変して行った。
本発明に用いた6,6'-dihydroxythiobinupharidine のネズミマラリア原虫類Plasmodiumberghei N株(薬剤感受性株)の感染実験モデルに対するin vivoでの治療効果の測定は乙黒らの方法[Otoguro,K., Kohana,A., Manabe,C., Ishiyama,A., Ui,H., Shiomi,K., Yamada,H. and Omura,S., J. Antibiotics, 54: 658-663 (2001) ]及びPETERSらの方法[Peters,W., Portus,J.H. and Robinson,B.L., Ann. Trop. Med. Parasitol. 69: 155-171 (1975) ]の一部を若干改変して行った。
すなわち、供試動物としては雄性ICRマウス(体重18〜20g、一群5匹)を用い、in vivo passageにて維持・継代した原虫を2×106 個の寄生虫感染赤血球に調整し、尾静脈接種にて感染させた。治療実験は4 days suppressive testで行った。感染日をday 0 とすると、感染2時間後に化合物の溶液(10%ジメチルスルホキサイド溶液−Tween 80) を皮下(s.c.)で投与し、以後1日1回3日間連続投与し(days 1〜3)、day 4 で尾静脈より血液塗抹標本を作成し、原虫感染赤血球率(parasitaemia) を観察し、化合物非投与群の感染率より治療効果を判定した。
化合物の50%有効濃度(ED50値)および90%有効濃度(ED90値)は化合物濃度作用曲線より求めた。その結果は下記の通りであった。
ネズミマラリア原虫感染モデルに対する6,6'-dihydroxythiobinupharidine の皮下投与による治療効果
ネズミマラリア原虫感染モデルに対する6,6'-dihydroxythiobinupharidine の皮下投与による治療効果
───────────────────────────────────────
マラリア種 化合物 ED50値(mg/kg) ED90値(mg/kg)
───────────────────────────────────────
P. berghei N株 6,6'-dihydroxythiobinupharidine 20.2 38.7
アルテメーター 0.95 3.8
アルテスネート 1.7 10.0
クロロキン 1.5 2.5
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マラリア種 化合物 ED50値(mg/kg) ED90値(mg/kg)
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P. berghei N株 6,6'-dihydroxythiobinupharidine 20.2 38.7
アルテメーター 0.95 3.8
アルテスネート 1.7 10.0
クロロキン 1.5 2.5
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本発明の6,6'-dihydroxythiobinupharidine を皮下投与した場合、ネズミマラリア原虫感染モデルにおいて薬剤感受性のP. berghei N株に対して、6,6'-dihydroxythiobinupharidine は有効である。
Claims (5)
- マラリア原虫類の増殖を抑制することからなる請求項1記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
- マラリア原虫類が、ヒト感染性マラリア原虫であって、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫から選ばれた一つである請求項1ないし2項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
- マラリア原虫類の感染予防・治療剤が、経口投与形態または注射剤、点滴剤として非経口投与形態である請求項1ないし3項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
- マラリア原虫類の感染予防・治療剤が、薬剤耐性マラリア原虫に対して有効である請求項1ないし4項のいずれかに記載のマラリア原虫類の感染予防・治療剤。
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JP2006027364A JP2007204450A (ja) | 2006-02-03 | 2006-02-03 | マラリア原虫類の感染予防・治療剤 |
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EP2023590A2 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Nikon Corporation | Electronic camera |
JP2014148495A (ja) * | 2013-01-11 | 2014-08-21 | Okayama Univ | 抗菌剤、及び抗菌活性増強剤 |
JP2016117665A (ja) * | 2014-12-19 | 2016-06-30 | 国立大学法人 岡山大学 | 抗菌活性増強剤 |
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2006
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