JP2007077113A

JP2007077113A - Neovascularization inhibitor

Info

Publication number: JP2007077113A
Application number: JP2005270179A
Authority: JP
Inventors: Kiyotaka Hasegawa; 聖高長谷川; Shinji Inomata; 慎二猪股; Kenichi Umishio; 健一海塩
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2007-03-29

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a neovascularization inhibitor or a VEGF (vascular endothelial growth factor) expression inhibitor characterized as comprising a crude drug Linden Extract as an active ingredient. <P>SOLUTION: The neovascularization inhibitor and the VEGF expression inhibitor are characterized as comprising the Linden Extract as the active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は生薬シナノキエキス（Linden Extract)を活性成分として含有することを特徴とする、血管新生阻害剤又は血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）発現阻害剤を提供する。 The present invention provides an angiogenesis inhibitor or a vascular endothelial growth factor (VEGF) expression inhibitor characterized by containing a herbal linden extract as an active ingredient.

血管新生とは、血管が新たに形成される現象をいう。血管は、組織又は器官においてタンパク質分解酵素の働きにより血管の基底膜が分解されることで血管内皮細胞が遊走し、増殖して細胞外マトリックスに接着し、その血管内皮細胞が分化して血管腔を形成することにより新たに形成される。血管新生は、創傷治癒過程のような正常反応の他に、癌の増殖や転移、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、炎症性皮膚疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、加齢性黄斑変性症、慢性気管支炎、粥状動脈硬化症、心筋梗塞等の様々な疾患の病因、又は病態の悪化に関与していることでも知られる。また、最近になって皮膚の血管系における内皮細胞も皮膚の老化に関与していることが報告されている（国際公開公報ＷＯ２００３／０８４３０２）。 Angiogenesis refers to a phenomenon in which blood vessels are newly formed. In blood vessels, the basement membrane of blood vessels is degraded by the action of proteolytic enzymes in tissues or organs. It is newly formed by forming. In addition to normal reactions such as the wound healing process, angiogenesis is the growth and metastasis of cancer, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, inflammatory skin diseases, psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, age-related macular It is also known to be involved in the pathogenesis of various diseases such as degeneration, chronic bronchitis, atherosclerosis, myocardial infarction, or worsening of the disease state. Recently, it has been reported that endothelial cells in the vascular system of the skin are also involved in skin aging (International Publication WO2003 / 084302).

血管新生因子のうち、血管内皮増殖因子「ＶＥＧＦ」は、血管内皮細胞の増殖誘導と生存維持、血管透過性の亢進、血圧の調節、血小板による遊走、マクロファージに対する走化性などをはじめとして、血管新生のみならず、血管・血液・凝固系など多彩に機能している。血管内皮細胞のＶＥＧＦの発現又は活性を阻害する化合物は血管新生阻害剤として、上記癌、糖尿病性網膜症、各種関節炎をはじめとする様々疾患の治癒や予防、あるいは皮膚老化の予防、改善のための薬剤として期待される。 Among the angiogenic factors, vascular endothelial growth factor “VEGF” is used for vascular endothelial cell proliferation induction and survival maintenance, vascular permeability enhancement, blood pressure regulation, platelet migration, macrophage chemotaxis, etc. It functions not only in newborns, but also in vascular, blood and coagulation systems. A compound that inhibits the expression or activity of VEGF in vascular endothelial cells is used as an angiogenesis inhibitor to cure or prevent various diseases including the above cancer, diabetic retinopathy and various arthritis, or to prevent or improve skin aging. Expected to be a drug.

国際公開公報ＷＯ２００３／０８４３０２International Publication No. WO2003 / 084302

本発明の課題は、新規血管新生阻害剤の提供にある。 An object of the present invention is to provide a novel angiogenesis inhibitor.

本発明者は鋭意検討の結果、生薬シナノキエキスがＶＥＧＦの発現を阻害することを見出した。 As a result of intensive studies, the present inventor has found that the herbal linden extract inhibits the expression of VEGF.

従って、本発明はシナノキエキス（Linden Extract)を活性成分として含有することを特徴とする、血管新生阻害剤又は血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）発現阻害剤を提供する。 Accordingly, the present invention provides an angiogenesis inhibitor or a vascular endothelial growth factor (VEGF) expression inhibitor characterized by containing a linden extract as an active ingredient.

ＶＥＧＦの発現を阻害する生薬のスクリーニングは、下記の実施例、実験１において詳細に記載の通り、ＶＥＧＦプロモーターの下流にルシフェラーゼをレポーター遺伝子として結合させたＤＮＡ構築体を導入したＨａＣａｔ細胞株に各種候補薬剤を作用させ、ルシフェラーゼ活性の測定を行い、そのルシフェラーゼ活性の抑制をもってＶＥＧＦ発現阻害とし、ＶＥＧＦ発現阻害活性を有する薬剤を有効薬剤として選定することで行なった。また、このようにして選定された薬剤について、正常細胞における実際のＶＥＧＦ発現阻害効果の有無の確認も行った。 As described in detail in the Examples and Experiments 1 below, various crude drug screens that inhibit the expression of VEGF can be applied to the HaCat cell line into which a DNA construct in which a luciferase is bound as a reporter gene is introduced downstream of the VEGF promoter. The drug was allowed to act, the luciferase activity was measured, the inhibition of the luciferase activity was regarded as VEGF expression inhibition, and the drug having the VEGF expression inhibition activity was selected as an effective drug. Moreover, the presence or absence of the actual VEGF expression inhibitory effect in a normal cell was confirmed about the medicine selected in this way.

その結果、シナノキエキスがＶＥＧＦ発現を有意に阻害することが見出され、有効な血管新生阻害剤であると結論づけられた。 As a result, it was found that the linden extract significantly inhibits VEGF expression and concluded that it is an effective angiogenesis inhibitor.

シナノキエキスはヨーロッパ中央部と南部原産の落葉高木でシナノキ科の植物「シナノキ（別名：セイヨウボダイジュ）（学名：Tilia cordata Mill.）」の花または葉の抽出エキスである。発汗作用、鎮静作用等を有することが知られ、薬用植物として浴用剤などに用いられている。シナノキエキスには、フユボダイジュ（Tilia cordata Mill)、ナツボダイジュ（Tilia platyphyllos Scop., )、セイヨウボダイジュ(Tilia europaea Linne (Tiliaceae)の花又は葉の抽出エキスが含まれる。 The linden extract is a deciduous tree native to central and southern Europe, and is an extract of the flower or leaf of the lindenaceae plant "Sinoleki (also known as Boletus) (scientific name: Tilia cordata Mill.)". It is known to have a sweating action, a sedative action, etc., and is used as a medicinal plant in bath preparations. The linden extract includes flower or leaf extract of Tilia cordata Mill, Tilia platyphyllos Scop.,, And Tilia europaea Linne (Tiliaceae).

上記エキスは常法により得ることができ、例えば各エキスの起源となる植物を抽出溶媒とともに浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得ることができる。抽出溶媒としては、通常抽出に用いられる溶媒であれば任意に用いることができ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、含水アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒等を、それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることができる。上記溶媒で抽出して得られたエキスをそのまま、あるいは濃縮したエキスを吸着法、例えばイオン交換樹脂を用いて不純物を除去したものや、ポーラスポリマー（例えばアンバーライトＸＡＤ−２）のカラムにて吸着させた後、メタノールまたはエタノールで溶出し、濃縮したものも使用することができる。また分配法、例えば水／酢酸エチルで抽出したエキス等も用いられる。 The above extract can be obtained by a conventional method. For example, a plant that is the origin of each extract can be obtained by immersing or heating under reflux with an extraction solvent, followed by filtration and concentration. As the extraction solvent, any solvent that is usually used for extraction can be used. For example, water, methanol, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin and other alcohols, hydrous alcohols, chloroform , Organic solvents such as dichloroethane, carbon tetrachloride, acetone, ethyl acetate, hexane and the like can be used alone or in combination. The extract obtained by extraction with the above solvent is used as it is, or the concentrated extract is adsorbed by an adsorption method, for example, by removing impurities using an ion exchange resin, or by a column of a porous polymer (for example, Amberlite XAD-2). Then, it can be used after elution with methanol or ethanol. In addition, a partition method, for example, an extract extracted with water / ethyl acetate may be used.

本発明の血管新生阻害剤又はＶＥＧＦ発現阻害剤は、創傷治癒の促進、血管内皮細胞の新生、成長、増殖が関与する癌の増殖や転移、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、炎症性皮膚疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、加齢性黄斑変性症、慢性気管支炎、粥状動脈硬化症、心筋梗塞等の疾患の治療及び予防、血管内皮細胞の新生、成長、増殖を原因とする老化の予防、改善等に有効な医薬品又は化粧品として利用できる。尚、血管内皮細胞の新生、成長、増殖を原因とする老化とは、皮膚傷害や紫外線に対する暴露による光老化等を意味する。 The angiogenesis inhibitor or VEGF expression inhibitor of the present invention is used for promoting wound healing, vascular endothelial cell neoplasia, growth, proliferation and metastasis of cancer involving proliferation, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, inflammatory skin disease , Psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, age-related macular degeneration, chronic bronchitis, atherosclerosis, myocardial infarction, treatment and prevention, vascular endothelial cell neoplasia, growth, proliferation It can be used as a pharmaceutical or cosmetic effective for preventing or improving aging. In addition, aging caused by neovascularization, growth, and proliferation of vascular endothelial cells means photoaging due to skin injury or exposure to ultraviolet rays.

光老化とは、一般に日光に対する被曝が繰り返された結果として認められる皮膚の外見及び機能の変化を意味する。日光の構成要素である紫外線（ＵＶ）、特に中間ＵＶ（ＵＶＢと呼ばれる、波長２９０−３２０nm）が主として光老化を引き起こす。光老化を引き起こすのに必要なＵＶＢの被曝量は現在のところ知られていない。しかしながら、紅斑や日焼けを引き起こすレベルでのＵＶＢに対する繰り返しの被曝が、通常光老化に結びつく。臨床的には、光老化は肌荒れ、しわの形成、斑の着色、土色化、たるみの形成、毛細管拡張症の発症、ほくろの発生、紫斑病の発症、傷つき易くなる、萎縮、繊維症的色素除去領域の発生、前悪性腫瘍及び悪性腫瘍の発症等として特定され得る。光老化は普通、顔、耳、頭、首、と手のような、日光に習慣的に曝される皮膚に起こる。 Photoaging refers to changes in the appearance and function of the skin that are generally recognized as a result of repeated exposure to sunlight. Ultraviolet rays (UV), which is a component of sunlight, particularly intermediate UV (wavelength 290-320 nm, called UVB) mainly cause photoaging. The amount of UVB exposure necessary to cause photoaging is currently unknown. However, repeated exposure to UVB at levels that cause erythema and sunburn usually leads to photoaging. Clinically, photoaging is rough skin, wrinkle formation, spot coloring, soil coloration, sagging formation, onset of telangiectasia, development of mole, onset of purpura, vulnerable, atrophy, fibrosis It can be specified as the occurrence of a pigment removal region, the development of a pre-malignant tumor, a malignant tumor, and the like. Photoaging usually occurs in skin that is habitually exposed to sunlight, such as the face, ears, head, neck, and hands.

本発明の血管新生阻害剤又はＶＥＧＦ発現阻害剤は、その使用目的に合わせて用量、用法、剤型を適宜決定することが可能である。例えば、本発明の血管新生阻害剤又はＶＥＧＦ発現阻害剤の投与形態は、経口、非経口、外用等であってよい。剤型としては、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤、又は注射剤、点滴剤、若しくは坐剤等の非経口投与剤軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等の外用剤を挙げることができる。 The angiogenesis inhibitor or VEGF expression inhibitor of the present invention can be appropriately determined in dosage, usage, and dosage form according to the purpose of use. For example, the administration form of the angiogenesis inhibitor or VEGF expression inhibitor of the present invention may be oral, parenteral, external use and the like. Examples of the dosage form include oral preparations such as tablets, powders, capsules, granules, extracts, and syrups, or parenteral preparations such as injections, drops, and suppositories, ointments, creams, emulsions, and lotions. And external preparations such as packs and bath preparations.

本発明の血管新生阻害剤又はＶＥＧＦ発現阻害剤中の血管新生を阻害するシナノキエキスの配合量は、用途に応じて適宜決定できるが、一般には阻害剤全量中、乾燥物として0.0001〜20.0質量％、好ましくは0.0001〜10.0質量％である。 The compounding amount of the linden extract that inhibits angiogenesis in the angiogenesis inhibitor or VEGF expression inhibitor of the present invention can be appropriately determined according to the use, but generally 0.0001 to 20.0% by mass as a dry product in the total amount of the inhibitor. , Preferably it is 0.0001-10.0 mass%.

また、本発明の血管新生阻害剤又はＶＥＧＦ発現阻害剤中には、上記生薬シナノキエキス以外に、例えば、通常の食品や医薬品に使用される賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、化粧品等に通常用いられる美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。 Further, in the angiogenesis inhibitor or VEGF expression inhibitor of the present invention, in addition to the above-mentioned herbal linden extract, for example, excipients, moisture-proofing agents, antiseptics, strengthening agents, potentiators used in ordinary foods and pharmaceuticals. Sticking agents, emulsifiers, antioxidants, sweeteners, acidulants, seasonings, coloring agents, fragrances, whitening agents, humectants, oil components, UV absorbers, surfactants, thickeners commonly used in cosmetics, etc. Alcohols, powder components, colorants, aqueous components, water, various skin nutrients, and the like can be appropriately blended as necessary.

その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA類なども適宜配合することができる。 Others, disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, sequestering agents such as gluconic acid, caffeine, tannin, verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice extract, grabrizine , Hot water extract of karin fruit, various herbal medicines, drugs such as tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and its derivatives or salts thereof, whitening agents such as vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, arbutin, kojic acid, Sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, and trehalose, vitamin A such as retinoic acid, retinol, retinol acetate, and retinol palmitate can also be appropriately blended.

次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は質量％である。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples. In addition, this invention is not limited by this. A compounding quantity is the mass%.

実験１．
ＶＥＧＦ発現阻害剤活性を有する生薬のスクリーニング
ＶＥＧＦプロモーターの下流にルシフェラーゼコード遺伝子をレポーター遺伝子として結合させたＤＮＡ構築体をＨａＣａＴ細胞に安定的に導入した細胞株を用いた。上記細胞株をＤＭＥＭ（Invitrogen社）（１０％のＦＢＳ（ICN社）及び400μg/mlのＧ418（Promega社）含有）培地に懸濁し、２４穴プレートに１穴あたり４×１０⁴細胞となるように播種し、５％ＣＯ₂、３７℃培養した。約２４時間後、候補薬剤としての各種植物抽出物乾燥物をＤＭＳＯ（和光純薬工業）中に溶解させたものを、培養液に対する終濃度として１０^-4、１０^-3、１０^-2％を加えて２４時間培養した。培養上清液を除去後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Luciferase Assay System（Promega社)を用いてルシフェラーゼ活性測定を行なった。
尚、細胞のルシフェラーゼ活性を測定するために終濃度10μg/mlのHoechst 33342（(Sigma社）を用いてウェル当たりのＤＮＡ量を測定した。これをウェル当たりの細胞数の指標とし、細胞当たりのルシフェラーゼ活性を求めた。
その結果、実験した各種植物抽出物のうち、シナノキエキス（丸善製薬由来）がＶＥＧＦの発現を濃度依存式に阻害することが示された。その結果を図１に示す。コントロールは、候補薬剤の代わりにＤＭＳＯのみを作用させたものである。 Experiment 1.
Screening for crude drugs having VEGF expression inhibitor activity A cell line in which a DNA construct in which a luciferase-encoding gene was bound as a reporter gene downstream of the VEGF promoter was stably introduced into HaCaT cells was used. Suspend the above cell line in DMEM (Invitrogen) (containing 10% FBS (ICN) and 400 μg / ml G418 (Promega)) medium to make 4 × 10 ⁴ cells per well in a 24-well plate. And 5% CO ₂ at 37 ° C. After about 24 hours, various plant extract dried products as candidate drugs dissolved in DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were used as final concentrations of 10 ⁻⁴ , 10 ⁻³ , 10 ⁻² % with respect to the culture solution. In addition, the cells were cultured for 24 hours. After removing the culture supernatant, the cells were washed with PBS, and luciferase activity was measured using Luciferase Assay System (Promega).
In order to measure the luciferase activity of cells, the amount of DNA per well was measured using Hoechst 33342 (Sigma) at a final concentration of 10 μg / ml, which was used as an indicator of the number of cells per well. Luciferase activity was determined.
As a result, it was shown that linden extract (derived from Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.) inhibits the expression of VEGF in a concentration-dependent manner among the various plant extracts tested. The result is shown in FIG. In the control, only DMSO was allowed to act instead of the candidate drug.

実験２．
正常細胞におけるＶＥＧＦタンパク質定量
実験１のルシフェラーゼアッセイによりプロモーター活性の抑制効果の認められた生薬シナノキエキスについて、正常細胞における実際のＶＥＧＦタンパク質発現阻害効果の有無を確認した。
正常ヒトケラチノサイト（クラボウ）をＫＧＭ培地（クラボウ）に懸濁し、２４穴プレートに１穴あたり４×１０⁴細胞となるように播種し、５％ＣＯ₂、３７℃培養した。約２４時間後、シナノキエキス乾燥物をＤＭＳＯ（和光純薬工業）中に溶解させたものを、培養液に対する終濃度として１０^-3、３．３×１０^-3、１０^-2％を加えて２４時間培養した。培養上清液中のＶＥＧＦタンパク質をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ社）を用いて測定した。
その結果、シナノキエキスがＶＥＧＦの発現を濃度依存式に阻害することが確認された。その結果を図２に示す。コントロールは、候補薬剤の代わりにＤＭＳＯのみを作用させたものである。 Experiment 2.
Quantitative analysis of VEGF protein in normal cells With regard to the herbal linden extract, which was confirmed to have an inhibitory effect on promoter activity by the luciferase assay in Experiment 1, the presence or absence of an actual VEGF protein expression inhibitory effect in normal cells was confirmed.
Normal human keratinocytes (Kurabo) were suspended in KGM medium (Kurabo), seeded in a 24-well plate at 4 × 10 ⁴ cells per well, and cultured at 37 ° C. with 5% CO ₂ . About 24 hours later, the dried linden extract was dissolved in DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 10 ⁻³ , 3.3 × 10 ⁻³ , and 10 ⁻² % were added as final concentrations with respect to the culture solution. Cultured for 24 hours. The VEGF protein in the culture supernatant was measured using ELISA (R & D Systems).
As a result, it was confirmed that the linden extract inhibits the expression of VEGF in a concentration-dependent manner. The result is shown in FIG. In the control, only DMSO was allowed to act instead of the candidate drug.

（実施例１）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸５．０
（２）ステアリルアルコール４．０
（３）イソプロピルミリステート１８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
（５）プロピレングリコール１０．０
（６）シナノキエキス０．０１
（７）苛性カリ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（９）防腐剤適量
（１０）香料適量
（１１）イオン交換水残余
（製法）（１１）に（５）〜（７）を加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（４）、（８）〜（１０）を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち、反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 1) Cream (combination component) (mass%)
(1) Stearic acid 5.0
(2) Stearyl alcohol 4.0
(3) Isopropyl myristate 18.0
(4) Glycerol monostearate 3.0
(5) Propylene glycol 10.0
(6) Linden extract 0.01
(7) Caustic potash 0.2
(8) Sodium bisulfite 0.01
(9) Preservative Appropriate amount (10) Fragrance Appropriate amount (11) Ion-exchanged water Residue (Preparation) Add (5) to (7) to (11), dissolve, heat and keep at 70 ° C (aqueous phase ). On the other hand, (1) to (4) and (8) to (10) are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.

（実施例２）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸２．０
（２）ステアリルアルコール７．０
（３）水添ラノリン２．０
（４）スクワラン５．０
（５）２−オクチルドデシルアルコール６．０
（６）ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
（８）プロピレングリコール５．０
（９）シナノキエキス０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０３
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（７）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 2) Cream (combination component) (mass%)
(1) Stearic acid 2.0
(2) Stearyl alcohol 7.0
(3) Hydrogenated lanolin 2.0
(4) Squalane 5.0
(5) 2-Octyldodecyl alcohol 6.0
(6) Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0
(7) Glycerin monostearate ester 2.0
(8) Propylene glycol 5.0
(9) Linden extract 0.05
(10) Sodium bisulfite 0.03
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Fragrance appropriate amount (13) Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Add (8) to (13) and heat to keep at 70 ° C. (aqueous phase). On the other hand, (1) to (7) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.

（実施例３）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）固形パラフィン５．０
（２）ミツロウ１０．０
（３）ワセリン１５．０
（４）流動パラフィン４１．０
（５）グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
（６）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノラウリル酸エステル２．０
（７）石鹸粉末０．１
（８）硼砂０．２
（９）シナノキエキス０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０３
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（７）、（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（６）、（９）〜（１３）を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかき混ぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 3) Cream (combination component) (mass%)
(1) Solid paraffin 5.0
(2) Beeswax 10.0
(3) Vaseline 15.0
(4) Liquid paraffin 41.0
(5) Glycerin monostearate ester 2.0
(6) Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monolaurate 2.0
(7) Soap powder 0.1
(8) Borax 0.2
(9) Linden extract 0.05
(10) Sodium bisulfite 0.03
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Perfume appropriate amount (13) Ion-exchanged water The remaining (production method) (7), (8) are added to (13) and heated to 70 ° C. (water phase). On the other hand, (1) to (6) and (9) to (13) are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The reaction is carried out by gradually adding the oil phase to the aqueous phase while stirring. After completion of the reaction, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer, and cooled to 30 ° C. while thoroughly stirring after emulsification.

（実施例４）乳液
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸２．５
（２）セチルアルコール１．５
（３）ワセリン５．０
（４）流動パラフィン１０．０
（５）ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００３．０
（７）トリエタノールアミン１．０
（８）カルボキシビニルポリマー０．０５
（「カーボポール941」、B.F.Goodrich社）
（９）シナノキエキス０．０１
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）少量の（１３）に（８）を溶解する（Ａ相）。一方、残りの（１３）に（６）、（７）を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。（１）〜（５）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 4) Emulsion (combined component) (mass%)
(1) Stearic acid 2.5
(2) Cetyl alcohol 1.5
(3) Vaseline 5.0
(4) Liquid paraffin 10.0
(5) Polyoxyethylene (10 mol) monooleate 2.0
(6) Polyethylene glycol 1500 3.0
(7) Triethanolamine 1.0
(8) Carboxyvinyl polymer 0.05
("Carbopol 941", BFGoodrich)
(9) Linden extract 0.01
(10) Sodium bisulfite 0.01
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Perfume appropriate amount (13) Ion exchange water Residue (Preparation method) Dissolve (8) in a small amount of (13) (phase A). On the other hand, (6) and (7) are added to the remaining (13), dissolved by heating and kept at 70 ° C. (aqueous phase). (1) to (5) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). Add oil phase to water phase, pre-emulsify, add phase A, uniformly emulsify with homomixer, and cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.

（実施例５）乳液
（配合成分）（質量％）
（１）マイクロクリスタリンワックス１．０
（２）ミツロウ２．０
（３）ラノリン２０．０
（４）流動パラフィン１０．０
（５）スクワラン５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
（７）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
（８）プロピレングリコール７．０
（９）シナノキエキス１．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（７）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかき混ぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 5) Emulsion (combined component) (mass%)
(1) Microcrystalline wax 1.0
(2) Beeswax 2.0
(3) Lanolin 20.0
(4) Liquid paraffin 10.0
(5) Squalane 5.0
(6) Sorbitan sesquioleate ester 4.0
(7) Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monooleate 1.0
(8) Propylene glycol 7.0
(9) Linden extract 1.0
(10) Sodium bisulfite 0.01
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Fragrance appropriate amount (13) Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Add (8) to (13) and heat to keep at 70 ° C. (aqueous phase). On the other hand, (1) to (7) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The water phase is gradually added to the oil phase while stirring, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, cool to 30 ° C. with good mixing.

（実施例６）ゼリー
（配合成分）（質量％）
（１）９５％エチルアルコール１０．０
（２）ジプロピレングリコール１５．０
（３）ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル２．０
（４）カルボキシビニルポリマー１．０
（「カーボポール940」、B.F.Goodrich社）
（５）苛性ソーダ０．１５
（６）Ｌ−アルギニン０．１
（７）シナノキエキス７．０
（８）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
（９）エチレンジアミンテトラアセテート・3Na・2水０．０５
（１０）メチルパラベン０．２
（１１）香料適量
（１２）イオン交換水残余
（製法）（１２）に（４）を均一に溶解する（水相）。一方、（１）に（７）、（３）を溶解し、これを水相に添加する。次いでここに（２）、（８）〜（１１）を加えた後、（５）、（６）で中和させ増粘する。 (Example 6) Jelly (combined component) (mass%)
(1) 95% ethyl alcohol 10.0
(2) Dipropylene glycol 15.0
(3) Polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether 2.0
(4) Carboxyvinyl polymer 1.0
(Carbopol 940, BFGoodrich)
(5) Caustic soda 0.15
(6) L-arginine 0.1
(7) Linden extract 7.0
(8) Sodium 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone sulfonate 0.05
(9) Ethylenediaminetetraacetate, 3Na, 2water 0.05
(10) Methylparaben 0.2
(11) Perfume appropriate amount (12) ion-exchanged water (4) is uniformly dissolved in the remainder (production method) (12) (aqueous phase). On the other hand, (7) and (3) are dissolved in (1) and added to the aqueous phase. Next, after adding (2) and (8) to (11), the mixture is neutralized and thickened with (5) and (6).

（実施例７）美容液
（配合成分）（質量％）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
シナノキエキス１．５
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
（「カーボポール940」、B.F.Goodrich社）
精製水残余
（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えた後、容器に充填する。 (Example 7) Essence (combination component) (mass%)
(Phase A)
Ethyl alcohol (95%) 10.0
Polyoxyethylene (20 mol) octyldodecanol 1.0
Pantotenyl ethyl ether 0.1
Linden extract 1.5
Methylparaben 0.15
(Phase B)
Potassium hydroxide 0.1
(Phase C)
Glycerin 5.0
Dipropylene glycol 10.0
Sodium bisulfite 0.03
Carboxyvinyl polymer 0.2
(Carbopol 940, BFGoodrich)
Purified water residue (Manufacturing method) A phase and C phase are uniformly dissolved, and A phase is added to C phase to solubilize. The phase B is then added and then filled into a container.

（実施例８）パック
（配合成分）（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
シナノキエキス０．０１
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度90、重合度2,000）１３．０
エタノール７．０
精製水残余
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えた後、容器に充填する。 (Example 8) Pack (combined component) (mass%)
(Phase A)
Dipropylene glycol 5.0
Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0
(Phase B)
Linden extract 0.01
Olive oil 5.0
Tocopherol acetate 0.2
Ethylparaben 0.2
Fragrance 0.2
(Phase C)
Sodium bisulfite 0.03
Polyvinyl alcohol (saponification degree 90, polymerization degree 2,000) 13.0
Ethanol 7.0
Purified water residue (Manufacturing method) A phase, B phase and C phase are uniformly dissolved, and B phase is added to A phase to solubilize. This is then added to Phase C and then filled into a container.

（実施例９）固形ファンデーション
（配合成分）（質量％）
（１）タルク４３．１
（２）カオリン１５．０
（３）セリサイト１０．０
（４）亜鉛華７．０
（５）二酸化チタン３．８
（６）黄色酸化鉄２．９
（７）黒色酸化鉄０．２
（８）スクワラン８．０
（９）イソステアリン酸４．０
（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
（１１）オクタン酸イソセチル２．０
（１２）シナノキエキス１．０
（１３）防腐剤適量
（１４）香料適量
（製法）（１）〜（７）の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これに（８）〜（１１）の油性成分、（１２）、（１３）、（１４）を加えよく混練した後、容器に充填、成型する。 (Example 9) Solid foundation (combined component) (mass%)
(1) Talc 43.1
(2) Kaolin 15.0
(3) Sericite 10.0
(4) Zinc flower 7.0
(5) Titanium dioxide 3.8
(6) Yellow iron oxide 2.9
(7) Black iron oxide 0.2
(8) Squalane 8.0
(9) Isostearic acid 4.0
(10) POE sorbitan monooleate 3.0
(11) Isocetyl octanoate 2.0
(12) Linden extract 1.0
(13) Preservative Appropriate amount (14) Fragrance Appropriate amount (Manufacturing method) The powder components of (1) to (7) are sufficiently mixed with a blender, to which (8) to (11) oily components, (12), (13), (14) is added and kneaded well, then filled into a container and molded.

（実施例１０）乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（配合成分）（質量％）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン４．０
（水相）
精製水５１．０
１，３−ブチレングリコール４．５
シナノキエキス１．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量
（製法）水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。さらに加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料を添加し、室温まで冷却する。 (Example 10) Emulsion type foundation (cream type)
(Mixed component) (mass%)
(Powder part)
Titanium dioxide 10.3
Sericite 5.4
Kaolin 3.0
Yellow iron oxide 0.8
Bengala 0.3
Black iron oxide 0.2
(Oil phase)
Decamethylcyclopentasiloxane 11.5
Liquid paraffin 4.5
Polyoxyethylene-modified dimethylpolysiloxane 4.0
(Water phase)
Purified water 51.0
1,3-butylene glycol 4.5
Linden extract 1.5
Sorbitan sesquioleate 3.0
Preservative Appropriate amount Fragrance Appropriate amount (Manufacturing method) After heating and stirring the aqueous phase, add the sufficiently mixed and pulverized powder part and homogenize. Furthermore, after adding the heat-mixed oil phase and carrying out a homomixer process, a fragrance | flavor is added, stirring, and it cools to room temperature.

（実施例１１）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸５．０
（２）ステアリルアルコール４．０
（３）イソプロピルミリステート１８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
（５）プロピレングリコール１０．０
（６）シナノキエキス０．０１
（７）苛性カリ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（９）防腐剤適量
（１０）香料適量
（１１）イオン交換水残余
（製法）（１１）に（５）〜（７）を加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（４）、（８）〜（１０）を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち、反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 11) Cream (combined component) (mass%)
(1) Stearic acid 5.0
(2) Stearyl alcohol 4.0
(3) Isopropyl myristate 18.0
(4) Glycerol monostearate 3.0
(5) Propylene glycol 10.0
(6) Linden extract 0.01
(7) Caustic potash 0.2
(8) Sodium bisulfite 0.01
(9) Preservative Appropriate amount (10) Fragrance Appropriate amount (11) Ion-exchanged water Residue (Preparation) Add (5) to (7) to (11), dissolve, heat and keep at 70 ° C (aqueous phase ). On the other hand, (1) to (4) and (8) to (10) are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.

（実施例１２）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸２．０
（２）ステアリルアルコール７．０
（３）水添ラノリン２．０
（４）スクワラン５．０
（５）２−オクチルドデシルアルコール６．０
（６）ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
（８）プロピレングリコール５．０
（９）シナノキエキス０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０３
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（７）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 12) Cream (combined component) (mass%)
(1) Stearic acid 2.0
(2) Stearyl alcohol 7.0
(3) Hydrogenated lanolin 2.0
(4) Squalane 5.0
(5) 2-Octyldodecyl alcohol 6.0
(6) Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0
(7) Glycerin monostearate ester 2.0
(8) Propylene glycol 5.0
(9) Linden extract 0.05
(10) Sodium bisulfite 0.03
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Fragrance appropriate amount (13) Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Add (8) to (13) and heat to keep at 70 ° C. (aqueous phase). On the other hand, (1) to (7) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.

（実施例1３）クリーム
（配合成分）（質量％）
（１）固形パラフィン５．０
（２）ミツロウ１０．０
（３）ワセリン１５．０
（４）流動パラフィン４１．０
（５）グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
（６）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノラウリル酸エステル２．０
（７）石鹸粉末０．１
（８）硼砂０．２
（９）シナノキエキス０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０３
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（７）、（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（６）、（９）〜（１３）を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかき混ぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 13) Cream (combination component) (mass%)
(1) Solid paraffin 5.0
(2) Beeswax 10.0
(3) Vaseline 15.0
(4) Liquid paraffin 41.0
(5) Glycerin monostearate ester 2.0
(6) Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monolaurate 2.0
(7) Soap powder 0.1
(8) Borax 0.2
(9) Linden extract 0.05
(10) Sodium bisulfite 0.03
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Perfume appropriate amount (13) Ion-exchanged water The remaining (production method) (7), (8) are added to (13) and heated to 70 ° C. (water phase). On the other hand, (1) to (6) and (9) to (13) are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The reaction is carried out by gradually adding the oil phase to the aqueous phase while stirring. After completion of the reaction, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer, and cooled to 30 ° C. while thoroughly stirring after emulsification.

（実施例１４）乳液
（配合成分）（質量％）
（１）ステアリン酸２．５
（２）セチルアルコール１．５
（３）ワセリン５．０
（４）流動パラフィン１０．０
（５）ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００３．０
（７）トリエタノールアミン１．０
（８）カルボキシビニルポリマー０．０５
（「カーボポール941」、B.F.Goodrich社）
（９）シナノキエキス０．０１
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）少量の（１３）に（８）を溶解する（Ａ相）。一方、残りの（１３）に（６）、（７）を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。（１）〜（５）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 14) Emulsion (combined component) (mass%)
(1) Stearic acid 2.5
(2) Cetyl alcohol 1.5
(3) Vaseline 5.0
(4) Liquid paraffin 10.0
(5) Polyoxyethylene (10 mol) monooleate 2.0
(6) Polyethylene glycol 1500 3.0
(7) Triethanolamine 1.0
(8) Carboxyvinyl polymer 0.05
("Carbopol 941", BFGoodrich)
(9) Linden extract 0.01
(10) Sodium bisulfite 0.01
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Perfume appropriate amount (13) Ion exchange water Residue (Preparation method) Dissolve (8) in a small amount of (13) (phase A). On the other hand, (6) and (7) are added to the remaining (13), dissolved by heating and kept at 70 ° C. (aqueous phase). (1) to (5) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). Add oil phase to water phase, pre-emulsify, add phase A, uniformly emulsify with homomixer, and cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.

（実施例１５）乳液
（配合成分）（質量％）
（１）マイクロクリスタリンワックス１．０
（２）ミツロウ２．０
（３）ラノリン２０．０
（４）流動パラフィン１０．０
（５）スクワラン５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
（７）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
（８）プロピレングリコール７．０
（９）シナノキエキス１．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（１１）エチルパラベン０．３
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余
（製法）（１３）に（８）を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。一方、（１）〜（７）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかき混ぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却する。 (Example 15) Emulsion (combined component) (mass%)
(1) Microcrystalline wax 1.0
(2) Beeswax 2.0
(3) Lanolin 20.0
(4) Liquid paraffin 10.0
(5) Squalane 5.0
(6) Sorbitan sesquioleate ester 4.0
(7) Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monooleate 1.0
(8) Propylene glycol 7.0
(9) Linden extract 1.0
(10) Sodium bisulfite 0.01
(11) Ethylparaben 0.3
(12) Fragrance appropriate amount (13) Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Add (8) to (13) and heat to keep at 70 ° C. (aqueous phase). On the other hand, (1) to (7) and (9) to (12) are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The water phase is gradually added to the oil phase while stirring, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, cool to 30 ° C. with good mixing.

（実施例１６）ゼリー
（配合成分）（質量％）
（１）９５％エチルアルコール１０．０
（２）ジプロピレングリコール１５．０
（３）ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル２．０
（４）カルボキシビニルポリマー１．０
（「カーボポール940」、B.F.Goodrich社）
（５）苛性ソーダ０．１５
（６）Ｌ−アルギニン０．１
（７）シナノキエキス７．０
（８）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
（９）エチレンジアミンテトラアセテート・3Na・2水０．０５
（１０）メチルパラベン０．２
（１１）香料適量
（１２）イオン交換水残余
（製法）（１２）に（４）を均一に溶解する（水相）。一方、（１）に（７）、（３）を溶解し、これを水相に添加する。次いでここに（２）、（８）〜（１１）を加えた後、（５）、（６）で中和させ増粘する。 (Example 16) Jelly (combined component) (mass%)
(1) 95% ethyl alcohol 10.0
(2) Dipropylene glycol 15.0
(3) Polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether 2.0
(4) Carboxyvinyl polymer 1.0
(Carbopol 940, BFGoodrich)
(5) Caustic soda 0.15
(6) L-arginine 0.1
(7) Linden extract 7.0
(8) Sodium 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone sulfonate 0.05
(9) Ethylenediaminetetraacetate, 3Na, 2water 0.05
(10) Methylparaben 0.2
(11) Perfume appropriate amount (12) ion-exchanged water (4) is uniformly dissolved in the remainder (production method) (12) (aqueous phase). On the other hand, (7) and (3) are dissolved in (1) and added to the aqueous phase. Next, after adding (2) and (8) to (11), the mixture is neutralized and thickened with (5) and (6).

（実施例１７）美容液
（配合成分）（質量％）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
シナノキエキス１．５
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
（「カーボポール940」、B.F.Goodrich社）
精製水残余
（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えた後、容器に充填する。 (Example 17) Essence (composition component) (mass%)
(Phase A)
Ethyl alcohol (95%) 10.0
Polyoxyethylene (20 mol) octyldodecanol 1.0
Pantotenyl ethyl ether 0.1
Linden extract 1.5
Methylparaben 0.15
(Phase B)
Potassium hydroxide 0.1
(Phase C)
Glycerin 5.0
Dipropylene glycol 10.0
Sodium bisulfite 0.03
Carboxyvinyl polymer 0.2
(Carbopol 940, BFGoodrich)
Purified water residue (Manufacturing method) A phase and C phase are uniformly dissolved, and A phase is added to C phase to solubilize. The phase B is then added and then filled into a container.

（実施例１８）パック
（配合成分）（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
シナノキエキス０．０１
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度90、重合度2,000）１３．０
エタノール７．０
精製水残余
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えた後、容器に充填する。 (Example 18) Pack (combined component) (mass%)
(Phase A)
Dipropylene glycol 5.0
Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0
(Phase B)
Linden extract 0.01
Olive oil 5.0
Tocopherol acetate 0.2
Ethylparaben 0.2
Fragrance 0.2
(Phase C)
Sodium bisulfite 0.03
Polyvinyl alcohol (saponification degree 90, polymerization degree 2,000) 13.0
Ethanol 7.0
Purified water residue (Manufacturing method) A phase, B phase and C phase are uniformly dissolved, and B phase is added to A phase to solubilize. This is then added to Phase C and then filled into a container.

（実施例１９）固形ファンデーション
（配合成分）（質量％）
（１）タルク４３．１
（２）カオリン１５．０
（３）セリサイト１０．０
（４）亜鉛華７．０
（５）二酸化チタン３．８
（６）黄色酸化鉄２．９
（７）黒色酸化鉄０．２
（８）スクワラン８．０
（９）イソステアリン酸４．０
（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
（１１）オクタン酸イソセチル２．０
（１２）シナノキエキス１．０
（１３）防腐剤適量
（１４）香料適量
（製法）（１）〜（７）の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これに（８）〜（１１）の油性成分、（１２）、（１３）、（１４）を加えよく混練した後、容器に充填、成型する。 (Example 19) Solid foundation (combined component) (mass%)
(1) Talc 43.1
(2) Kaolin 15.0
(3) Sericite 10.0
(4) Zinc flower 7.0
(5) Titanium dioxide 3.8
(6) Yellow iron oxide 2.9
(7) Black iron oxide 0.2
(8) Squalane 8.0
(9) Isostearic acid 4.0
(10) POE sorbitan monooleate 3.0
(11) Isocetyl octanoate 2.0
(12) Linden extract 1.0
(13) Preservative Appropriate amount (14) Fragrance Appropriate amount (Manufacturing method) The powder components of (1) to (7) are sufficiently mixed with a blender, to which (8) to (11) oily components, (12), (13), (14) is added and kneaded well, then filled into a container and molded.

（実施例２０）乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（配合成分）（質量％）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン４．０
（水相）
精製水５１．０
１，３−ブチレングリコール４．５
シナノキエキス１．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量
（製法）水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。さらに加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料を添加し、室温まで冷却する。 (Example 20) Emulsion type foundation (cream type)
(Mixed component) (mass%)
(Powder part)
Titanium dioxide 10.3
Sericite 5.4
Kaolin 3.0
Yellow iron oxide 0.8
Bengala 0.3
Black iron oxide 0.2
(Oil phase)
Decamethylcyclopentasiloxane 11.5
Liquid paraffin 4.5
Polyoxyethylene-modified dimethylpolysiloxane 4.0
(Water phase)
Purified water 51.0
1,3-butylene glycol 4.5
Linden extract 1.5
Sorbitan sesquioleate 3.0
Preservative Appropriate amount Fragrance Appropriate amount (Manufacturing method) After heating and stirring the aqueous phase, add the sufficiently mixed and pulverized powder part and homogenize. Furthermore, after adding the heat-mixed oil phase and carrying out a homomixer process, a fragrance | flavor is added, stirring, and it cools to room temperature.

（実施例２１）注射剤
シナノキエキス１００mg
マルトシル−β−シクロデキストリン７２６mg
水酸化ナトリウム３３．３μg
注射用蒸留水全量５．０ml
（製法）マルトシル−β−シクロデキストリン７２６mgを溶解させた注射用蒸留水にシナノキエキス１００mgを加えた。そこに水酸化ナトリウム（３３．３μg）の水溶液を加えて全量を５mlになるように調製した後、濾過した。これをバイアルに充填した後、凍結乾燥して注射剤を得た。 (Example 21) Injectable linden extract 100 mg
Maltosyl-β-cyclodextrin 726mg
Sodium hydroxide 33.3μg
Distilled water for injection Total volume 5.0ml
(Production Method) 100 mg of linden extract was added to distilled water for injection in which 726 mg of maltosyl-β-cyclodextrin was dissolved. An aqueous solution of sodium hydroxide (33.3 μg) was added thereto to prepare a total amount of 5 ml, followed by filtration. This was filled in a vial and then freeze-dried to obtain an injection.

（実施例２２）錠剤
シナノキエキス 1ｇ
ポリエチレングリコール6000 10ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ
トウモロコシデンプン 3ｇ
乳糖 25ｇ
ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ
上記成分を秤量する。ポリエチレングリコール6000を70〜80℃に加熱し、そこにシナノキエキス、ラウリル硫酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよび乳糖を混合した後、冷却する。固化した混合物を粉砕器にかけ造粒し、顆粒を得る。顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合後、圧縮打錠して重量250mgの錠剤とする。 (Example 22) Tablet linden extract 1 g
Polyethylene glycol 6000 10g
Sodium lauryl sulfate 1.5g
Corn starch 3g
Lactose 25g
Magnesium stearate 0.5g
Weigh the above ingredients. Polyethylene glycol 6000 is heated to 70-80 ° C., and linden extract, sodium lauryl sulfate, corn starch and lactose are mixed therein, and then cooled. The solidified mixture is granulated by a pulverizer to obtain granules. The granules are mixed with magnesium stearate and compressed into tablets with a weight of 250 mg.

（実施例２３）錠剤
シナノキエキス 3ｇ
乳糖 55ｇ
ジャガイモデンプン 12ｇ
ポリビニルアルコール 1.5ｇ
ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ
（製法）上記の成分を秤量する。シナノキエキス、乳糖、ジャガイモデンプンを均一に混合する。混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合後、圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。 (Example 23) Tablet linden extract 3g
Lactose 55g
Potato starch 12g
Polyvinyl alcohol 1.5g
Magnesium stearate 1.5g
(Production method) The above ingredients are weighed. Mix linden extract, lactose and potato starch evenly. An aqueous solution of polyvinyl alcohol is added to the mixture, and granules are prepared by wet granulation. The granules are dried, mixed with magnesium stearate, and compressed into tablets with a weight of 200 mg.

（実施例２４）カプセル剤
シナノキエキス 1ｇ
乳糖 25ｇ
トウモロコシデンプン 5ｇ
微結晶セルロース 9.5ｇ
ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ
（製法）上記の成分を秤量する。ステアリン酸マグネシウム以外の４成分を均一に混合する。ステアリン酸マグネシウムを加えた後、さらに数分間混合する。混合物をハードカプセルに200mgずつ充填し、カプセル剤とする。 (Example 24) Capsule linden extract 1 g
Lactose 25g
Corn starch 5g
Microcrystalline cellulose 9.5g
Magnesium stearate 0.5g
(Production method) The above ingredients are weighed. 4 ingredients other than magnesium stearate are mixed uniformly. Add the magnesium stearate and mix for a few more minutes. 200 mg of the mixture is filled into hard capsules to make capsules.

（実施例２５）散剤
シナノキエキス２ｇ
乳糖 79ｇ
ステアリン酸マグネシウム 1ｇ
（製法）上記成分を秤量する。すべての成分を均一に混合して散剤とする。 (Example 25) Powder linden extract 2g
Lactose 79g
Magnesium stearate 1g
(Manufacturing method) The said component is weighed. Mix all ingredients uniformly to form a powder.

（実施例２６）坐剤
シナノキエキス 1ｇ
ポリエチレングリコール1500 18ｇ
ポリエチレングリコール4000 72ｇ
（製法）熔融法によって１ｇの直腸坐剤とする。 (Example 26) Suppository linden extract 1 g
Polyethylene glycol 1500 18g
Polyethylene glycol 4000 72g
(Manufacturing method) 1 g of rectal suppository is prepared by the melting method.

（実施例２７）注射剤
シナノキエキス 0.1ｇ
塩化ナトリウム 0.9ｇ
水酸化ナトリウム適量
注射用水 100mL
（製法）上記成分を秤量する。３成分を注射用水に溶解、ろ過滅菌後、10mLアンプルに５mLずつ分注し、熔封して注射剤とする。 (Example 27) Injectable linden extract 0.1 g
Sodium chloride 0.9g
Sodium hydroxide appropriate amount of water for injection 100mL
(Manufacturing method) The said component is weighed. Dissolve the three components in water for injection, filter sterilize, dispense 5 mL each into a 10 mL ampoule, and seal to make an injection.

ルシフェラーゼアッセイによるＶＥＧＦ発現阻害剤活性を有する生薬のスクリーニングの結果を示す。The result of the screening of the crude drug which has VEGF expression inhibitor activity by a luciferase assay is shown. シナノキエキスの正常細胞に対するＶＥＧＦタンパク質発現の影響を示す。The influence of VEGF protein expression with respect to the normal cell of a linden extract is shown.

Claims

An angiogenesis inhibitor comprising a linden extract as an active ingredient.

An inhibitor of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression, comprising linden extract as an active ingredient.