JP2006527229A - 単離された管腔器官及び生体脈管における内皮組織の保存のための方法及び装置 - Google Patents
単離された管腔器官及び生体脈管における内皮組織の保存のための方法及び装置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、単離された管腔器官、特に血管やリンパ管などの生体脈管内の内皮をアルブミン含有の内皮保護的灌流液及びインキュベーション液を用いて処理及び保存するための方法及び装置、器官又は脈管の疾病を処理するための移植組織としての管腔器官及び生体脈管の調製のための内皮保護的灌流液の使用、単離された管腔器官及び/又は生体脈管内の内皮損傷の修復のための内皮保護的灌流液の使用、及び、器官及び/又は脈管の保存のための内皮保護的灌流液の使用に関する。
本発明は、単離された管腔器官又は生体脈管、並びに該管腔器官又は生体脈管が本発明の内皮保護的灌流液(インキュベーション液)により処理される脈管系の、内皮保存的な処理及び保存のための方法に関する。
(a)生理電解液、
(b)少なくとも0.1重量%の天然アルブミン、
(c)栄養素基質、
を含み、前記処理によって、前記管腔器官の内腔における内皮組織の保存及び/又は修復が行われる。
(a)生理電解液、
(b)少なくとも0.1重量%の天然アルブミン、
(c)0.5〜10mMのL−グルタミン。
「内皮」または「内皮組織」とは、生体脈管及び漿液内腔を覆う細胞の単層を意味する。
本発明は、生体脈管の内皮層が移植後も脈管の維持にとって重要な因子であるという発見に基づいている。
本発明の方法の一実施形態において、血管の処理に下記組成の灌流液を用いた:127mM NaCl;4.6mM KCl;1.1mM MgSO4;1.2mM KH2PO4;24mM ヒスチジン−Cl;2mM CaCl2からなる生理電解液。CaCl2を添加する前に、雰囲気下で溶液のpH値を7.40に調整した。さらに該灌流液には、(健康な供血者の)血液調製品プールからのリポタンパク質及び溶血素を含まない10体積%の同種血清調製品、2.5mM L−グルタミン、2mM Na−ピルビン酸、8mM グルコース、200U/ml ペニシリン及び0.2 mg/ml ストレプトマイシン、低分子ヘパリン(ファルマシア社製のフラキシパリン:100μl/100ml調合液)、並びに、それぞれ50μMの尿酸及びアスコルビン酸塩を含有させた。
本発明の内皮保護的灌流液及び本発明の方法の効果を実証するために、本発明の灌流液のさまざまな実施形態によるインキュベーション中のヒト伏在静脈からの単離された内皮細胞を細胞処理後に顕微鏡下で観察し、その効果を連続型又はビデオ低速度マイクロ写真撮影により記録した。
以下の実施例では、天然に存在する抗炎症性作用を有するフラボノイドであるケルセチンの最小静脈(細静脈)の内皮に対する効果を詳細に調査した(図5参照)。そのために、ドナーから単離された種々の心臓をケルセチンの存在下又は非存在下で丁寧にリンスした。この溶液の組成は以下のとおりである:等張性電解液(127mM NaCl;4.6mM KCl;1.1mM MgSO4;1.2mM KH2PO4;24mM ヒスチジン−Cl;2mM CaCl2 (CaCl2添加前のpHが7.40);0.1% アルブミン及び2.5mM L−グルタミン。さらに該灌流液には、2mM Na−ピルビン酸、8mM グルコース、200U/ml ペニシリン及び0.2mg/ml ストレプトマイシン、低分子ヘパリン(ファルマシア社製のフラキシパリン:100μl/100ml調合液)、及び新たに添加された追加的な100μM ケルセチンを含有させた。
実施例3に記載の溶液と同様に、ケルセチンの代わりに他のフラボノイドであるトリヒドロキシエチルルトシドを、その他の組成では同一の基本溶液に添加した。この場合も、活性化された顆粒球及び血小板により内皮組織が破壊された。
バイパス手術の際に、下腿部から摘出したばかりの静脈では痙攣が正に頻発するが、それを解消するために通常は外科医が高圧で注入された等張食塩水により静脈を「膨張させる」。しかし、その際には血管筋系の薄い細胞結合部分だけでなく、該処置のために死滅して洗い流される脈管腔内皮の細胞結合部分も破壊される。効果のある血管拡張剤を本発明の灌流液の基本溶液に添加することにより、静脈調製における痙攣発生は移植完了まで阻止できる。
痙攣抑制剤としてアデノシンを用いることにより、実施例5と同様の結果が得られた。
本実施例では、成長因子(bFGF、EGF)及び成長ホルモン(ヒドロコルチゾン)を含有する灌流液を使用した。これらの因子は、さまざまな脈管に由来する内皮細胞の増殖に有益な影響を及ぼす。
本実施例では、ヒト伏在静脈から培養された内皮細胞の心停止性カリウム濃度に対する反応を調査した(図7参照)。
1. 0.1%エヴァンスブルーを添加した(晶質)ブレトシュナイダー液(対照用)、
2. 同様に用いたエヴァンスブルー灌流液。
その結果、上述の灌流液でよくリンスされた心臓の相当重量に関係する色素含量は、対照液(ブレトシュナイダー液)を用いた場合に対して平均16±3.5%(nはそれぞれ6)だけ上回っていた。つまり、約16%の追加の心筋層が本発明のインキュベーション液による処理で生残可能であった。この結果は、心筋層の灌流が血漿タンパク質の添加により同じ数値だけ改善されたことを実証するものである。
以下の実施例では、血漿調製品由来の本発明の灌流液の一実施形態の、単離された伏在静脈切片からの内皮組織に対する効果を調査した(図11)。
実施例10の記載と同じ結果が、血管拡張剤として10μMパパベリンを追加した灌流液(実施例9の血漿調製品)を用いて得られた。内皮層の維持に加えて、痙攣発生もパパベリンの添加により低減ないし阻止できた。
同様に、単離された心臓における電気的活動が心停止灌流液(実施例9の血漿調製品)により阻止できた。使用した溶液は、血漿調製品の基本溶液において挙げられたKCl濃度の代わりに20mM KClを含有したものである。
これまで述べた成果を患者の生体に対しても実践できることを示すために、入院中のバイパス患者に関する研究を行った(図8〜11)。
1. 対照液としての等張食塩水(生理食塩水)(図8)、
2. 対照液としてのブレトシュナイダー液(心停止用)(図9)、
3. 5%アルブミンを含む実施例2の等張性灌流液(図10)、
4. 血漿調製品(実施例9に準じる;図11)。
上述の溶液(本実施例における溶液1〜4;図8〜11)を用いた生体外培養及び丁寧なリンス直後、また該溶液でのインキュベーション直後ないしは移植直前(つまり生体外培養のおよそ30〜60分後)に、それぞれの静脈切片から約5mmの長さ分を切り取り、ホルムアルデヒド/グルタルアルデヒド溶液中で固定した。静脈切片の一部については対照目的でそれぞれのインキュベーション液中で合計8時間インキュベートしたが、静脈の主要部については移植した。固定された部分切片では細胞内空間への銀含浸が行われたため、脈管内膜の内皮被覆の完全性が各時点で定量的に決定できた。溶液1及び2(生理食塩水及びブレトシュナイダー液)では脈管の内皮膜はもはや確認不可能なことが多く、大半はそこに小さな領域しか残っていないことが示された(図8〜9)。内皮下の壁層は内腔へ直接結びついていた。溶液1及び2中でインキュベートされた培養内皮細胞及び完全な静脈の内皮は、それらの内皮的空間のために、軽度の過圧下で内腔に適用された水性溶液に対する浸透性を有した。経壁的な水輸送が検出できたが、その大きさは流体伝導度として正確に測定できた。
Claims (54)
- 管腔器官の内皮保存的な処理のための方法であって、単離された管腔器官を内皮保護的灌流液に接触させることを含み、前記内皮保護的灌流液は少なくとも以下の成分:
(a)生理電解液、
(b)少なくとも0.1重量%の天然アルブミン、
(c)栄養素基質、
を含み、前記処理によって、前記管腔器官の内腔における内皮組織の保存及び/又は修復が行われる、管腔器官の内皮保存的な処理のための方法。 - 前記内皮保護的灌流液中の天然アルブミンは、1〜10体積%の、溶血素を含まない同種血清又は自己血清に代替されている請求項1の方法。
- 前記内皮保護的灌流液中の天然アルブミンは、抗凝固処理された同種血漿調製品により代替されており、該調製品はヒト血漿タンパク質、抗凝固性作用因子及び免疫グロブリンを含み、その血漿の親凝固性作用因子、同種凝集素、及び不安定成分が除去されている請求項1の方法。
- 前記抗凝固処理された血漿調製品は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン、ヒト血清タンパク質、アルブミン及び免疫グロブリンを含む請求項3の方法。
- 前記抗凝固処理された血漿調製品は、以下の組成を含む請求項4の方法:約100〜170mM ナトリウムイオン、約1〜15mM カリウムイオン、約1〜6mM カルシウムイオン、約0.1〜4mM マグネシウムイオン、及び約50〜200mM 塩化物イオン、並びに、約25〜45g/l アルブミン、3〜15g/l IgG、1〜10g/l IgA、及び0.2〜3g/l IgMの各免疫グロブリンを含有するヒト血清タンパク質を含み、pH値が約7.3〜約7.8、オスモル濃度が約200〜350mosmol/kg。
- 前記内皮保護的灌流液中の栄養素基質は、L−グルタミンである請求項1〜5のいずれかの方法。
- 前記内皮保護的灌流液中のL−グルタミン濃度は、0.5〜10mMである請求項6の方法。
- 前記生理電解液は、2〜10mMのグルコース及び/又は1〜10mMのピルビン酸塩を含む請求項6の方法。
- 前記生理電解液は、0.1〜0.6U/mlのヘパリン、及び/又は、それぞれ50〜100μMの尿酸及び/又はアスコルビン酸塩を含む請求項6の方法。
- 前記生理電解液は、以下の成分を含む請求項1〜9のいずれかの方法:100〜150mM NaCl;1〜15mM KCl;0.1〜4mM MgSO4;0.5〜2mM KH2PO4;24〜48mM ヒスチジン−Cl、及び1〜3mM CaCl2。
- 前記内皮保護的灌流液は、抗凝固処理された非凝集性血漿調製品であり、該調製品はヒト血漿タンパク質、抗凝固性作用因子及び免疫グロブリンを含み、その血漿の親凝固性作用因子、同種凝集素、及び不安定成分が除去されている請求項1の方法。
- 前記血漿調製品は、以下の成分を含む請求項11の方法:100〜170mM ナトリウムイオン、1〜15mM カリウムイオン、1〜6mM カルシウムイオン、約0.1〜4mM マグネシウムイオン、50〜200mM 塩化物イオン、約25〜45g/l アルブミン、並びに、3〜15g/l IgG、1〜10g/l IgA、及び0.2〜3g/l IgMの各免疫グロブリン。
- 前記血漿調製品は、ウィルス不活化のためにβ−プロピオラクトン及びUV照射により処理されている請求項12の方法。
- 前記灌流液は、1以上の内皮促進性の成長因子を含む請求項1〜13のいずれかの方法。
- 前記成長因子は、上皮成長因子(EGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)及び幹細胞因子(SCF)からなる群より選択されたものである請求項14の方法。
- 前記灌流液は、フラボノイドを含む請求項1〜15のいずれかの方法。
- 前記フラボノイドは、クエルセチン及び/又はトリヒドロキシエチルルトシドである請求項16の方法。
- 前記灌流液は、パパベリン及び/又はアデノシンを含む請求項1〜17のいずれかの方法。
- 前記灌流液は、6mMを超える心停止濃度のカリウムを含む請求項1〜18のいずれかの方法。
- 前記管腔器官は、心臓、腸、子宮、腎臓、膀胱、肺、肝臓、又は脾臓である請求項1〜19のいずれかの方法。
- 前記管腔器官は、生体脈管である請求項1〜19のいずれかの方法。
- 前記生体脈管は、血管又はリンパ管である請求項21の方法。
- 前記内皮保護的灌流液は、請求項47〜51のいずれかの装置を用いることにより管腔器官内に導入される請求項1〜22のいずれかの方法。
- (a)生理電解液、
(b)少なくとも0.1重量%の天然アルブミン、
(c)0.5〜10mMのL−グルタミン、
を含む内皮保護的灌流液。 - 前記天然アルブミンは、1〜10体積%の、溶血素を含まない同種血清又は自己血清に代替されている請求項24の灌流液。
- 前記内皮保護的灌流液中の天然アルブミンは、抗凝固処理された同種血漿調製品により代替されており、該調製品はヒト血漿タンパク質、抗凝固性作用因子及び免疫グロブリンを含み、その血漿の親凝固性作用因子、同種凝集素、及び不安定成分が除去されている請求項24の灌流液。
- 前記抗凝固処理された血漿調製品は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン、ヒト血清タンパク質、アルブミン及び免疫グロブリンを含む請求項26の灌流液。
- 前記抗凝固処理された血漿調製品は、以下の組成を含む請求項27の灌流液:約100〜170mM ナトリウムイオン、約1〜15mM カリウムイオン、約1〜6mM カルシウムイオン、約0.1〜4mM マグネシウムイオン、及び約50〜200mM 塩化物イオン、並びに、約25〜45g/l アルブミン、3〜15g/l IgG、1〜10g/l IgA、及び0.2〜3g/l IgMの各免疫グロブリンを含有するヒト血清タンパク質を含み、pH値が約7.3〜約7.8、オスモル濃度が約200〜350mosmol/kg。
- 前記L−グルタミン濃度は、2.5mMである請求項24〜28のいずれかの灌流液。
- 前記L−グルタミン濃度は、5mMである請求項24〜28のいずれかの灌流液。
- 前記L−グルタミン濃度は、7.5mMである請求項24〜28のいずれかの灌流液。
- 前記生理電解液は、下記成分を含む請求項24〜31のいずれかの灌流液:100〜150mM NaCl;1〜15mM KCl;0.1〜4mM MgSO4;0.5〜2mM KH2PO4;24〜48mM ヒスチジン−Cl、及び1〜3mM CaCl2。
- 前記生理電解液は、2〜10mMのグルコース及び/又は1〜10mMのピルビン酸塩を含む請求項32の灌流液。
- 前記生理電解液は、0.1〜0.6U/mlのヘパリン、及び/又は、それぞれ50〜100μMの尿酸及び/又はアスコルビン酸塩を含む請求項23〜33のいずれかの灌流液。
- 雰囲気下における前記生理電解液のpH値は、7.4±0.04である請求項23〜34のいずれかの灌流液。
- 前記内皮保護的灌流液は、さらに抗生物質を含む請求項24〜35のいずれかの灌流液。
- 前記抗生物質は、50〜400U/mlのペニシリン及び/又は0.1〜0.4mg/mlのストレプトマイシンである請求項36の灌流液。
- 前記内皮保護的灌流液は、抗凝固処理された非凝集性血漿調製品であり、該調製品はヒト血漿タンパク質、抗凝固性作用因子及び免疫グロブリンを含み、その血漿の親凝固性作用因子、同種凝集素、及び不安定成分が除去されている請求項24の灌流液。
- 前記血漿調製品は、以下の成分を含む請求項38の灌流液:100〜170mM ナトリウムイオン、1〜15mM カリウムイオン、1〜6mM カルシウムイオン、約0.1〜4mM マグネシウムイオン、50〜200mM 塩化物イオン、並びに、25〜45g/l アルブミン、3〜15g/l IgG、1〜10g/l IgA、及び0.2〜3g/l IgMの各免疫グロブリンを含有するヒト血清タンパク質。
- 前記血漿調製品は、ウィルス不活化のためにβ−プロピオラクトン及びUV照射により処理されている請求項39の灌流液。
- 前記灌流液は、1以上の内皮促進性の成長因子を含む請求項24〜40のいずれかの灌流液。
- 前記成長因子は、上皮成長因子(EGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)及び幹細胞因子(SCF)からなる群より選択されたものである請求項41の灌流液。
- 前記灌流液は、フラボノイドを含む請求項25〜42のいずれかの灌流液。
- 前記フラボノイドは、クエルセチン及び/又はトリヒドロキシエチルルトシドである請求項43の灌流液。
- 前記灌流液は、パパベリン及び/又はアデノシンを含む請求項25〜44のいずれかの灌流液。
- 前記灌流液は、6mMを超える心停止濃度のカリウムを含む請求項25〜45のいずれかの灌流液。
- 単離された生体脈管の内皮保存的な処理のための装置であって、室(1)と、軸方向に移動可能なピストン(6)と、カニューレ(5)と、内皮保護的灌流液を含む貯蔵容器(7)と、密封装置(3)とを含み、前記カニューレは軸方向に動くピストン(6)に接続されて該ピストンと共に前記室に進入することができ、前記密封装置(3)は前記脈管の一方の端を握ることができ、前記カニューレは該脈管の他方の端と接続されており、前記内皮保護的灌流液が前記貯蔵容器(7)から、好ましくは圧力勾配を以て、選択的に該生体脈管に導入されることができる、単離された生体脈管の内皮保存的な処理のための装置。
- 前記密封装置は、きざみ付きつまみねじに積層状に配置された密封円板を含む請求項47の装置。
- 前記密封円板は、1〜10mmの直径及び/又は0.3〜3mmの厚さを有する請求項48の装置。
- 灌流液を加熱するための温度調整装置をさらに含む請求項47〜49のいずれかの装置。
- 前記内皮保護的灌流液は、請求項24〜46のいずれかの内皮保護的灌流液である請求項47〜50のいずれかの装置。
- 請求項24〜46のいずれかの内皮保護的灌流液の、単離された管腔器官又は生体脈管の保存のための使用。
- 請求項24〜46のいずれかの内皮保護的灌流液の、単離された管腔器官又は生体脈管における内皮組織の維持及び/又は修復のための使用。
- 請求項24〜46のいずれかの内皮保護的灌流液の、単離された管腔器官又は生体脈管における脈管閉塞の治療及び/又は予防のための使用。
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