JP2006526449A - 有効成分についての制御された可変の送り込みに用いられる眼のための装置 - Google Patents

Abstract

眼に有効成分を送り込むための装置は、有効成分を収容し得るリザーバと、有効成分を受けるようになされた部位の近辺にリザーバに収容された有効成分を放出する手段と、イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションによって制御され得る有効成分を分配する手段と、を備えたことを特徴とする。

Description

発明の背景

本発明は、人間の眼の病気に対して効用または予防特性を有するいずれかの物質についての連続および／または不連続な送り込みのための装置、とりわけ、眼の内部および眼の外部で用いられる装置に関する。

有効成分を送り込むための眼用の装置であって、長期間（数日間から数週間、あるいはさに数ヶ月間）にわたって連続的および／または非連続的に前記有効成分を送り込むことができる装置は、二つの形態をとって提供される。
・有効成分のリザーバである挿入物であり、コンタクトレンズのように、眼球の表面、
好ましくは結膜嚢上に非侵襲的に配置される。これらは、有効成分の連続的なまたは計
画された送り込みを可能にする。リングやレンズの形式をとったもの、あるいは、結膜
嚢、たいていは下結膜円蓋に配置される小さな環状または筒状の形式をとったもの等の
、多数のシステムが開発されてきた。挿入物の欠点は、後眼部（眼の後部、the poster
ior segment of the eyeball）への有効成分の通路が限定されていることであり、前眼
部（眼の前部、the anterior segment of the eyeball）を冒す病気（炎症、結膜炎）
に対する治療への使用に限定される。さらに、偶然にあるいはその他において、挿入物
が排出されてしまう可能性が比較的に高い。
・有効成分の計画された放出のための眼内埋め込み物（移植片、埋没物、implant）で
あり、外科的に眼球の硝子体内に挿入される。このような埋め込み物は、生物分解性（
iodegradable）／生物浸食性（bioerodable）であってもなくてもよい。このタイプの
装置は、前記硝子体の周囲で自由に移動することができる。局部的な有効成分濃度の増
大により、濃度が毒性を有するレベルまで達し得り、網膜を患う可能性がある。その一
方で、埋め込み物を固定することも可能ではあるが、このことは比較的大きな切開（略
５ｍｍ）を必要とする。生物分解性ではない埋め込み物の他の欠点は、非常に長い期間
にわたって有効成分を送り込むために、埋め込み物を定期的に取り替えなければならな
いことである。

挿入物であるか埋め込み物であるかに依存しない装置の欠点は、治療されるべき病状の進行に従って、治療を中断するまたは加速することが不可能なことである。実際に、これらの装置は、長期に渡り一定の有効成分の送り込み分布（態様、a profile）を示す。この分布は、製造時あるいは眼内に配置される前に決定される。送り込み分布を変更するには、装置の取り替えが要求される。外科的な手術が必要となるため、硝子体内への埋め込みの場合には、ことのことは患者にとって非常に有害である。

拡散（制御された送り込み機構）を用いた制御された送り込みのための機構の場合、有効成分は、例えばいくつかの孔を含む壁を有したリザーバ内に取り囲まれ、あるいは、「遅れて作用する（delayed-action）」層内に取り囲まれている。物質（agents）は、有効成分を保持し、または、水分に溶け込んだ有効成分を収容し、さらにあるいは、自然内に生物性分解可能である。これらの受け身的である拡散（制御機構）は、連続的で、安定した、送り込み分布の増大または減少、あるいは、いくらか連続した送り込みの分布さえも可能にする。しかしながら、これらの分布は常に事前に計画されている。さらに、これらを設定することは困難である。なぜなら、これらは、環境パラメータ、あるいは、例えば拡散のための特定の表面領域を変更することになる、担体（下地）の寸法変化（隆起、溶解）等のパラメータによって、影響を受けるからである。

化学的効果による送り込みのための機構の場合、送り込みの制御は、有効成分を一以上の担体（下地）に固定するとともに、担体（下地）が生物分解すること、あるいは、化学結合がその場で破壊されることにより、なされる。このため、送り込み機構を温度および／またはＰＨと関連付けることが可能である。この場合、ある周囲環境の存在により有効成分を放出するようにすることができる。必要に応じて、熱または光のような外部エネルギを導入することにより、例えば加熱または電気分解によりＰＨを変化させることができ、これらの機構を作動させることができる。このことにより、埋め込み物を例えば腫れ内に挿入し、放出するよう作動させることができる。

機械的な送り込み機構の場合、後者は主に、有効成分をポリマーとともにリザーバ内に取り囲むとともに、ポリマーは水分の影響下において隆起し（あるいはガスを生成し）、前記リザーバから有効成分を排出するようになされた、浸透圧の原理を、利用している。このタイプの他の機構は、スプリング、ガス、または、種々の始動機構にしたがい膨張するとともに、一般に袋状物に収容されている有効成分を押し出す力を生成することができる種々の物質を利用する。このような埋め込み物に収容された有効成分の送り込みを開始あるいは加速させる一つの方法は、ポリマーを加熱するために直接的に適用される電気電流または放射を用いることである。これにより、晶質状態から溶融状態へ変化させ、したがって、晶質マトリックス内に補足されていた有効成分を放出する。用いられる放射は、レーザ光によって放出されるような光であってもよい。超音波も、リザーバの孔を有した壁を通過する有効成分の流れを変化させるために用いられ得る。

しかしながら、これらの制御装置は、挿入および使用のため、複雑かつ精密（デリケート、delicate）な装備を必要とする。

本発明の目的は、連続的および／または不連続的に有効成分を眼に送り込むための装置であって、可変な送り込み分布（可変な送り込み態様、a delivery profile）および使用勝手の良い装置を提供することである。

このため、本発明は、眼に有効成分を送り込むための装置であって、有効成分を収容し得るリザーバと、有効成分を受けるようになされた部位の周囲にリザーバに収容された有効成分を放出する手段と、イオントフォレシス（iontophoresis、イオン導入法、イオン浸透法、イオン泳動法）またはエレクトロポレーション（electroporation、電気せん孔法）によって制御され得る有効成分を分与する手段と、を備えたことを特徴とする装置を、提供する。

有用には、しかしながら任意ではあるが、装置は、以下の少なくとも一つの特徴を有する。
・分与する手段は微小孔性の壁（微小孔を有した壁）である。
・分与する手段は弁を有し、弁の開閉はイオントフォレシスまたはエレクトロポレーシ
ョンによって制御される。
・分与する手段は電気的に反応しやすいポリマーまたはゲルを有し、ポリマーまたはゲ
ルは、イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションの作用下で、有効成分を収容
したリザーバの体積を変化させることができる。
・分与する手段は、有効成分を含んだ少なくとも一つのポリマー・ゲルを有し、ポリマ
ー・ゲルは、イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションの影響下で浸食され得
る。
・分与する手段は、所定の位置に設置された場合に装置の固定を可能にするよう、装置
の外方に突き出して延びた電極を有する。
・装置は有効成分用の第２のリザーバを備える。
・装置は眼球の表面に配置され得る挿入物である。
・挿入物は結膜嚢へ配置され得る。
・装置は眼球内に配置され得る埋め込み物である。

本発明による他の特徴および利点は、好ましい実施の形態および変形例についての以降の記述により明らかになるだろう。

発明を実施するための形態

図１乃至図４を参照し、挿入物（a insert）の形式をとった本発明による装置を説明する。

図１乃至図３を参照して、本発明による挿入物の第１の実施の形態について説明する。本例において、挿入物１は、中央オリフィス（a central orifice、中央開口部）４と、眼球に送り込まれることを意図された１以上の有効成分（active principles）を収容し得る（蓄え得る）リザーバ（reservoir）と、を有した環状レンズの形式をとって、もたらされている。さらに、レンズの形式をとった挿入物１は、凸状外形状であり眼の前強膜（the anterior sclera）すなわち結膜（the conjunctiva）の外面形状と実質的に相補的な内側面３を、有している。結膜を用い、共同してリザーバ２に収容された有効成分を送り込むことが意図されている。

図３を参照すると、上述した挿入物１が眼球６上であって眼球６の強膜８の位置に適用されている。したがって、挿入物１のリザーバ２は、眼球６の結膜嚢７内に配置されるようになる。この方法において、挿入物は、結膜嚢内７に維持されながら、同時に、強膜８の可能な限り大きな表面領域を覆うので、挿入物のこの形態は好ましい。挿入物１はリザーバ２内に収容されたに有効成分（the active principle(s)）を連続的に放出する。なぜなら、挿入物１の表面３は微小孔を有し、有効成分を通過させ得るからである。しかしながら、このようにして投与された有効成分の大部分は涙によって洗い流されてしまい、その一方で、残りの部分は、強膜を横断した後、前眼部（眼の前部、the anterior segment of the eye）に残存する。眼へのイオントフォレシス（iontophoresis、イオン導入法、イオン浸透法、イオン泳動法）用の塗布具による断続的な塗布は、何時間かに渡って強膜の浸透性を増大させることができ、これにより、有効成分の大部分が強膜壁８を通過し得るようにして、前記有効成分が涙によって洗い流されてしまうことを防止することができる。眼へのイオントフォレシス用の塗布具は、それ自体公知である。このタイプの塗布具についてのさらなる情報は、文献ＦＲ２７７３３２０または文献ＦＲ２８３０７６６内に見受けられる。このように、イオントフォレティック電流（an iontophoretic current）を用いた強膜の浸透性の調節によって、挿入物１の送り込み分布（the delivery profile）を変更することができる。さらに、イオントフォレシス用の塗布具は簡単で使用勝手が良い。患者は自身で上述の治療を行うことができ、したがって、患者の挿入物１の送り込み分布を変更することができる。

図４を参照して、本発明による挿入物の第２の実施の形態について説明する。挿入物１０はいずれの形状を有していてもよく、また、上述した挿入物１と同じ形状を有していてもよい。挿入物１０は、眼球６の強膜壁８を通過して送り込まれることを意図された１以上の有効成分を含み得るリザーバ１１を有している。上述したように、挿入物１１は、眼球６の結膜嚢７内に配置されている。挿入物１０のリザーバ１１は表面１３によって内方に区切られており、表面１３は強膜壁８と直接接触させられる。好ましくは、リザーバ１１の壁１３は微小孔を有しており、このため、単なる浸透圧によって当該リザーバに収容された有効成分を連続的に送り込むことができる。さらに、リザーバ１３の微小孔性壁１３は特有の微細孔（specific pores）１２を有している。特有の微細孔１２は、閉じた状態に置かれており、また、イオントフォレティック電流の作用下における微小孔性壁１３の動作により開くことができる。特有の微細孔１２は弁として動作する。これらの弁は、次の方法のうちの一つに沿って得られ得る。
・導電性フィルム、または導電インキ、または真空スパッタリングまたはボンバードメ
ント（bombardment）によって蒸着されたフィルムで、ポリマーを被覆すること等、
・金属製またはカーボンベースの粉末あるいは毛状物の形式をとった伝導性電荷（a co
nductive charge）を弁を形成するポリマーへ付加すること等
・ポリアセチレン、ポリピロール、ポリチオフェン、またはポリアニリンのような本質
的に導電性のポリマーと、一般的に、いずれかの導電性材料（特に、金属製材料も適し
ている）と、によって弁を製造することにより
これらのポリマーは、図４に図示されたように、リザーバの内側にて弁として形成または構成され得る。イオントフォレシスの作用下にて、弁１２は持ち上げられ、より大量の有効成分を眼球表面の強膜壁８の位置に放出する。

実施の一変形例においては、電気的に反応しやすいポリマーであって、イオントフォレティック電流の作用下において形状を変え得るポリマーにより、弁が形成され得る。

本発明による挿入物の第３の実施の形態（図示せず）において、挿入物は、カプセル化される方法によって、有効成分を収容したハイドロゲル（a hydrogel）からなる。ハイドロゲルは二つの方法により得られ得る。
・イオントフォレティック電流の作用下において放出されるようになる有効成分を含ん
だ高分子マトリックスである
・イオントフォレティック電流の作用下において浸食され得るポリマーからなるゲルで
ある

上述した三つの実施の形態において、好ましくは、眼の機能的な面であってオリフィス４に対向して配置される角膜を保護するため、挿入物が環状の形態（完全なリングまたは部分的なリング）で準備されることに注目すべきである。さらに、この環状形態によって、挿入物が角膜周辺の強膜８を押圧することが可能となり、強膜においてわずかに血管が新生され、強膜は、眼球６の他の壁に比べこの部分において薄くなる。さらに、眼へのイオントフォレシス用の塗布具は強膜に対向して、直接挿入物上に、さもなければ、閉じて角膜を保護するようになるまぶた（眼陰部）上に配置される。

当然、挿入物についての実施の別の変形も同様に可能である。

とりわけ、挿入物が、いくつかの部分（セクタ）に分割された環状形状を有する挿入物であって、各部分に、例えば、一般に眼への感染に続いて生じる眼内症および炎症反応の両方を治療する抗炎症薬および抗生物質のような、別種類の有効成分が含まれているようになっている挿入物であることが、有用であると予想され得る。

図５乃至図９を参照し、本発明による装置であって、埋め込み物（移植片、埋没物、implant）の形式をとってもたらされる装置について説明する。

図５を参照し、このような埋め込み物の第１の実施の形態について説明する。埋め込み物１００は、一以上の有効成分を収容し得るリザーバ１０２を含んでいる。リザーバは壁１０４を有しており、壁１０４は微小孔を有している。これにより、（埋め込み物が配置されることを意図された硝子体（the vitreous body）の９８％を占める）水分、および、この水分内に存在するイオンが通過することができるようになっている。実施の変形例において、壁１０４は調整された通過用オリフィス（開口部）１０１を有し、通過用オリフィス１０１によって、リザーバ１０２を埋め込み物１００の外部と連通させることができる。さらに、リザーバ１０２は、その内部に、電気的に反応しやすいポリマーまたはヒドロゲル１０３を収容している。そのような電気的に反応しやすいポリマーまたはヒドロゲルの特徴は、イオントフォレティック電流の作用下において、形状を変えるあるいは膨張するといった性質を有していることである。したがって、このようなポリマーまたはヒドロゲルは、エレクトロレオロジカルゲル（electrorheological gels）、あるいは、ピエゾ電気材料（piezoelectric materials）と呼ばれる。このタイプのゲルは、高い分極性を有した粒子を、低い誘電率を有した液体、例えばシリコーン油に加えることによって、得られ得る。イオントフォレティック電流の影響下において、分極性粒子は整列させられ、この結果、分極性粒子を含む液体のレオロジカル特性が変更させられる。この効果は、ウィンスロウ効果（the Winslow effect）と呼ばれる。

このようにして用意された埋め込み物１００は、眼球の硝子体内に挿入され、単なる浸透圧により連続かつ一定してある分量の有効成分を放出する。イオントフォレティック電流の適用の影響下において、上述したようなイオントフォレシス装置を用い、電気的に反応しやすいポリマー１０３は、設定された時間の間、膨張して有効成分を一回分の適用量だけ吐き出す。次に、いったんイオントフォレティック電流を停止すると、ポリマーは最初の状態に戻り、イオントフォレティック電流の適用前と同様に、埋め込み物１００は浸透圧の影響下で連続かつ一定してある分量の有効成分を放出し続ける。オリフィス１０１の存在により、房水（the aqueous humour）とゲルとの間の良好な電気的接続を確保することができ、これにより、イオントフォレティック電流の影響下におけるポリマー１０３の反応を改善することができる、ことに注目すべきである。

さらに、筒状形状の装置１００においては、電気的に反応しやすいポリマーまたはゲル１０３の体積の非常にわずかな変化によって、放出される有効成分の分量を制御および増大させることができる。しかしながら、例えば、リング状、ディスク状、または球状のような、リザーバの別の形状を用いることも可能である。

図６を参照し、本発明による埋め込み物の第２の実施の形態について説明する。埋め込み物１１０は、壁１１４によって区切られた二つのリザーバ１１２，１１５を有している。壁１１４は、微小孔性であって微小孔を有していてもよい。オリフィス１１０により、埋め込み物１１０が埋め込まれる部分の雰囲気と、各リザーバ１１２，１１５の内容物と、のそれぞれを直接通じさせることができる。電気的に反応しやすいポリマーまたはゲル１１３によって、リザーバ１１２の内容物とリザーバ１１５の内容物とを同時に分与することができる。上述のように、電気的に反応しやすいポリマーは、イオントフォレティック電流の影響下において形状を変える。

図７を参照し、本発明による埋め込み物の第３の実施の形態について説明する。埋め込み物１２０は、上述のリザーバ１０２と同様のリザーバ１２２と、上述のポリマー１０３と役割において同様の電気的に反応しやすいゲルまたはポリマー１２３と、を有している。オリフィス１２１によって、硝子体の房水を、リザーバ１２２の内容物と接触させるようにすることができる。さらに、埋め込み物１２０は、電気的に反応しやすいポリマーまたはゲル１２３の両側に接触するようになる電極１２５を有している。電極１２５は埋め込み物１２０から外方に突き出すように延びている。埋め込み物１２０の外部にある端部によって、装置を埋め込んだ場合に、眼球６の壁に装置を固定することが可能になる。したがって、電極１２５は、埋め込み物１２５を所定の位置に維持することと、イオントフォレティック電流が加えられた場合にイオントフォレティック電流密度を増大させること、の二つの役割を有している。この結果、電気的に反応しやすいポリマー１２３の膨張量と、埋め込み物１２０から排出される有効成分の一回分の適用量に関する影響と、を増大させることができる。

図８ａ乃至図８ｆを参照し、以下に、本発明による埋め込み物の第４の実施の形態について説明する。埋め込み物１３０は、いくぶん柔軟性を有する部分（semi-flexible parts）１３４を含む壁によって、区切られたリザーバ１３２を有している。さらに、リザーバ１３２は逆止弁１３１を有しており、リザーバ１３２の外部と内部との間における連通が確保されている。最後に、リザーバ１３２は、柔軟性部材１３５によって、電気的に反応しやすいポリマーまたはゲル１３３から分離されている。ポリマー１３３側では、前記ポリマーを取り囲む装置の壁はオリフィス１３６を有している。図８ｂに図示されているように、イオントフォレティック電流の影響下において、電気的に反応しやすいポリマー１３３は、柔軟性部材１３５を押圧しながら膨張することによって、形状を変える。したがって、リザーバ１３２の体積が減少し、リザーバ１３２の内容物は、圧力の上昇下において、弁１３１を開き有効成分の一回分の適用量を矢印Ｆの方向に沿って外方に放出する。いったんイオントフォレティック電流が停止すると、電気的に反応しやすいポリマー１３３は、柔軟性部材１３５とともに、その最初の形状に戻る。リザーバ１３２内にその後に生じる圧力の減少下において、逆止弁１３１は閉じ、いくぶん柔軟性を有する部分１３４はそれ自体形状を変える。これにより、前記圧力の減少を補うようになる。埋め込み部１３０は、その後、図８ｃに図示された形状を有するようになる。

さらなる変形として、図８ｄ、図８ｅおよび図８ｆに図示されているように、いくぶん柔軟性を有する部分１３４は、ベローズ（bellows）の形式をとった部品（図８ｄ）、一方の部分が他方に滑って入り込んでいる（slides into）二つの部分からなる埋め込み物の構造（図８ｅ）、あるいは、ノッチ（notch）またはラチェット（ratchet）タイプの手段を有した適当な構造（図８ｆ）によって、置き換えられ得る。

本発明による埋め込み物の第５の実施の形態においては、図９に示すように、埋め込み物１４０は、微小孔性の（微小孔を有した）壁１４４によって取り囲まれたゲル１４３を有している。ゲル１４３は、有効成分を収容したゲルまたはマトリックス（a matrix）であり、また、イオントフォレスティック電流に対して反応しやすい。このことは、以下の二つの方式にしたがって成分を放出することを可能にする。
・後にイオントフォレスティック電流の作用下において放出される有効成分を含んだ、
高分子マトリックス（a polymeric matrix）が用いられる
・イオントフォレスティック電流の作用下において浸食され得る特性を有したポリマー
からなるゲルが用いられる

本発明による埋め込み物のこの実施の形態の変形として、ゲル１４３は、イオントフォレスティック電流の影響下において同一の特性を有する複数のゲルであって、各々が異なる有効成分を含んでいる複数のゲルに、置き換えられ得る。同様に、実施における別の変形として、埋め込み物１４０は上述した実施の形態の電極１２５と同様の電極を有するようにし、埋め込み物１４０を強膜壁に固定することができるとともに、イオントフォレスティック電流密度、これによりこの電流のゲル１４３への影響を増大させることができるようにしてもよい。

もちろん、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に多数の変形を導入することができる。

図１は、本発明による挿入物の断面図である。 図２は、本発明による挿入物の上面図である。 図３は、図１および図２の挿入物の使用方法を示す概略図である。 図４は、患者の結膜嚢内に埋め込まれた第２の実施の形態における挿入物の断面図である。 図５は、本発明による埋め込み物の実施の形態の断面図である。 図６は、本発明による埋め込み物の実施における変形例の断面図である。 図７は、本発明による埋め込み物の実施における第２の変形例の断面図である。 図８ａは、本発明による埋め込み物の実施における第３の変形例の断面図である。 図８ｂは、本発明による埋め込み物の実施における第３の変形例の断面図である。 図８ｃは、本発明による埋め込み物の実施における第３の変形例の断面図である。 図８ｄは、同様の方式に基づく実施の他の変形例を図示している。 図８ｅは、同様の方式に基づく実施の他の変形例を図示している。 図８ｆは、同様の方式に基づく実施の他の変形例を図示している。 図９は、本発明による埋め込み物の実施における第４の変形例の断面図である。

Claims (10)

1. 眼に有効成分を送り込むための装置であって、
   有効成分を収容し得るリザーバと、
   有効成分を受けるようになされた部位の近辺にリザーバに収容された有効成分を放出する手段と、
   イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションによって操作され得り、有効成分を分与する手段と、を備えた
   ことを特徴とする装置。
2. 分与する手段は微小孔性の壁である
   ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. 分与する手段は弁を有し、弁の開口はイオントフォレシスまたはエレクトロポレーションによって操作される
   ことを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
4. 分与する手段は電気的に反応しやすいポリマーまたはゲルを有し、
   ポリマーまたはゲルは、イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションの作用下で、有効成分を収容したリザーバの体積を変化させることができる
   ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の装置。
5. 分与する手段は、有効成分を含んだ少なくとも一つのポリマー・ゲルを有し、
   ポリマー・ゲルは、イオントフォレシスまたはエレクトロポレーションの影響下で浸食され得る
   ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の装置。
6. 分与する手段は、所定の位置に設置された場合に装置の固定を可能にするよう、装置の外方に突き出して延びた電極を有する
   ことを特徴とする請求項４または５に記載の装置。
7. 有効成分用の第２のリザーバを備えた
   ことを特徴とする請求項６に記載の装置。
8. 眼球の表面に配置され得る挿入物である
   ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の装置。
9. 挿入物は結膜嚢へ配置され得る
   ことを特徴とする請求項８に記載の装置。
10. 眼球内に配置され得る埋め込み物である
    ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の装置。

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