JP2006524197A - トリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体、それらの製造法ならびに医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

トリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体、それらの製造法ならびに医薬としてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006524197A
JP2006524197A JP2006505091A JP2006505091A JP2006524197A JP 2006524197 A JP2006524197 A JP 2006524197A JP 2006505091 A JP2006505091 A JP 2006505091A JP 2006505091 A JP2006505091 A JP 2006505091A JP 2006524197 A JP2006524197 A JP 2006524197A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
formula
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006505091A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4603530B2 (ja
Inventor
アンドレーアス・ヴァイヒェルト
ハルトムート・シュトローベル
パウルス・ヴォールファルト
マーセル・パテク
マーティン・スムルシナ
アレクサンドラ・ウェイクセル
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2006524197A publication Critical patent/JP2006524197A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4603530B2 publication Critical patent/JP4603530B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は式Ｉのトリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体に関し、式中、Ａ、ＢおよびR1〜R5は請求の範囲に示される意味を有する。式Ｉの化合物は有用な薬理学的に活性な化合物である。これらは心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療に有用である。これらは酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現の増大またはNOレベルの増大または減少したNOレベルの正常化が所望される条件に適用し得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬中の活性成分としての使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
【化１】

Description

本発明は式Ｉのトリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体：
Figure 2006524197
 （式中、Ａ、ＢおよびR1〜R5は以下に示される意味を有する）
に関する。式Ｉの化合物は有用な薬理学的に活性な化合物である。それらは、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全）を含む種々の疾患状態の治療に有用である。それらの化合物は、酵素内皮一酸化窒素（NO）シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現の増大またはNOレベルの増大、または低減したNOレベルの正常化が所望される状況に適用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬の活性成分としての使用、およびそれらを含む医薬製剤に関する。
内皮NOシンターゼ（eNOS、NOS-III）は、アルギニンの酸化によって一酸化窒素（一酸化窒素、NO）を生成する３つのイソ酵素の群に属する。内皮で放出されたNOは、多くの鍵となる心血管機構の中心的重要性を有する。NOは血管を拡張させる効果を有し、そして血小板の凝集、内皮への白血球の接着および内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
内皮NOシンターゼは、転写においておよび転写後のレベルの両方で、生理的および病態生理学的調節に供される。すでに内皮に存在する酵素は、特定のアミノ酸のリン酸化による、カルシウム依存性およびカルシウム非依存性の活性化を受けるが、特異的タンパクとの直接的な相互作用によってもまた、上記活性化を受ける。この通常一過性であるNO放出の刺激因子は、細胞外アルギニン、17β−エストロゲン、および血流（剪断ストレス）による内皮の管腔表面に及ぼされる機械的刺激である。後者はさらに、転写レベルでeNOSの調節をもたらす。したがって、例えば、Sessa他(Circ. Research 74 (1994) 349)は、運動トレーニングおよびそれと関連した剪断ストレス（shear stress）の増大により、eNOSの顕著な増大を得ることができた。
転写後レベルの調節がインビボで適切であるかどうかは、明白に証明されなかった。したがって、例えば、高いアルギニン用量の投与の後には、冠状動脈性心臓病の患者において、内皮依存性の血管緊張低下の一次的改善のみが起こる。
他方では、eNOSタンパクのアップレギュレーションの重要性が、科学的に認められている。したがって、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤シンバスタチンの保護特性が、脂質低下のほかに、部分的にeNOS発現のインビボでの増加によるものと考える発見が存在する。さらに、日本人集団において、eNOS遺伝子（「eNOSプロモータ」）の5'−フランキング領域における単一の点突然変異、およびそれと関連したeNOS遺伝子転写の速度の減少は、冠状動脈痙攣の危険度の増大と関連する(Nakayama他, Circulation 99 (1999) 2864)。
したがって、現在の仮定は、eNOS調節の転写および転写後の機構が、多数の障害において、特に心血管疾患において、ひどく妨げられるということである。様々な心血管疾患の非常に初期の段階でさえ、血管の内側を覆っている内皮のこのタイプの機能不全が、生物活性のNOの不足につながる可能性があり、そしてそれは測定できる病態生理学的および形態学的な変化の形で、障害が進行するにつれて明らかにされる。したがって、初期のアテローム発生の臨界段階、例えば、低密度リポタンパク質の酸化、血管内膜における単球の漸増および沈着ならびに内膜細胞の増殖は、内皮NO放出の減少によって加速する。アテローム発生の結果は、血管の内側におけるプラークの形成であり、これは次に剪断ストレスの縮小によって、内皮NO放出の更なる減少および病理の更なる悪化をもたらし得る。内皮NOはまた血管拡張因子であるので、その減少はしばしば高血圧につながり、高血圧は独立危険因子として、さらに器官損傷を引き起こす可能性がある。
したがって、これらの疾患の治療への治療的アプローチの目的は、内皮NO発現を増大させることによって、事象のこの連鎖を中断することでなければならない。以前に損傷を受けた脈管におけるNOシンターゼの過剰発現をインビトロでもたらす遺伝子導入実験は、実際、記載されているプロセスに反対に作用しうるものであり、したがって、このアプローチの正しさの証拠である(Varenne他, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329)。
細胞培養で、eNOS転写および発現に直接的効果をもたらすことができるいくつかの低分子量化合物が、文献において開示されている。スタチンに関しては、すでに言及されたように、副作用としてインビボでeNOSの上記増大を示すことができた。しかしながら、このクラスの物質の副作用の周知の範囲からみて、毒物学的に問題のない用量でこの効果をどの程度利用できるかは明らかでない。Liao他は、WO 99/47153およびWO 00/03746において、内皮細胞においてeNOSを増大させるためおよび例えば発作（stroke）または肺高血圧症のような種々の疾患の治療のために、アクチン細胞骨格の組織に影響し、しかしながら、これを達成する特定の方法を必要としない、rhoGTPase阻害剤および薬剤の使用を特許請求する。内皮NOシンターゼの発現をアップレギュレートするＮ−ベンゾシクロアルケニルアミド型の特定の化合物は、WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546およびWO 02/064565に記載されている。
内皮細胞のeNOS発現をアップレギュレートするさらに別の化合物の強い必要性がまだ存在する。驚くべきことに、式Ｉのトリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体はeNOS発現をアップレギュレートし、そして心血管疾患のような種々の疾患状態の治療に有用であることがここで見出された。
本発明による化合物に類似した式Ｉの化合物、特に式Ｉの化合物（式中、ＡはC-NO2であり、ＢはCHであり、R1はベンジルであり、R2はメチルであり、R3はイソプロピルであり、そしてR4およびR5は水素である）および式Ｉの化合物（式中、同時に、ＡはC-NO2であり、ＢはCHであり、R1は2-メトキシエチルであり、R2はベンジルであり、R3はイソプロピルであり、そしてR4およびR5は水素である）は、既にVojkovsky他(J. Org. Chem. 63 (1998) 3162)により、Ｎ−アシルイミニウムイオン反応に関する研究の際に得られている。しかしながら、これらの２つの化合物の生物学的活性は全く記載されていなかった。このことはまた、式Ｉの化合物（式中、同時に、ＡおよびＢはCHであり、R1およびR2はメチルであり、R3はベンジル、すなわち非置換-CH2-フェニルであり、そしてR4およびR5は水素である）でも同様であり、これはMartin-Santamaria他(J. Org. Chem. 64 (1999) 7233により、転位反応における研究の際に製造されている。
したがって、本発明の目的は、式Ｉの化合物
Figure 2006524197
 （式中、
ＡはCR6またはＮであり、そしてＢはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮであることはなく;
R1は(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C10)-アルケニルまたは(C2-C10)-アルキニルであり、これは全て非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)a-(C3-C8)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-(CH2)a-イミダゾリルまたは-(CH2)a-ピリジニルであり、ここでａは０、１または２であり;
R3は-(CH2)b-フェニル、-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリル、-(CH2)b-Hetまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり;
R4、R5、R6およびR7（これらは互いに独立し、そして同一または異なってよい）は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-(C1-C4)-アルキル、-SO2-NR8R9、-SO2-(C1-C4)-アルキルおよび-SO2-(CH2)c-フェニルからなる群より選択され、ここでｃは０、１または２であり;
R8およびR9（これらは互いに独立し、そして同一または異なってよい）は水素および(C1-C4)-アルキルからなる群より選択され;
R10はヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシまたは-NR8R9であり、
Hetは飽和４−員〜８−員の単環式複素環の残基であり、該残基は環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して該残基は結合され、そして該残基はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される別の環へテロ原子をさらに含んでもよく、そして該残基は非置換であるか、または(C1-C4)-アルキルおよび-(CH2)d-フェニル（ここでｄは０、１または２である）からなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され；
ヘテロアリールは芳香族５−員〜10−員の単環式または二環式複素環の残基であり、これはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なる環へテロ原子を含み;
ここで各場合における全ての残基、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、ヘテロアリール、ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルは非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されるものとする）
の全てのそれらの立体異性体型および任意の比率のそれらの混合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩であり；
但し、同時にＡおよびＢがCHであり、R1およびR2がメチルであり、そしてR4およびR5が水素である場合、R3は非置換の-CH2-フェニルであることはない。
式Ｉの化合物群において、置換基またはヘテロ原子、例えばR8、R9、アルキル、フェニル、ヘテロアリール等が数個存在してもよい場合、それらは全て互いに独立して、示される意味を有し、したがって各場合において互いに同一であってもまたは異なってもよい。一例として、ジアルキルアミノ基が挙げられ、ここでアルキル置換基は同一であってもまたは異なってもよい。
ａ、ｃまたはｄの数字が０である場合、基（CH2)a、（CH2)cまたは(CH2)dのそれぞれに結合する２つの基は、直接の結合を介して互いに連結する。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、線形（すなわち直鎖）または枝分れでもよい。このことはまた、それらが他の基の部分、例えばアルコキシ基、すなわちアルキル−Ｏ−基、アルコキシカルボニル基またはアルキル−置換アミノ基である場合、またはそれらが置換されている場合にも適用する。置換された、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３、４または５個の同一または異なる置換基（これは任意の所望の位置に位置することができる）で置換されてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチルまたは3,3-ジメチルブチルである。アルケニル基およびアルキニル基は、好ましくは、それぞれ、１つの二重結合または三重結合を含み、これはその基の任意の所望の位置に存在することができる。アルケニルおよびアルキニルの例は、エテニル（=ビニル）、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル（=アリル）、ブタ-2-エニル、2-メチルプロパ-2-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、4-メチルヘキサ-4-エニル、デカ-3-エニル、デカ-9-エニル、エチニル、プロパ-2-イニル（=プロパルギル）、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ヘキサ-4-イニルまたはヘキサ-5-イニルである。
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これらはまた全て、一般に、１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３または４個の同一または異なる(C1-C4)-アルキル置換基、例えばメチル置換基を保持することができ、これは任意の所望の位置に位置することができる。置換されたシクロアルキル基の例は、4-メチルシクロヘキシル、4-tert-ブチルシクロヘキシルまたは2,3-ジメチルシクロペンチルである。
ナフチル、ビフェニリル、インダニル、ヘテロアリール、ピリジニル、イミダゾリルおよび、トリアゾリル基は、任意の所望の位置によって結合されることができる。ナフチルは、ナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルであり得る。ビフェニリルは、ビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イルまたはビフェニル-4-イルであり得る。インダニルは６−員環または５−員環中の任意の炭素原子を介して結合され、そしてインダン-1-イル、インダン-2-イル、インダン-3-イル、インダン-4-イル、インダン-5-イル、インダン-6-イルまたはインダン-7-イルであり得る。ピリジニルは、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり得る。ヘテロアリール、イミダゾリルおよびトリアゾリル基は、環炭素原子または環窒素原子を介して結合することができる。イミダゾリルは、例えば、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イルまたは1H-イミダゾール-5-イルであり得る。トリアゾリルは、1,2,3-トリアゾリルおよびより詳しくは、例えば、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルであってもよいし、または1,2,4-トリアゾリルおよびより詳しくは、例えば、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルまたは1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルであってもよい。
置換された、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、ヘテロアリール、ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリル基は、環炭素原子においておよび／または環窒素原子において、１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基（これは任意の所望の位置に位置することができる）により置換されることができる。一置換フェニル基において、置換基は第2-位、第3-位または第4-位に位置することができる。二置換フェニル基において、置換基は、第2,3-位、第2,4-位、第2,5-位、第2,6-位、第3,4-位または第3,5-位に位置することができる。三置換フェニル基において、置換基は、第2,3,4-位、第2,3,5-位、第2,3,6-位、第2,4,5-位、第2,4,6-位または第3,4,5-位に位置することができる。一置換ナフタ-1-イル基において、置換基は、第2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-位に位置することができ、一置換ナフタ-2-イル基において、置換基は、第1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-位に位置することができる。一置換ピリジン-2-イルにおいて、置換基は、3-位、4-位、5-位または6-位に位置することができ、一置換ピリジン-3-イルにおいて、置換基は、第2-位、第4-位、5-位または6-位に位置することができ、一置換ピリジン-4-イルにおいて、置換基は、第2-位または3-位に位置することができる。
ヘテロアリール基は、好ましくは、５−員もしくは６−員の単環式芳香族複素環、または９−員または10−員の二環式芳香族複素環に由来し、ここで二環式複素環は５−員に縮合された６−員環または２つの縮合された６−員環を含み、そしてここで二環式複素環において、一つまたは両方の環は芳香族であることができ、そして一つまたは両方の環は環へテロ原子を含むことができる。好ましくはヘテロアリール基は、１、２または３個の、例えば１または２個の、同一または異なる環ヘテロ原子を含む。任意の複素環における環へテロ原子は、任意の所望の位置に位置することができ、ただし得られた複素環系は従来技術において公知であり、そして安定であり、そして薬物物質のサブグループとして適当であるものとする。ヘテロアリール基が由来し得る芳香族複素環の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3-オキサゾール（=オキサゾール）、1,2-オキサゾール（=イソオキサゾール）、1,3-チアゾール（=チアゾール）、1,2-チアゾール（=イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4,5-テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、1,3-ベンゾジオキソール（=1,2-メチレンジオキシベンゼン）、1,3-ベンゾオキサゾール、1,3-ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、1,4-ベンゾジオキサン（=1,2-エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、1,8-ナフチリジンおよびその他ナフチリジンまたはプテリジンである。すでに述べた通り、そしてピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリル基に関して特定されるとおり、ヘテロアリール基は任意の所望の環炭素原子を介して、および窒素複素環の場合において、任意の所望の適当な環窒素原子を介して、結合され得る。例えば、フラニルはフラン-2-イルまたはフラン-3-イルであることができ、チオフェニル（=チエニル）はチオフェン-2-イルまたはチオフェン-3-イルであることができ、ピラゾリルはピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イルまたはピラゾール-5-イルであることができ、キノリニルはキノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イルまたはキノリン-8-イルであり得る。同様にすでに述べた通り、そしてピリジニル基に関して特定される通り、置換されたヘテロアリール基は任意の所望の環炭素原子においておよび／または環窒素原子において、一つまたはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、ここで置換されたヘテロアリール基の環窒素原子における好ましい置換基はアルキル基、例えば（C1-C4）-アルキル基である。ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリル基を含むヘテロアリール基における適当な環窒素原子ならびに式Ｉにおける基ＡおよびＢを示す窒素原子はまた、Ｎ−オキシドとしてまたは四級塩として存在することもでき、後者は好ましくは生理学的に許容できる酸に由来する対アニオンを有する。
環窒素原子によって結合され、したがって少なくとも一つの環窒素原子を含むHet基は、４−員、５−員、６−員、７−員または８−員の、飽和単環式複素環、好ましくは５−員、６−員または７−員の複素環、特に好ましくは５−員または６−員の複素環に由来する。一つの環ヘテロ原子を含むHetの例は、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ペルヒドロアゼピン-1-イルならびにペルヒドロアゾシン-1-イルである。２つの環ヘテロ原子を含むHetの例は、ピラゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-1-イル、1,2-オキサゾリジン-2-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、1,3-チアゾリジン-3-イル、ピペラジン-1-イル、ペルヒドロ-1,2-オキサジン-2-イル、ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ペルヒドロ-1,3-ジアゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イルまたはペルヒドロ-1,4-チアゼピン-4-イルである。置換されたHet基は、存在する場合、１またはそれ以上の、例えば１、２、３、４または５個の同一または異なる置換基(これは任意の所望の位置にあることができる)により、環炭素原子においておよび／または第２の環窒素原子において置換されてもよい。置換されたHet基の例は、2,2-ジメチルピペリジン-1-イル、2,6-ジメチルピペリジン-1-イル、4-ベンジル-2,2-ジメチルピペラジン-1-イルまたは4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イルである。Het基の環窒素原子はまた、好ましくは生理学的に許容できる酸に由来する対アニオンを有する四級塩として存在することができる。環硫黄原子はまた、スルフォキシドまたはスルホンに酸化されてもよい。したがって、例えば、チオモルホリニル基は、1-オキソ-チオモルホリン-4-イルまたは1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルとしてあってもよい。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性型およびそれらの塩を含む。各々のキラル中心に関して、いずれかの他のキラル中心とは独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ立体配置もしくは実質的にＳ立体配置、またはＲ立体配置もしくは実質的にＲ立体配置、または任意の比のＳ異性体およびＲ異性体の混合物として存在することができる。本発明は、全ての可能な鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに全ての比における、２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。したがって、鏡像異性体として存在することができる本発明の化合物は、鏡像異性体として純粋な形態で（左旋性および右旋性の鏡像異性体としての両方）、およびラセミ体を含む全ての比率の２つの鏡像異性体の混合物の形態で、存在することができる。Ｅ／Ｚ異性またはシス／トランス異性の場合において、例えば二重結合または環において、本発明はＥ形態およびＺ形態の両方、またはシス形態およびトランス形態の両方、ならびに全ての比率のこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、例えば、慣例の方法による異性体の混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィまたは結晶化により、合成における立体化学的に均一の出発物質の使用により、または立体選択的合成により、実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離の前に実施してもよい。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または合成の間の出発物質または中間体の段階で、実施してもよい。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性型およびそれらの塩を含む。
式Ｉの化合物が一つまたはそれ以上の酸性および／または塩基性の基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する生理学的にまたは毒物学的に許容できる塩、特にそれらの薬学的に許容できる塩を含む。したがって、酸性基を含む式Ｉの化合物は上記群にあることができ、そして本発明にしたがって、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土属金属塩としてまたはアンモニウム塩として用いることができる。上記塩のより特定の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第四級アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン（例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との酸付加塩を含む。塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む式Ｉの化合物は上記群にあることができ、そして例えば、無機であるかまたは有機酸とのそれらの付加塩の形で、本発明に従って用いることができる。適当な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に公知の他の酸を含む。式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性および塩基性の基を含む場合、本発明はまた、上記塩形態に加え、内塩またはベタインまたは両性イオンを含む。式Ｉの化合物の塩は当業者に公知である慣例の方法によって、例えば溶媒または希釈剤中で、式Ｉの化合物を有機もしくは無機の、酸または塩基と接触させることにより、または別の塩からのアニオン交換もしくはカチオン交換により、得ることができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての塩を含み、これは低い生理的互換性のために、医薬の使用に直接的には適当ではないが、例えば化学反応のためのまたは生理学的に許容できる塩の製造のための中間体として用いることができる。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物質、およびまたインビトロで必ずしも薬理学的活性を示さないが、インビボで薬理学的に活性な化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグおよび誘導体、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドを含む。
本発明の一実施形態において、基ＡはCR6であり、そして基ＢはCR7である。本発明の他の実施形態において、基ＡおよびＢの一つが窒素であり、すなわち、基ＡがCR6であり、そして基ＢがＮであるか、または基ＡがＮであり、そして基ＢがCR7である。
R1は好ましくは（C1-C6）-アルキルであり、これは非置換かまたは（C3-C6）-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニルおよびピリジニルからなる群より選択される一つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換され、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニルおよびピリジニルは非置換かまたは上記のように置換される。より好ましくは、R1は（C1-C6）-アルキルであり、これは１つまたはそれ以上の、特に１つの、フェニルおよびナフチル（ここでフェニルおよびナフチルは非置換かまたは上記のように置換される）からなる群より選択される置換基により置換される。特に好ましくは、R1は（C1-C6）-アルキルであり、これはフェニル基により置換され、ここでフェニル基は非置換かまたは上記のように置換される。より特に好ましくは、R1はベンジルまたはフェニル置換ブチル、特にベンジルまたは4-フェニルブチル-であり、ここでベンジルおよびフェニルブチル-基において、フェニル基は非置換かまたは上記のように置換される。
基R1にある置換された、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニルおよびピリジニル基は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される、より好ましくは(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される、１またはそれ以上の、例えば１または２個の、同一または異なる置換基により置換される。
本発明の一実施形態において、R2は、好ましくは、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)a-(C3-C6)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-CH2-イミダゾリルまたは-CH2-ピリジニルであり、ここでａは０、１または２、好ましくは０または１であ
り、そしてここでフェニル、イミダゾリルおよびピリジニルは非置換かまたは上記のように置換される。より好ましくは、R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-CH2-イミダゾリルまたは-CH2-ピリジニルであり、ここでａは０または１であり、そしてここでフェニル、イミダゾリルおよびピリジニルは非置換かまたは上記のように置換される。特に好ましくは、R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキルまたは-CH2-フェニルであり、ここでフェニル基は非置換かまたは上記のように置換される。より特に好ましくは、R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルである。本発明の別の実施形態において、R2は、水素を除いて、上記一般的なまたは好ましい意味を有する。特に好ましくは、R2は(C1-C4)-アルキル、例えばエチルもしくはイソプロピル、または(C3-C6)-シクロアルキル、例えば、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル、より特に好ましくは、(C1-C4)-アルキルである。
R2にあるイミダゾリル基は、好ましくは、イミダゾール-4-イルであり、R2にあるピリジニル基は、好ましくは、ピリジン-3-イルである。基R2にある置換された、フェニル、
イミダゾリルおよびピリジニル基は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より、より好ましくはフッ素、塩素、臭素、(C1-C4)-アルキルおよび(C1-C4)-アルコキシから選択される、１またはそれ以上の、例えば１または２個の、同一または異なる置換基により置換される。
本発明の一実施形態において、R3は-(CH2)b-フェニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり、そしてここでフェニルは非置換かまたは上記のように置換される。本発明の別の実施形態において、R3は-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリル、-(CH2)b-Hetまたは-(CH2)b-ピリジニル、好ましくは-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリルまたは-(CH2)b-ピリジニル、より好ましくは-(CH2)b-イミダゾリルまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり、好ましくは２、３または４であり、そしてここでイミダゾリル、トリアゾリル、Hetおよびピリジニルは非置換かまたは上記のように置換される。基R3の例は3-(イミダゾリル)プロピル、例えば3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル、2-(ピリジニル)エチルおよび 3-(ピリジニル)プロピル、例えば2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(ピリジン-4-イル)エチル、3-(ピリジン-3-イル)プロピルおよび3-(ピリジン-4-イル)プロピル、ならびに3-(トリアゾリル)プロピル、例えば3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピルおよび 3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピルを含む。本発明の一実施形態において、基R3にあるイミダゾリル基またはトリアゾリル基は環窒素原子を介して結合され、そして例えば、1H-イミダゾール-1-イルまたは1H-トリアゾール-1-イルである。本発明の別の実施形態において、基R3にあるイミダゾリル基またはトリアゾリル基は、環炭素原子を介して結合され、そして例えば、1H-イミダゾール-4-イルまたは1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルである。
基R3にある置換されたフェニル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジニル基は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される、１またはそれ以上の、例えば１または２個の、同一または異なる置換基により置換される。基R3にある置換されたイミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジニル基は、より好ましくは、１またはそれ以上の、例えば１または２個の、同一または異なる(C1-C4)-アルキル置換基により置換される。
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR4およびR7は、好ましくは、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-メチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群よ
り選択される。好ましくは、本発明による式Ｉの化合物にあるニトロ基の総数は、２より大きくはない。より好ましくは、R4およびR7は、互いに独立して、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、および塩素からなる群より、特に好ましくは水素および(C1-C4)-アルキルからなる群より、例えば水素およびメチルからなる群より選択される。
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR5およびR6は、好ましくは、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-メチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より、より好ましくは水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より選択される。本発明の一実施形態において、R4は水素であり、R5は水素、フッ素、塩素、またはメチル、特に水素であり、ＡはCR6であり、ここでR6は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルまたは-SO2-CH2-フェニル、特にトリフルオロメチル、フッ素、塩素、またはニトロ、より特にトリフルオロメチルまたはニトロ、例えばニトロであり、そしてＢはCR7であり、ここでR7は水素である。
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR8およびR9は、好ましくは、水素および(C1-C2)-アルキルからなる群より、より好ましくは水素およびメチルからなる群より選択される。
R10は、好ましくは、ヒドロキシ、(C1-C2)-アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、またはNR8R9、より好ましくはヒドロキシまたは(C1-C2)-アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである。
Hetは、好ましくは、飽和５−員または６−員の単環式複素環の残基であり、該残基は環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して該残基は結合され、そして該残基はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される別の環へテロ原子をさらに含んでもよく、そして該残基は非置換であるか、または(C1-C4)-アルキルおよび-(CH2)d-フェニル（ここでｄは０、１または２である）からなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換される。より好ましくは、Hetはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イルおよび ピペラジン-1-イルからなる群より選択され、これらは非置換であるかまたは上記のように置換される。特に好ましくは、Hetはピロリジン-1-イルまたはピペリジン-1-イルである。
ヘテロアリールは、好ましくは、芳香族５−員または６−員の単環式複素環の残基であり、これはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、または３個、好ましくは１または２個の、同一または異なる環へテロ原子を含む。置換されたヘテロアリールは、好ましくは、１またはそれ以上の、例えば１または２個の、同一または異なる、フッ素、塩素、臭素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、より好ましくはフッ素、塩素、および(C1-C4)-アルキルからなる群より選択される置換基により、置換される。
本発明による好ましい化合物は式Ｉの上記化合物であり、ここでそこに含まれる１またはそれ以上の基は、上記で与えられる好ましい定義のいずれか１つまたはそれぞれの基の定義により構成される特定の意味のいずれか一つまたはいくつかを有し、好ましい定義および／または特定の意味の全ての組み合わせが本発明の主題である。全ての好ましい式Ｉの化合物に関して、本発明は、全ての立体異性体型および全ての比率の混合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩を含む。
本発明による好ましい化合物の群は、式Ｉの化合物の全てのそれらの立体異性体型および任意の比率のその混合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩により形成され、ここで同時に、
ＡはCR6またはＮであり、そしてＢはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮではなく;
R1は(C1-C6)-アルキルであり、これは非置換であるか、または(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニルおよびピリジニルからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)a-(C3-C6)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-(CH2)a-イミダゾリルまたは-(CH2)a-ピリジニルであり、ここでａは０または１であり;
R3は-(CH2)b-フェニル、-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリル、-(CH2)b-Hetまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり;
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR4、R5、R6およびR7は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-メチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より選択され;
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR8およびR9は水素およびメチルからなる群より選択され;
R10はヒドロキシ、(C1-C2)-アルコキシまたはNR8R9であり、
Hetは飽和５−員または６−員の単環式複素環の残基であり、該残基は環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して該残基は結合され、そして該残基はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される環へテロ原子をさらに含んでもよく、そして該残基は非置換であるか、または(C1-C4)-アルキルおよび-(CH2)d-フェニル（ここでｄは０、１または２である）からなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
ここで各場合における全ての残基、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニル、 ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルは非置換であるか、または互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
但し、同時にＡおよびＢがCHであり、R1およびR2がメチルであり、そしてR4およびR5が水素である場合、R3は非置換の-CH2-フェニルであることはない。
本発明による特に好ましい化合物の群は、式Ｉの化合物の全てのそれらの立体異性体型および任意の比率のその混合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩により形成され、ここで同時に、
ＡはCR6またはＮであり、そしてＢはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮではなく;
R1は(C1-C6)-アルキルであり、これは非置換フェニルにより、またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニルにより置換され;
R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルであり;
R3は-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリルまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり、そしてここでイミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルは全て非置換であるか、または１またはそれ以上の同一または異なる(C1-C4)-アルキル置換基により置換され;
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR4およびR7は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、および塩素からなる群より選択され;
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR5およびR6は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-メチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より選択され;
互いに独立して、そして同一または異なってもよいR8およびR9は、水素およびメチルからなる群より選択され;
R10はヒドロキシ、(C1-C2)-アルコキシまたは-NR8R9である。
本発明のさらなる主題は、式Ｉの化合物を得ることができる製造方法である。その一つの方法に従って、式Ｉの化合物を、例えば、式IVのアミノ−置換カルボン酸および式Ｖのアセタールから製造することができる。
式Ｉの化合物の合成のための出発化合物として、式IIの、ハロゲン−置換芳香族ニトリル、すなわちベンゾニトリルまたはピリジンカルボニトリルを用いることができ、ここでＡ、Ｂ、R4およびR5は式Ｉの化合物に関して上記で示される意味を有し、または他に官能基は、保護された形態で、または前駆型基の形態であってもよい。式IIのHalはハロゲン、好ましくは臭素を示す。式IIのニトリルは、それぞれのカルボン酸、すなわち、シアノ基CNの代わりにカルボキシ基COOHを含む式IIの化合物から標準的手順により、例えば、不活性溶媒（例えばトルエンまたは塩素化炭化水素）中の塩化チオニルまたは塩化オキサリルによるカルボン酸部分のカルボン酸クロリドへの変換およびその後の、得られた酸塩化物の適当な不活性溶媒中、高められた温度の（例えば、スルホラン中、約100℃〜約160℃の温度での）、スルファミドによる処理により、得ることができる。
Figure 2006524197
式IIのハロゲン-置換ニトリルを式R3-NH2の第一級アミンによるクロスカップリング反応に用いることができ、ここでR3は式Ｉの化合物に関して示した上記の意味を有する。反
応は、例えば不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中、約40℃〜約80℃の温度で、適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下で実施することができる。適当な塩基は、例えば、アルカリ金属(C1-C4)-アルコキシド、例えばナトリウムおよびカリウムtert−ブトキシドを含む。適当な触媒は、例えばパラジウム触媒を含む。特に、好都合には、反応を、好ましくは、約２mol-％〜約10mol-％、例えば約５mol-％の量で用いられる1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)の存在下で、好ましくはさらなる量、例えば、約５mol-％〜約30mol％、例えば約15mol-％のリガンド1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの存在下で実施される(cf. DriverおよびHartwig, J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 7217)。次いで、得られた式IIIのアミノ−置換ニトリル（ここで、Ａ、Ｂ、R4およびR5は式Ｉの化合物に関して上記で示される意味を有し、そしてR3は式IIの化合物に関して上記で示される意味を有する）を、標準的手順により、例えば、 (C1-C4)-アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノールまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのような適当な溶媒中の水の存在下、約40℃〜約100℃の温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による処理により、式IVのカルボン酸に加水分解する。
得られた式IVのカルボン酸を、アミド結合の形成のための標準的条件下、式Ｖのアミンとカップリングさせ、式VIの化合物を得た。式Ｖの化合物において、基R1およびR2は式Ｉの化合物に関して上記の意味を有し、そしてアセタール部分(R20O)2CHにおける基R20は、例えば(C1-C4)-アルキル基、例えばエチル基である。アミド結合の形成のために、カルボン酸を、例えば、慣例の活性化剤、例えばカルボジイミド、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、またはO-((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)により、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたはジメチルホルムアミドもしくはN-メチル-2-ピロリドンのようなアミド中で、活性化させることができる。
式Ｖの化合物を、例えば、還元アルキル化を含む方法によって、製造することができる。第一の式（R20O)2CH-CH2-NH2のアミノアセトアルデヒドアセタールを、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、標準的条件下、アルデヒドと反応させ、中間イミンC=N二重結合を形成させ、これを例えば複合水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより、メタノールのようなアルコール中で還元し、式（R20O)2CH-CH2-NHR1のアミンを得た。式（R20O)2CH-CH2-NHR1の式のアミンにおいて、基R1およびR20は式Ｖの化合物に関して上記のように定義された通りのものである。上記アミンを、その後、式PG-NH-CHR2-COOHのN-保護されたアミノ酸とカップリングさせ、ここでR2は式Ｉの化合物に関して上記のように定義された通りのものであり、そしてPGはアミノ保護基、例えばフルオレン-9-イルメトキシカルボニル（Fmoc）保護基またはベンジルオキシカルボニルアミノ（Z）保護基であり、カップリング反応は標準条件で、例えば、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中の活性化剤、例えばDCCのようなカルボジイミドにより実施される。標準条件下、例えばピペリジンによる処理によるか、または触媒水素化による、保護基PGの除去で、式Ｖの化合物がもたらされる。
式VIの化合物（ここでＡ、Ｂ、R1〜R5およびR20は式IIおよびＶに関して上記のように定義された通りである）の式Ｉの化合物への最終的変換は、例えば約10℃〜約30℃の温度で、例えば室温で、１〜12時間、ギ酸のような酸による処理により有利に実施される(cf.
Vojkovsky他, J. Org. Chem. 63 (1998) 3162)。所望ならば、式Ｉの得られた化合物、ならびに任意の中間体化合物は、慣例の精製手順により、例えば再結晶またはクロマトグラフィによって精製することができる。
固相技術を適用することによって有利に実施される式Ｉの化合物の別の製造方法は、標準条件下、酸触媒の存在下のトランスアセタール化（transacetalization）により、式VIIのブロモアセトアルデヒドアセタール（ここでR20は式Ｖに関して上記のように定義された通りである）の、固相合成に適当な樹脂への結合で始まる。すなわち、この出発工程において、式VIIの化合物の-OR20基を、-O-SP基と取り換え、ここでSPは連結基を含む固相樹脂を示す。適当な固相樹脂SP-OHは、例えば、ヒドロキシ形態のTentaGel（登録商標）樹脂である。
Figure 2006524197
次いで、得られた樹脂に結合された式VIIIの化合物を、式R1-NH2のアミン（ここでR1は式Ｉの化合物に関して上記で示されるように定義された通りである）と、例えば、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、過剰のこのアミンと共に樹脂を振盪することにより、反応させる。その後、式IXの得られた化合物を、アミド結合の形成のための標準条件下で、式Ｘ(ここでR2は式Ｉの化合物に関して上記で示されるように定義された通りであり、そしてPGはアミノ保護基、例えば上記FmocまたはＺ保護基である)のＮ−保護され
たアミノ酸とカップリングさせる。式IXおよびＸの化合物の縮合を達成するための有利な活性化剤として、カルボン酸のための上記活性化剤の他に、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、これは、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、第三級アミン、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下、室温で用いることができる。保護基PGの除去後、例えばFmoc保護基の場合のピペリジンにより、式XIの得られた化合物を、式XIIの適当なフルオロ−置換安息香酸またはピリジンカルボン酸のそれぞれ（ここでＡ、Ｂ、R4およびR5は式IIの化合物に関して上記で示されるように定義された通りである）との別のカップリング反応において、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加と共に、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中のDICのようなカルボジイミドにより、反応させる。式XIIIの得られた化合物において、次いで、活性化フッ素原子を、求核置換反応において、基-NHR3と、式R3-NH2のアミン（ここでR3は式Ｉの化合物に関して上記で示されるように定義された通りである）による処理により、例えば、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中の過剰のアミンと共に樹脂を振盪することにより、置き換えることができる。最終的に、式XIVの得られた化合物を、同時に樹脂から切断し、そして室温で、ギ酸のような酸による処理により、式Ｉの化合物に変換する。式XIIIおよびXIVの化合物において、Ａ、Ｂ、R4およびR5は式XIIの化合物に関して上記で示されるように定義された通りであり、R1およびR2は式XIの化合物に関して上記で示されるように定義された通りであり、そしてR3は式Ｉの化合物に関して上記で示されるように定義された通りである。
式Ｉの化合物の上記合成に用いられる全ての反応は、それ自体は当業者に周知であり、そして標準的条件下、文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載の手順に従って、またはそれと類似の手順に従って、実施することができる。個々の場合の状況により、式Ｉの化合物の合成の間の副反応を回避するために、保護基を導入することにより官能基を一時的にブロックし、そして合成の後半の段階でこれらを脱保護するか、または前駆型基の形態において官能基を導入し、これを後に所望の官能基に変換することが、一般に必要であるかまたは有利であり得る。前駆型基の例として、ニトロ基が挙げられ、これは還元により、例えば、触媒的水素化により、アミノ基に変換され得る。このような合成ストラテジー、ならびに特定の場合に適当な保護基および前駆型基が、当業者に公知である。
式Iによる化合物は、有用な薬理学的に活性な化合物であり、これは内皮NO合成の発現をアップレギュレートし、そして種々の疾患の治療のための医薬として用いることができる。本発明の関連で、治療は、疾患症状の、緩和および治癒を含む治療ならびに疾患症状の予防または防御（例えば喘息の疾患症状の発症の予防または心筋梗塞の、もしくは関連患者における心筋の再梗塞形成（myocardial reinfarction）の予防）の両方を含むものと理解される。この疾患または疾患症状は、急性又は慢性であり得る。式Ｉの化合物で治療され得る疾患は、例えば、安定および不安定狭心症のような心血管疾患、冠状動脈性心臓病、プリンツメタル型狭心症（痙攣）、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（PAOD）、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、本態性高血圧、肺高血圧および二次性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧、勃起不全および心室不整脈を含む。さらに、式Ｉの化合物は、閉経後の女性のまたは避妊薬の摂取後の心血管危険度を下げる。式Ｉの化合物は、さらに、糖尿病および糖尿病合併症（ネフロパシ、網膜症）、血管形成、気管支ぜんそく、慢性腎不全、肝臓の肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶性能または制限された学習能力の治療、すなわち、それらの治療および予防に用いられ得る。好適な適応症は、安定狭心症、冠状動脈性心臓病、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病合併症である。
式Ｉの化合物は他の薬理学的に活性な化合物または医薬と、好ましくは、式Ｉの化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて用いることができる。上記の他の化合物の例はスタチン；ACE阻害剤；AT1拮抗薬；アルギニナーゼ阻害剤；PDE V阻害剤；カルシウム拮抗薬；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；メチマゾールおよび類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣならびにビタミンB6；ナイアシンを含む。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、場合により他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、動物に、好ましくは哺乳類に、そして特にヒトに、医薬として単独で、互いに混合して、又は医薬製剤の形態で、投与することができる。したがって、さらに別の本発明の主題はまた、医薬としての使用のための式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩、例えば、患者における上記酵素の発現の増大またはNOレベルの増大または減少したNOレベルの正常化を所望する条件における、内皮NOシンターゼの転写刺激剤またはアップレギュレート剤としてのそれらの使用、および特に上記疾患または症状の治療、すなわち治療および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用である。さらに、本発明の主題は、医薬製剤（または医薬組成物）であり、これは有効用量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩ならびに薬学的に許容できる担体（すなわち一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体物質および／または添加物）を含む。本発明の主題はまた、医薬としての式Ｉの化合物（ここで同時に、ＡおよびＢはCHであり、R1およびR2はメチルであり、R4およびR5は水素であり、そしてR3は非置換-CH2-フェニルであり、この化合物は本発明の主題自体である上記で定義された化合物から除外される）の使用、内皮NOシンターゼの転写刺激剤またはアップレギュレート剤としてのその使用、上記疾患または症状の治療におけるその使用、ならびに有効量の上記化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤である。式Ｉの化合物の使用に関する上記および以下の全ての説明はまた、上記化合物（ここで、同時にＡおよびＢはCHであり、R1およびR2はメチルであり、R4およびR5は水素であり、そしてR3は非置換の-CH2-フェニルである）およびその生理学的に許容できる塩に適用する。
本発明による医薬は、経口的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカーを塗られた錠剤、糖コート錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性溶剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で、または直腸に、坐薬の形態で、投与され得る。投与はまた、非経口的に、例えば皮下に、筋注でまたは静注で、例えば注射または輸液のための溶液の形態で実施され得る。他の適当な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤もしくは経皮治療システムの形態で、例えば、経皮的もしくは局所投与であるか、または鼻噴霧剤もしくはエアゾール混合物の形態で、吸入による投与であるか、または例えば、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドである。好適な投与形態は、とりわけ、治療される疾患およびその重篤度に依存する。
医薬製剤中の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の量は、通常、一用量あたり、約0.2〜約800mg、好ましくは約0.5〜約500mg、特に約１〜約200mgの範囲であるが、医薬製剤のタイプにより、その量はより高い場合もある。この医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩の約0.5〜約90重量％を含む。医薬製剤の製造は、それ自体公知の方法で実施することができる。この目的のために、１またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩は、１またはそれ以上の固体または液体医薬担体物質(またはビヒクル)および／または添加剤(または助剤物質)および、組み合わせ製剤が所望される場合、治療作用または予防作用を有する他の生理学的に活性な化合物と共に、適当な投与形態または剤形に用いられ、次いでこれをヒトの医薬または動物医薬として用いることができる。
ピル、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造のために、例えばラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、デンプン誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤および坐剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然油または硬化油等を含み得る。溶液、例えば注射用溶液、または乳剤もしくはシロップ剤の製造のための適当な担体物質は、例えば水、生理的塩化ナトリウム溶液、アルコール、例えばエタノール、グリコール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容できる塩を凍結乾燥すること、および生じた凍結乾燥物を、例えば、注射または輸液のための製剤を製造するために使用することも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのために適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。本発明による化合物および担体物質に加え、医薬製剤はまた、添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味料、アロマタイザー（aromatizer）、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を得るための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング薬剤または酸化防止剤も含み得る。
投与される式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の投薬量は、個々のケースによって決まり、そして慣例として、最適の効果を得るための個々の状況に適合させなければならない。したがって、治療される疾患の性質および重篤度、ならびにまた性別、年齢、体重および治療されるヒトまたは動物の個々の反応性によって、使用される化合物の作用の効能および持続期間によって、使用が急性または慢性疾患の治療のためかもしくは予防的なものかどうかによって、または他の活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうかによって決まる。一般に、日用量約0.01mg／kg〜約100mg／kg、好ましくは約0.1mg／kg〜約10mg／kg、特に約0.3mg／kg〜約５mg／kg(各場合、mg／kg体重)が、所望の結果を得るために、体重が約75kgの成人への投与に適する。日用量が一回量で、または特に多量に投与される場合、いくつか、例えば２、３又は４回の別個の用量に分けられ、投与され得る。いくつかの場合において、個々の反応性に応じ、所定の日用量から上方または下方にはずれる場合があり得る。
式Ｉの化合物はまた、上記で示される以外の他の目的に用いられ得る。非限定的な例としては、診断法としての使用、例えば、生物学的サンプル中の内皮NOシンターゼの活性を決定する方法における使用、生化学的ツールとしての使用およびさらに別の化合物、例えば薬理学的に活性な化合物の製造のための中間体としての使用が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を含む溶出剤を用いた分取HPLCにより精製された塩基性化合物を、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で得た。この化合物を分析的高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および／またはマススペクトロメトリー(MS)および／または核磁気共鳴スペクトロメトリー(NMR)により特性化した。以下で与えられるMSデータは、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)により得た。この分析的HPLC条件は以下の通りである。
方法HPLC Ａ: 220nmで操作されるダイオードアレイUV検出器を伴うAgilent 1100 LC／MSDデバイスを用いた。用いられたカラムはMerck Purospher RP18, ５μm, ２×55mm, カラムであった。流速は0.5ml／分であった。溶出剤A1: アセトニトリル(0.05 vol-％のトリフルオロ酢酸を含む)。溶出剤A2：水(0.05 vol-％のトリフルオロ酢酸を含む)。勾配: ４分で５％ A1＋95 ％ A2〜95 ％ A1＋５％ A2。
方法HPLC Ｂ: 220nmで操作されるダイオードアレイUV検出器を伴うShimadzu LC-10A HPLCデバイスおよびPerkin-Elmer Sciex, シングル四重極API 150EX Mass Chrom 1.1 MSデバイスを用いた。用いられたカラムはKeystone Scientific, Inc., SCL-10A、RP18, 20×２mm, カラムであった。流速は0.7ml／分であった。溶出剤B1：アセトニトリル(0.1 vol-％のトリフルオロ酢酸を含む)。溶出剤B2：水(0.1 vol-％のトリフルオロ酢酸を含む)。勾配: ３分で２％ B1＋98 ％ B2〜85 ％ B1＋15 ％ B2、次いで0.1分で100％ B1＋０％ B2。
実施例１
(4S)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 TentaGel（登録商標）樹脂を1,2-ジクロロエタン中に懸濁し、１当量のキノリニウムトルエンスルホナートを添加し、そして混合物を加熱還流した。４当量の2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタンを添加し、そして混合物を４時間、還流下で加熱し、その間にエタノールを留去した。樹脂を分離し、ジメチルホルムアミドおよびジオキサンで洗浄し、そして凍結乾燥した。この樹脂をジメチルスルホキシド中で、過剰の4-フェニルブチルアミンと共に、60℃で14時間振盪した。この樹脂を分離し、そしてジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。この樹脂を、３当量のFmoc-L-バリン、３当量のテトラメチルフルオロホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート(TFFH)および６当量のエチルジイソプロピルアミンと共に、ジメチルホルムアミド中で、室温で２日間振盪した。この樹脂を分離し、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドで洗浄し、そしてFmoc保護基をジメチルホルムアミド中の過剰の20％ ピペリジン溶液による処理により切断した。この樹脂を分離し、洗浄し、そしてジメチルホルムアミド中で、３当量の2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸、３当量のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)および３当量のＮヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)と共に、16時間、室温で振盪した。この樹脂を分離し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、そしてジメチルスルホキシド中で、15当量の3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンと共に、室温で16時間振盪した。この樹脂を分離し、そしてジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した。最終的に、製造された化合物の樹脂からの切断およびＮ−アシリミニウムイオン環化を、ギ酸による室温で３〜４時間の処理により行った。粗製生成物を分取HPLCにより精製した (アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸)。
MS: m/e = 545 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ａ): 4.29分。
実施例２
(4S)-2-(4-tert-ブチルベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-ニトロ-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、4-フェニルブチルアミンの代わりに4-tert-ブチルベンジルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 559 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 6.50分。
実施例３
(4S)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-2-(ナフタ-1-イルメチル)-6-ニトロ-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、4-フェニルブチルアミンの代わりにナフタ-1-イルメチルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 553 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.88分。
実施例４
(4S)-4-(3-フルオロベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、Fmoc-L-バリンの代わりに(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて製造した。
MS: m/e = 611 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 6.46分。
実施例５
(4S)-4-シクロヘキシル-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、Fmoc-L-バリンの代わりに (S)-シクロヘキシル-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)酢酸を用いて製造した。
MS: m/e = 585 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 6.54分。
実施例６
(4S)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載されるように、Fmoc-L-バリンの代わりに(S)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸を用いて製造した。
MS: m/e = 653 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 6.04分。
実施例７
(4S)-4-イソプロピル-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-9-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンの代わりに2-(ピリジン-4-イル)エチルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 542 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 6.00分。
実施例８
(4S)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-6-ニトロ-2,9-ビス(4-フェニルブチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、Fmoc-L-バリンの代わりに(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸を用い、そして3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンの代わりに4-フェニルブチルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 607 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 7.36分。
実施例９
(4S)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-6-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-9-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、Fmoc-L-バリンの代わりに(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸を用い、そして3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンの代わりに4-トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 649 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 7.25分。
実施例10
(4S)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-2-(4-フェニルブチル)-6-トリフルオロメチル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用いて製造した。
MS: m/e = 514 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.41分。
実施例11
(4S)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、そして4-フェニルブチルアミンの代わりに4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 594 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.38分。
実施例12
(4S)-4-イソプロピル-9-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用いて、4-フェニルブチルアミンの代わりに4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、そして3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンの代わりに2-(ピリジン-4-イル)エチルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 591 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.37分。
実施例13
(4S)-4-シクロヘキシル-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-(4-フェニルブチル)-6-トリフルオロメチル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、そしてFmoc-L-バリンの代わりに(S)-シクロヘキシル-(9H-フルオレニル-9-イルメトキシカルボニルアミノ)酢酸を用いて製造した。
MS: m/e = 608 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.73分。
実施例14
(4S)-2-(2,4-ジメトキシベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、そして4-フェニルブチルアミンの代わりに2,4-ジメトキシベンジルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 586 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 4.94分。
実施例15
(4S)-2-(4-tert-ブチルベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、そして4-フェニルブチルアミンの代わりに4-tert-ブチルベンジルアミンを用いて製造した。
MS: m/e = 582 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.70分。
実施例16
(4S)-4-(3-フルオロベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-(4-フェニルブチル)-6-トリフルオロメチル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、そしてFmoc-L-バリンの代わりに(S)-2-(9H-フルオレニル-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて製造した。
MS: m/e = 634 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ｂ): 5.66分。
溶液化学による式Ｉの化合物の製造のための一般手順Ａ
a）式Ｖの置換されたアミノ酸アミドの製造に関して、それぞれのアルデヒド、例えば4-tert-ブチルベンズアルデヒドをトルエン中の1.25当量のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールと共に、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、浴温140℃で、１〜３時間、水を除去しながら還流した。この溶媒を真空で留去し、そして得られたイミンをメタノール中に取り上げ、そして３当量の水素化ホウ素ナトリウムにより３時間還元し、アミンを得た。水性処理（aqueous work-up）後、粗製生成物を室温で、テトラヒドロフラン中のFmoc-保護されたアミノ酸、例えばFmoc-バリン、および等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の溶液に添加した。３時間後、混合物をろ過し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、そして室温で、チャコール上のパラジウムの存在下で水素化した。ろ過および真空での溶媒の除去により、無色ワックスとして粗製の置換されたアミノ酸アミド、例えば2-アミノ-N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジエトキシエチル)-3-メチルブチラミドを得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
b) １当量のそれぞれのハロ安息香酸またはハロピリジンカルボン酸を、トルエン中の1.5当量の塩化チオニルと、還流下、２〜５時間反応させた。真空で揮発性物質を除去後、残留物をスルホラン中に取り上げ、そして1.5当量のスルファミドと、100℃〜160℃で、２〜10時間反応させ、ニトリルを得て、これをテトラヒドロフラン中の1.25当量の第一級アミン、例えば3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンと、５mol-％の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)、15 mol-％の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび1.25当量のナトリウムtert-ブチラートの存在下、還流温度で、１〜５時間、クロスカップル(cross-coupled)させた。水性処理により、アミノ−置換ニトリルを得て、これを還流下、アルコール中の水性アルカリにより加水分解し、それぞれアミノ−置換安息香酸またはアミノ−置換ピリジンカルボン酸を得て、これらをRPシリカゲルにおける分取HPLCにより精製した。次いで、この酸を工程a)で得られた１当量の置換アミノ酸アミドと、１当量のO-((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)-1,1,3,3-テトラメチルウロニムテトラフルオロボレート(TOTU)により、ジメチルホルムアミド中の１〜２当量のエチルジイソプロピルアミンの存在下、０℃で、１時間カップリングした。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、そして溶媒を真空で除去した。粗製生成物をギ酸により、室温で１〜６時間処理した。揮発性物質の除去後、式Ｉの化合物を分取HPLC (アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸)により精製した。
実施例17〜35
式Iaの2-(4-tert-ブチルベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオン（式中、R4、R5、R6およびR7ならびにC-4の立体化学配置は表１で与えられる意味を有する）を、一般手順Ａにしたがって、3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミン、それぞれ2-アミノ-N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジエトキシエチル)-3-メチルブチラミドおよびそれぞれ置換された2-ブロモ安息香酸を用いて製造した。HPLCによる精製後、化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。表１に与えられる保持時間を方法HPLC Ａにしたがって決定した。
Figure 2006524197
Figure 2006524197
実施例36
6-(4-tert-ブチルベンジル)-10-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-8-イソプロピル-5,6,10,10a-テトラヒドロ-1,6,8a,10-テトラアザ-アントラセン-7,9(8H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、一般手順Ａにしたがって、3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミン、2-アミノ-N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジエトキシエチル)-3-メチルブチラミドおよび3-ブロモピリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。
MS: m/e = 515 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ａ): 4.03分。
実施例37
6-(4-tert-ブチルベンジル)-10-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-8-イソプロピル-2-メチル-5,6,10,10a-テトラヒドロ-1,6,8a,10-テトラアザ-アントラセン-7,9(8H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、一般手順Ａにしたがって、3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミン、2-アミノ-N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジエトキシエチル)-3-メチルブチラミドおよび3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。
MS: m/e = 529 (M+H)+. 保持時間(HPLC Ａ): 4.23分。
実施例38
(4S)-2-(4-tert-ブチルベンジル)-4-エチル-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-6-ニトロ-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、4-フェニルブチルアミンの代わりに4-tert-ブチルベンジルアミンを用い、そしてFmoc-L-バリンの代わりに(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)酪酸を用いて製造した。
MS: m/e = 545 (M+H)+.
実施例39
2-(4-tert-ブチルベンジル)-9-(3-(イミダゾール-1-イル)プロピル)-4-イソプロピル-6-ニトロ-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、4-フェニルブチルアミンの代わりに4-tert-ブチルベンジルアミンを用い、そしてFmoc-L-バリンの代わりにFmoc-DL-バリンを用いて製造した。
MS: m/e = 559 (M+H)+.
実施例40
2-(4-tert-ブチルベンジル)-4-エチル-6-ニトロ-9-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1,2,9,9a-テトラヒドロ-2,4a,9-トリアザ-アントラセン-3,10(4H)-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524197
 表題化合物を、実施例１に記載の手順に従って、4-フェニルブチルアミンの代わりに2-(ピリジン-4-イル)エチルアミンを用い、そしてFmoc-L-バリンの代わりに2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)酪酸を用いて製造した。
MS: m/e = 542 (M+H)+.
生物学的活性の測定
eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化をLi他, “Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630に記載のように測定した。簡潔に、eNOS遺伝子の出発コドンの3.5kB長断片5'をクローニングし、配列決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミドにおいてクローニングし、レポーター遺伝子活性によってeNOSプロモータの活性をモニターした。安定にトランスフェクトされ、そしてこのプロモーター−レポーター構築物を発現するヒト内皮細胞系を、化合物試験に用いた。細胞を化合物と18時間インキュベートした。
全ての化合物を、滅菌ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解した。完全培地中のDMSOの最終濃度を0.5％にした。これらの細胞におけるリポータ遺伝子発現の誘導を、製造業者の指示に従って、標準的ルシフェラーゼアッセイ系(Promega, Cat. No. E150) を使用して測定した。化合物と共にインキューベートされた細胞におけるルシフェラーゼ誘導を、溶媒のみでインキューベートされた細胞と比較した。両方の活性の比率（転写誘導比率、TIR）を、化合物濃度の関数としてプロットした。一般的に、TIR値は、化合物の効果を示さない１の比率の低濃度で始まり、そしてeNOS転写の増大を示す最大TIR値TIR(max)までおよぶ。化合物濃度の関数としての転写誘導比率のEC50値を、図式的に決定した。
eNOS−転写の化合物の効果を、eNOSタンパク検出に基づいて第二のアッセイにおいて確認した。一次ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を単離し、そして標準的手順にしたがって培養した。コンフルエントな細胞を、化合物と18時間インキュベートし、そしてeNOSタンパク発現に対する効果を定量的ウェスタンブロッティング手順によって決定した。化合物のインキュベーション後、HUVECを10mMのTris-HCl（pH 8.0）、１％のSDSおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解バッファ中で溶解した。溶解物を、標準の変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、そしてニトロセルロース膜にブロットした。特定の一次モノクローナル抗体（(Transduction Laboratories, UK) およびアルカリホスファターゼ標識された二次抗体(Jackson Labs)を用いて、特異的なeNOSタンパクバンドを視覚化し、そして化学蛍光検出方法に基づいて定量化した。
以下の結果を、式Ｉの化合物によって得た
Figure 2006524197
式Ｉの化合物の効果を、以下の動物モデルでも調査することができる（動物実験は、ドイツの動物保護法および米国国立衛生研究所の実験動物のケアおよび使用に関する指針により与えられる実験動物の使用に関するガイドラインに従って、実施した）。
動物および処置（実験Ａ〜Ｃ）
ApoEおよびeNOS欠損マウス(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) を用いた。全ての動物は10〜12週齢であり、そして体重は22〜28ｇである。手術の３日前にマウスを４群に分け（apoE対照、ｎ＝10〜12；試験化合物を用いるapoE、ｎ＝10〜12；eNOS対照、ｎ＝10〜12;試験化合物を用いるeNOS、ｎ＝10〜12）、そしていずれも標準の齧歯目の固形飼料（４％の脂肪および0.001％のコレステロールを含む；以下で偽薬群として示される）または標準の齧歯目の固形飼料＋試験化合物（10または30mg／kg／日、p.o.）を与えた。
Ａ) ApoEノックアウトマウスの抗高血圧性効果
血圧を、コンピュータ化されたテイルカフ系(Visitech Systems, Apex, Nc)を使用して、意識があるマウスにおいて測定した。試験化合物によるApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスの治療の後、血圧を偽薬治療によって得られる結果と比較した。
Ｂ) 新生内膜形成(neointima formation)およびアテローム形成（大腿動脈カフ）の阻害
それぞれの化合物（固形飼料に圧縮された10mg／kg／日）によるApoE欠損マウスの３日の処置後、動物をペントバルビタール（60mg／kg）の腹膜内注射、引き続きキシラジン（２mg／kg）の筋内注射によって麻酔し、そしてカフをMoroi他 (J Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載されるように大腿動脈周辺に配置する。簡潔には、左の大腿動脈を切開する。PE 50の管（内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson, Mountain View, Ca）でできている非閉鎖性の2.0mmのポリエチレンカフを動脈周辺に配置し、そして適所に、２つの7-0縫合で結びつける。右の大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは配置しない。それぞれの化合物による処置を手術後に14日間続ける。それから動物を屠殺する。大動脈は、量的ウェスタンブロッティングによって脈管eNOS発現の測定に用いられる。両方の大腿動脈を回収し、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに封埋する。20個の横断切片（10μm）を、左の大腿動脈のカフ付き部分からおよび右の動脈の対応するセグメントから切る。断面を、標準ヘマトキシリンおよびエオシン染色に供する。形態測定分析を、画像分析コンピュータプログラム（LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB）を使用して実施する。各々の横断切片について、内腔、新生内膜(neointima)および中膜(media)の面積を測定する。このために、新生内膜を内腔と内部弾性板との間の領域と規定し、そして中膜を内部と外部の弾性板との間の領域と規定する。新生内膜の領域と中膜の領域との間の比率は、新生内膜／中膜比率として表される。この化合物群において得られた結果を、偽薬群で得られた結果と比較する。
Ｃ) 長期間治療におけるアテローム動脈硬化性プラーク形成の予防
ApoE欠損マウスを、固形飼料に圧縮されたそれぞれの化合物で16週間処理し、そして最終的に屠殺する。大動脈を各々のマウスから除去し、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋する。プラーク形成を、大動脈（大動脈弓から隔膜まで）における脂質病変形成によって測定し、そしてオイルレッドＯ染色によって分析する。血管のeNOS発現に対するそれぞれの化合物の効果を定量化するために、大腿動脈をこの実験に使用する。この化合物群において得られた結果を、偽薬群において得られた結果と比較する。
Ｄ) 病的なApoE欠損マウスにおける冠状動脈機能の改善
老いた雄野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)および６月齢かつ28〜36ｇの体重のapoE欠損マウス(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を、この実験に用いる。マウスを、３群に分け（C57BL/6J、ｎ＝８; apoE対照、ｎ＝８;それぞれの化合物を用いるapoE、ｎ＝８）、そして８週間、標準の齧歯目の固形飼料（４％の脂肪および0.001％のコレステロールを含む）または標準の齧歯目の固形飼料＋それぞれの化合物（30mg／kg／日p.o.）を与える。マウスをナトリウムペントバルビトン（100mg／kg、i.p.）によって麻酔し、そして心臓を迅速に切除し、そして氷冷潅流バッファに入れる。大動脈にカニューレを挿入し、そして潅流装置(Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany)につなぎ、60mm Hgの恒常的な潅流圧でこの装置をすぐにスタートさせた。心臓を、変更を加えたクレブス重炭酸塩バッファ(95％のO2および５％のCO2で平衡化し、そして37.5℃に維持する)を用い、回帰性の方法で灌流した。傾斜した小型管（PE 50）を、肺静脈に通して左の心室に入れ、そして心室壁を通過させ、溝の付いた端により尖に固定し、そして先端−微差圧力計（Millar 1.4 French）に接続する。左の心房に、同じ肺静脈を通じてカニューレを挿入し、そして心臓を、ワーキングモード（定常的な前負荷圧(preload perssure)10 mm Hgおよび後負荷圧(afterload perssure)60 mm Hg）に切り替えた。大動脈性の流出量および心房性の流入量を、超音波流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.）を使用して、連続的に測定する。冠状動脈流量を、心房性の流量および大動脈性の流量の間の差として算出する。全ての血行力学的データを、1000Hzのサンプリング速度でデジタル化し、そして専門化されたソフトウェア(HEM, Notocord)を使用して、PCによって記録する。
心臓を30分間安定化させる。全ての機能的な血行力学的データを、定常状態の間ならびに体積および圧力を負荷する間、測定する。左心室機能曲線を、前負荷圧を変化させることにより作成する。前負荷曲線を得るために、後負荷を60mm Hgにセットし、そして前負荷を５〜25mm Hgの範囲にわたって５mm Hg段階で調整する。心臓を圧力と体積負荷の間のベースライン条件で安定化させる。

Claims (10)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2006524197
     [式中、
    ＡはCR6またはＮであり、そしてＢはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮであることはなく;
    R1は(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C10)-アルケニルまたは(C2-C10)-アルキニルであり、これは全て非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
    R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)a-(C3-C8)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-(CH2)a-イミダゾリルまたは-(CH2)a-ピリジニルであり、ここでａは０、１または２であり;
    R3は-(CH2)b-フェニル、-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリル、-(CH2)b-Hetまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり;
    R4、R5、R6およびR7（これらは互いに独立し、そして同一または異なることができる）は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO(C1-C4)アルキル、-SO2-NR8R9、-SO2-(C1-C4)-アルキルおよび-SO2-(CH2)c-フェニルからなる群より選択され、ここでｃは０、１または２であり;
    R8およびR9（これらは互いに独立し、そして同一または異なることができる）は水素および(C1-C4)-アルキルからなる群より選択され;
    R10はヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシまたはNR8R9であり、
    Hetは飽和５−員〜６−員の単環式複素環の残基であり、該残基は環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して該残基は結合され、そして該残基はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される別の環へテロ原子をさらに含むことができ、そして該残基は非置換であるか、または(C1-C4)-アルキルおよび-(CH2)d-フェニル（ここでｄは０、１または２である）からなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
    ヘテロアリールは芳香族５−員〜10−員の単環式または二環式複素環の残基であり、これはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なる環へテロ原子を含み;
    ここで各場合における全ての残基、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、ヘテロアリール、ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルは非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され、
    但し、同時にＡおよびＢがCHであり、R1およびR2がメチルであり、そしてR4およびR5が水素である場合、R3は非置換の-CH2-フェニルであることはない]
    の化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  2. ＡはCR6またはＮであり、そしてBはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮではなく;
    R1は(C1-C6)-アルキルであり、これは非置換であるか、または(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニルおよびピリジニルからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
    R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)a-(C3-C6)-シクロアルキル、-(CH2)a-フェニル、-(CH2)a-イミダゾリルまたは-(CH2)a-ピリジニルであり、ここでａは０または１であり;
    R3は-(CH2)b-フェニル、-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリル、-(CH2)b-Hetまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり;
    互いに独立して、そして同一または異なってもよいR4、R5、R6およびR7は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-COメチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より選択され;
    互いに独立して、そして同一または異なることができるR8およびR9は水素およびメチルからなる群より選択され;
    R10はヒドロキシ、(C1-C2)-アルコキシまたは-NR8R9であり、
    Hetは飽和５−員または６−員の単環式複素環の残基であり、該残基は環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して該残基は結合され、そして該残基はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される別の環へテロ原子をさらに含むことができ、そして該残基は非置換であるか、または(C1-C4)-アルキルおよび-(CH2)d-フェニル（ここでｄは０、１または２である）からなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
    ここで各場合における全ての残基、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、インダニル、チエニル、 ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルは非置換であるか、または互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され;
    但し、同時にＡおよびＢがCHであり、R1およびR2がメチルであり、そしてR4およびR5が水素である場合、R3は非置換の-CH2-フェニルであることはできない、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  3. ＡはCR6またはＮであり、そしてＢはCR7またはＮであるが、ＡおよびＢは同時にＮではなく;
    R1は(C1-C6)-アルキルであり、これは非置換フェニルにより、またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニルにより置換され;
    R2は水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルであり;
    R3は-(CH2)b-イミダゾリル、-(CH2)b-トリアゾリルまたは-(CH2)b-ピリジニルであり、ここでｂは１、２、３または４であり、そしてここでイミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルは全て非置換であるか、または１またはそれ以上の同一または異なる(C1-C4)-アルキル置換基により置換され;
    互いに独立して、そして同一または異なることができるR4およびR7は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、および塩素からなる群より選択され;
    互いに独立して、そして同一または異なることができるR5およびR6は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロ、-CO-R10、-NR8R9、-NH-CO-メチル、-SO2-NR8R9、-SO2-メチルおよび-SO2-CH2-フェニルからなる群より選択され;
    互いに独立して、そして同一または異なることができるR8およびR9は、水素およびメチルからなる群より選択され;
    R10はヒドロキシ、(C1-C2)-アルコキシまたは-NR8R9である、
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  4. 基ＡはCR6であり、そして基ＢはCR7である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  5. 基ＡおよびＢの一方は窒素であり、そしてその他方はCR6またはCR7である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  6. 式IV
    Figure 2006524197
     （式中、Ａ、ＢおよびR1〜R5は請求項１〜５において定義された通りのものであるか、そうでなければ官能基は保護形態で、または前駆型基の形態で存在することができ、そしてR20は(C1-C4)-アルキルである）
    の化合物を、酸で処理することからなる、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  7. 医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩。
  8. 有効用量の少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、および／またはその生理学的に許容できる塩、ならびに生理学的に許容できる担体を含有する医薬製剤。
  9. 内皮NOシンターゼの発現を刺激する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩の使用。
  10. 心血管疾患、安定および不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、プリンツメタル型狭心症、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起不全、室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、ネフロパシ、網膜症、血管形成、気管支ぜんそく、慢性腎不全、肝臓の肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶性能もしくは制限された学習能力の治療のための医薬、または閉経後の女性のまたは避妊薬の摂取後の心血管危険度を下げるための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、その立体異性体型のいずれかもしくは任意の比率のその混合物、またはその生理学的に許容できる塩の使用。
JP2006505091A 2003-04-24 2004-04-13 トリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体、それらの製造法ならびに医薬としてのそれらの使用 Expired - Fee Related JP4603530B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20030009286 EP1471066A1 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivates, their preparation and their use as pharmaceuticals
PCT/EP2004/003851 WO2004094425A1 (en) 2003-04-24 2004-04-13 Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006524197A true JP2006524197A (ja) 2006-10-26
JP4603530B2 JP4603530B2 (ja) 2010-12-22

Family

ID=32946872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006505091A Expired - Fee Related JP4603530B2 (ja) 2003-04-24 2004-04-13 トリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体、それらの製造法ならびに医薬としてのそれらの使用

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP1471066A1 (ja)
JP (1) JP4603530B2 (ja)
AT (1) ATE501144T1 (ja)
AU (1) AU2004232456B2 (ja)
BR (1) BRPI0409698A (ja)
CA (1) CA2523196C (ja)
DE (1) DE602004031734D1 (ja)
DK (1) DK1641795T3 (ja)
ES (1) ES2362658T3 (ja)
IL (1) IL171500A (ja)
MX (1) MXPA05011267A (ja)
PT (1) PT1641795E (ja)
WO (1) WO2004094425A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021524492A (ja) * 2018-07-12 2021-09-13 レコルダティ インダストリア キミカ エ ファーマセウティカ ソシエタ ペル アチオニ Ｐ２ｘ３受容体拮抗薬

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
CN114401944A (zh) * 2019-09-11 2022-04-26 索尔维公司 用于制造取代的环己烷腈的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012075A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
WO2002064565A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012075A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
WO2002064565A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010021467, Ｓｏｎｓｏｌｅｓ Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ ｅｔ ａｌ．, "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ １１，１１ａ−Ｄｉｈｙｄｒｏ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ （４Ｓ）−２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａ", Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1999, Ｖｏｌ．６４， Ｎｏ．１９, ｐ．７２３３−７２３５ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021524492A (ja) * 2018-07-12 2021-09-13 レコルダティ インダストリア キミカ エ ファーマセウティカ ソシエタ ペル アチオニ Ｐ２ｘ３受容体拮抗薬
JP7418396B2 (ja) 2018-07-12 2024-01-19 レコルダティ インダストリア キミカ エ ファーマセウティカ ソシエタ ペル アチオニ Ｐ２ｘ３受容体拮抗薬

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05011267A (es) 2006-05-25
ATE501144T1 (de) 2011-03-15
EP1471066A1 (en) 2004-10-27
AU2004232456A1 (en) 2004-11-04
CA2523196A1 (en) 2004-11-04
BRPI0409698A (pt) 2006-04-18
WO2004094425A1 (en) 2004-11-04
PT1641795E (pt) 2011-05-18
CA2523196C (en) 2012-05-29
AU2004232456B2 (en) 2010-06-17
ES2362658T3 (es) 2011-07-11
JP4603530B2 (ja) 2010-12-22
EP1641795A1 (en) 2006-04-05
DK1641795T3 (da) 2011-06-27
IL171500A (en) 2010-06-30
DE602004031734D1 (de) 2011-04-21
EP1641795B1 (en) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8044050B2 (en) Imidazo[1,2-a]azines and their use as pharmaceuticals
JP5618548B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびそれらの薬剤としての使用
IL171500A (en) Triaza-and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2003250159B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
US7186735B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
PL212119B1 (pl) Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny
JP2002541145A (ja) アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
JP5193217B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール類および薬剤としてのそれらの使用
US7132536B2 (en) Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
US8168665B2 (en) Substituted 2-phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070216

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100427

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100727

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100907

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101001

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees