JP2006518745A - Clkペプチドおよびslkペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して医薬の分野、より詳細には、変性IV型コラーゲンの選択的アンタゴニストを含む活性な薬剤を使用して、血管新生、腫瘍増殖および転移を阻害または検出するための方法および組成物に関連する。
本発明は、血管新生を阻害する量の変性IV型コラーゲンの選択的アンタゴニストを含む活性薬剤を哺乳類に投与することによって、哺乳類の組織における血管新生、腫瘍増殖および転移を阻害するための方法を提供する。
本発明は、変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストの使用を通して哺乳類における血管新生、腫瘍増殖、転移、細菌侵入、関節炎、炎症またはIV型コラーゲンの変性によって特徴づけられるか、もしくは関連する任意の他の疾患もしくは状態を阻害するための組成物および方法、ならびに変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストの使用を通して哺乳類の組織における血管新生、腫瘍増殖、転移、細菌侵入、関節炎、炎症またはIV型コラーゲンの変性によって特徴づけられるか、もしくは関連する任意の他の疾患もしくは状態を検出するための組成物および方法を提供する。アミノ酸コアL−K−Q−N−G−G−N−F−S−Lを有するペプチドは、変性IV型コラーゲンに、選択的に結合する。
本明細書中で使用される場合、「血管新生」という用語は、「新芽形成(sprouting)」、脈管形成、または血管拡大を含む組織の新生血管形成に関する種々のプロセスを包含する。血管新生プロセスの全ては、血管における細胞外マトリックスコラーゲンの破壊を含む。外傷性の傷の治癒、黄体形成および胚形成の間に起こる血管新生は、正常な生理機能の一部である。しかしながら、大多数の血管新生の症例は、疾患プロセスに関連する。
本発明の生物学的に活性な薬剤は、変性IV型コラーゲンのための強い結合親和性を有する化合物を含む。本発明の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストは、アミノ酸コア配列L−K−Q−N−G−G−N−F−S−Lを有する。
本発明の選択的ペプチドアンタゴニストは、組織における血管新生を調節するそれらの能力をアッセイされ得る。当該分野における当業者に公知の任意の適切なアッセイ(例えば、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)アッセイ、またはウサギ眼アッセイ、もしくはキメラマウスアッセイ)が、そのような効果をモニタリングするために使用され得る。いくつかの限定されない技術が、本明細書中に記載されている。
本発明は、概して、天然IV型コラーゲンではなく、変性IV型コラーゲンの特定のエピトープの選択的アンタゴニストへの結合が、ヒトおよび他の動物を含む、哺乳類の組織における血管新生、腫瘍増殖、転移、関節炎、ならびに変性IV型コラーゲンとの細胞相互作用に関連する他の状態もしくは疾患を阻害するという知見に関連する。血管新生は、種々の疾患プロセスに必要とされる。血管新生を阻害することによって、疾患に介入し得、徴候を回復させ、いくつかの症例において疾患を治癒し得る。
本発明は、本明細書中に記載される治療方法を実施するための有用な治療組成物を企図する。本発明の治療組成物は、本明細書中に記載されているような変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを活性成分としてその中に溶解させるか、または分散させた薬学的に受容可能なキャリアを含む。好ましい実施形態において、治療上の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニスト組成物は、治療目的で哺乳類またはヒトの患者に投与される場合、免疫原性ではない。1つの特に好ましい変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストは、CLKペプチドである。別の好ましい変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストは、SLKペプチドである。別の好ましい変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストは、KGGCLKペプチドである。
本発明の変性IV型コラーゲンアンタゴニストはまた、血管新生、腫瘍増殖、関節炎または組織における変性IV型コラーゲンとの細胞相互作用に関連する他の疾患もしくは状態の検出のために適切である。そのような検出の方法は、エキソビボおよびインビボで使用され得る。エキソビボでの方法は、例えば、生検標本における血管新生、腫瘍増殖または転移の検出である。
サブトラクティブファージディスプレイを使用して、変性IV型コラーゲンに特異的に結合するペプチドを生成した。ペプチドを、ビリオンの表面上でバクテリオファージの外被タンパク質との融合体として発現した。パニングを、標的(ウェル1〜4中で天然IV型コラーゲン、ウェル5中で変性IV型コラーゲン)でコートされたマイクロタイタープレートとともにファージディスプレイペプチドのライブラリーをインキュベートし、未結合のファージを洗い流し、特定的に結合されたファージを溶出した。溶出されたファージをパニングを繰り返すことによって取得して、結合配列に好都合なプールを富化した。
インビトロでの細胞接着アッセイを、CLKペプチドおよびSLKペプチドが、細胞接着を調節する変性IV型コラーゲン内の機能的エピトープに結合するかどうかを決定するために行った。組織培養で処理していない48ウェルプレートを変性IV型コラーゲンでコーティングした。ヒト黒色腫細胞M21(Scripps Research Institute,La Jolla,CA)を、各ペプチドが250μg/mlの濃度で、合成ペプチドCLK、SLKおよびSDRの存在下または非存在下でコーティングされたウェルに付着させた。SDRペプチドは、コントロールとして使用された、商業的に利用可能なペプチドである(QED Bioscience,Inc.,San Diego,California)。
非組織培養処理48ウェルプレートを、天然(三重螺旋)IV型コラーゲンまたは変性IV型コラーゲンのいずれかでコーティングした。転移B16マウス黒色腫細胞を、CLKペプチドまたはSHR(コントロール)ペプチドのいずれかの存在下または非存在下で、コーティングされたウェルに付着させた。変性IV型コラーゲンへのB16細胞接着のCLKペプチド阻害は、95%を超えた(図2)。CLKペプチドは、天然IV型コラーゲンへのB16黒色腫細胞接着にほとんど影響しなかった。
血管新生を、bFGFを用いて10日齢のニワトリ胚の絨毛尿膜(CAM)内で誘導した。24時間後、CLKペプチドの1回の静脈内注射(1つの胚につき100μg)で8〜10の胚を処理した。3日のインキュベーション期間の終わりに、CAM組織を解析のために除去した。CLKペプチドの注入は、フィルターディスクの制限された範囲内で枝分かれ血管の数において劇的な減少を生じた(図3(a)、(b)、(c))。CLKペプチドの1回の注入は、95%をこえて、bFGFを阻害した(図4)。ペプチドの注入の後に、有害な作用は示されなかった。2グループの各々において8〜10のニワトリ胚を試験し、試験された24〜30のニワトリ胚の全てについて実験を3回繰返した。
12日齢のニワトリ胚(SPAFAS,North Franklin,CTから取得した)を、CLKペプチド(1つの胚につき100μg)の存在下または非存在下で、転移B16黒色腫細胞(Chambersら(1992)J.Natl.Cancer Inst.,Vol.84:797−803)を用いて静脈内に注射した。各実験について、各セットの条件の下で、8〜10のニワトリを試験し、実験を3回繰り返した。胚を7日間、インキュベートして、次いで屠殺した。ニワトリの肺を転移について解析した。B16黒色腫転移が、個々の黒い病巣として現れた。転移を、CLKグループおよびCLKでないグループについてのニワトリの肺の表面上のB16腫瘍病巣を数えることによって定量した。B16黒色腫転移を、CLKでないグループと比べると、CLKグループにおいて約70%阻害した(図5)。
肝臓へ転移した乳癌を有する60キログラムの患者を、肝機能の試験のために採血する。この患者は、肝臓の転移物のサイズおよび数に注目するために腹部のCTスキャンを受ける。理学的検査;血液検査(例えば、全血球算定、BUN、およびクレアチニン);ならびにEKGを使用して、患者の体的健康状態を保健専門家によってアッセイする。
Claims (37)
- 変性IV型コラーゲン選択的ペプチドアンタゴニスト。
- コアアミノ酸配列L−K−Q−N−G−G−N−F−S−Lを含む、変性IV型コラーゲン選択的ペプチドアンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、該アンタゴニストが、アミノ酸配列NH2−C−L−K−Q−N−G−G−N−F−S−L−G−COOHを含むペプチドである、アンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、該アンタゴニストが、アミノ酸配列NH2−S−L−K−Q−N−G−G−N−F−S−L−C−COOHを含むペプチドである、アンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、該アンタゴニストが、アミノ酸配列NH2−K−G−G−C−L−K−Q−N−G−G−N−F−S−L−G−G−K−A−COOHからなるペプチドである、アンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、変性IV型コラーゲンへの前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストの結合親和性が、天然IV型コラーゲンへの該アンタゴニストの結合親和性より実質的に大きい、アンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、変性IV型コラーゲンへの前記選択的変性IV型コラーゲンアンタゴニストの結合親和性が、天然コラーゲンへの該アンタゴニストの結合親和性より100倍大きい、アンタゴニスト。
- 請求項2に記載のアンタゴニストであって、前記選択的変性IV型コラーゲンアンタゴニストが、変性IV型コラーゲンとの細胞相互作用を阻害する、アンタゴニスト。
- 薬学的組成物であって、選択的変性IV型コラーゲンアンタゴニストおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、細胞傷害性薬剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、放射性物質を含む、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、細胞増殖抑制剤を含む、薬学的組成物。
- 患者における血管新生を阻害するための方法であって、該方法が以下:
血管新生を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 患者における血管新生を検出する方法であって、該方法が以下:
変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程、および該患者における結合された選択的変性IV型コラーゲンアンタゴニストを検出する工程を包含する、方法。 - 患者における腫瘍を処置する方法であって、該方法が以下:
血管新生を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 患者における転移を処置する方法であって、該方法が以下:
血管新生を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 患者における血管新生疾患を処置する方法であって、該方法が以下:
血管新生を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、以下:
静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、経皮的、局所的、眼内、経口的、鼻腔内、または蠕動手段によって、投与される、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニスト用量範囲が、1日当たり1キログラムにつき0.1ミリグラム〜1キログラムにつき300ミリグラムである、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニスト用量範囲が、10ミリグラム〜3000ミリグラムである、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、化学療法剤と組み合わせて投与される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、放射性物質と組み合わせて投与される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、細胞増殖抑制剤と併せて投与される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記患者が哺乳類である、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記患者がヒトである、方法。
- 患者における腫瘍細胞接着を阻害するための方法であって、該方法が以下:
腫瘍細胞接着を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 患者における腫瘍細胞接着を検出する方法であって、該方法が以下:
変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程、および該患者において結合された変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを検出する工程を包含する、方法。 - 患者における腫瘍を処置する方法であって、該方法が以下:
腫瘍細胞接着を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 患者における転移を処置する方法であって、該方法が以下:
腫瘍細胞接着を阻害するに有効な量の変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、以下:
静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、経皮的、局所的、眼内、経口的、鼻腔内、または蠕動手段によって、投与される、方法。 - 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニスト用量範囲が、1日当たり1キログラムにつき0.1ミリグラム〜1日当たり1キログラムにつき300ミリグラムである、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニスト用量範囲が、10ミリグラム〜3000ミリグラムである、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、化学療法薬剤と組み合わせて投与される、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、放射性物質と組み合わせて投与される、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記変性IV型コラーゲン選択的アンタゴニストが、細胞増殖抑制剤と併せて投与される、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記患者が哺乳類である、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記患者がヒトである、方法。
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