JP2006515890A - 末梢血管疾患の症状のための方法及びキット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 末梢血管疾患の症状を軽減するための方法であって、末梢血管筋肉の収縮の刺激に反応した末梢血管反応亢進を軽減する化学薬剤は、それらを必要とする対象に投与される。末梢血管疾患の症状を軽減するための前記化学薬剤を投与するためのキット。
Description
本発明は、病態の症状を治療及び/若しくは予防するための、治療用化学薬剤の使用に関するものである。具体的には、本発明は、末梢血管疾患の症状の発生率及び/若しくは重症度を減少するための治療用化学薬剤の使用に関するものである。
末梢血管疾患(PVD)は、50歳以上の人の5%が患っていると推定されている重篤な病状である。PVDの主な臨床的徴候は、虚血の症状であり、痛み、蒼白、痙攣、及び筋肉の機能の喪失(特に、手、足、及び肢における)を含む。PVDの重篤なケースでは、皮膚潰瘍形成、若しくは切断の必要がある患部肢の壊疽に起因する可能性がある。
PVDの原因は、末梢循環、つまり、動脈性循環 内臓器官、脳、眼などの感覚器官、視床下部や下垂体などの固有循環を有する器官以外の体の一部へ血液を供給するための動脈性循環への血液供給の欠乏である。末梢循環は、上部及び下部末端への循環、両末端や体の他の部分における循環、皮膚、骨格筋、及び骨への循環を含む。
PVDは、2つのタイプの疾患に分類されており、機能性PVDと器質性(organic)PVDである。機能的末梢血管疾患は、器質的な原因はなく、血液血管の構造に欠損も伴わない。機能性PVDの例としては、レイノー病であり、これは、寒冷などの刺激にさらされた場合、指やつま先へ血液を供給する小動脈が攣縮する状態である。"レイノー病"という用語は、ここでは"レイノー症候群"や"レイノー現象"と同意語として用いられ、以後は"レイノー病"として簡単に言及される。レイノー病の攣縮は、振動、情動的混乱、若しくはタバコ喫煙によっても誘導される可能性がある。レイノー病は、アメリカのみでも何百万もの人が患っている、一般的な現象である。これは、関連する疾患のない一次(原発性)状態として存在する可能性がある。レイノー病は、強皮症、ループス、若しくはリウマチ性関節炎などの他の病気の二次状態としても生じる可能性がある。レイノー病などの機能性PVDに可能な治療法は現在ない。レイノー病の治療は、血管攣縮を引き起こす刺激を取り除くことを目的とするものである。つまり、罹患した人々は、寒冷或いは他の血管攣縮性刺激を避ける、厚着をする、及び喫煙を止めるように指導される。
器質性PVDは、例えば、炎症、組織損傷、若しくはプラークの蓄積など、血液血管における構造変化によって引き起こされる。機能性PVDは、器質性PVDへの構成成分として、若しくは寄与因子として存在する可能性がある。器質性PVDの例としては、間欠性跛行(IC)がある。この状態は、60歳以上の男性の5%、女性では2.5%以上が患っていると推定されており、血液供給の減少に起因する肢のアテローム性動脈硬化症がしばしば原因となる。ICの典型的な症状は、歩行によって引き起こされる肢や臀部における痙攣や間欠的な痛み、及び休憩すると解放される症状である。もし治療しなければ、ICは進行する傾向があり、もし重症になれば、患部肢の潰瘍形成或いは壊疽、非常に重症な場合は切断を必要とする状態を生じる可能性もある。ICの治療は、内在する心臓疾患の治療、禁煙、及び血小板が凝固するのを予防するペントキシフェリンやシロスタゾールなどの薬剤の使用を含む。
器質性PVDの他の共通した原因としては、糖尿病、及びバージャー病としても知られている閉塞性血栓性血管炎(TAO)を含む。インスリン産生若しくは分泌の障害が原因である糖尿病は、インスリンの投与及び食事調整によって治療される。TAOは、タバコの吸い過ぎに高い相関性がある手や足の動脈や静脈の炎症及び血栓症であり、禁煙によって治療される。例えば抗炎症薬剤及び抗血栓薬剤の投与などの他の治療法は、成功すると証明されていない。
今日までに、PVDに対する効果的な治療法はなく、機能性PVDが単独で存在、若しくは器質性PVDの構成成分或いは悪化因子として存在していても、機能性PVDの発生率を治療する若しくは軽減するための治療法は存在しない。さらに、PVDが原因である症状の周期的な発現を起こしやすい個人、例えば、レイノー病を患った個人などに対する長期投与のための治療法もない。
1実施形態において、本発明は、末梢血管疾患の症状を軽減するための方法である。この明細書において、"症状を軽減する"という用語は、症状の発生率或いは重症度のいずれか若しくは両方を軽減することを言及する。この実施形態によると、治療を必要とする対象は、収縮の刺激に反応した末梢血管筋肉組織の反応亢進を軽減する化学薬剤を投与される。好ましい実施形態において、前記化学薬剤は、性ステロイドホルモンであり、エストロゲン、テストステロンなどのアンドロゲン(男性ホルモン)、及び主要なプロゲスチン(黄体ホルモン)であるプロゲステロンを含むプロゲスチンからなる群から選択されるものである。最も好ましい実施形態において、前記性ステロイドホルモンはプロゲステロンである。
別の実施形態において、本発明は、末梢血管筋肉反応亢進を減少するための方法である。この実施形態によると、末梢血管筋肉反応亢進を患っている若しくは起こしやすい対象は、収縮の刺激に反応した末梢血管筋肉組織の反応亢進を軽減する化学薬剤を投与される。好ましい実施形態において、前記化学薬剤は、性ステロイドホルモンであり、エストロゲン、テストステロン、及びプロゲスチンからなる群から選択されるものである。最も好ましい実施形態において、前記性ステロイドホルモンは、プロゲステロンである。
別の実施形態において、本発明は、血管筋肉反応亢進を軽減することによって末梢循環を改善するための方法である。この実施形態によると、対象は、収縮の刺激に反応した末梢血管筋肉組織の反応亢進を軽減する化学薬剤を投与される。好ましい実施形態において、前記化学薬剤は、性ステロイドホルモンであり、エストロゲン、テストステロンなどのアンドロゲン、及びプロゲスチンからなる群から選択されるものである。最も好ましい実施形態において、前記性ステロイドホルモンは、プロゲステロンである。
別の実施形態において、本発明は、薬学的化合物を調剤するためのキットである。本発明のこの実施形態によると、前記キットは、末梢脈管構造の反応亢進を軽減する薬学的な化学化合物を含むパッケージと、PVDの症状を軽減するための前記化学化合物の使用に関する取扱説明書とを含む。
本発明に従うと、末梢脈管構造の反応亢進を軽減する治療用化学薬剤は、それらを必要とする対象若しくは患者へ投与される。ここで用いられている"反応亢進"という用語は、血管収縮(狭窄)若しくは血管攣縮を経験する異常な傾向性を意味している。血管攣縮は、血管収縮刺激に対する局所的な血管反応亢進に起因する血液血管の不適切な長期的収縮であり、この収縮は、血液血管によって供給される体の領域への血流を減少し、十分な期間で維持された場合、痛みなどの虚血の症状、機能の喪失、若しくは細胞死を引き起こす。末梢循環において、血管攣縮は、皮膚の青白化、寒冷指(cold digits)、及び重症の場合、機能の喪失、若しくは肢末端に生じる壊疽を引き起こす。ここで用いられている"血管攣縮"という用語は、5分若しくはそれ以上にわたり持続する動脈収縮として定義されている。典型的には、そのような血管攣縮は、限局的であり、患部において、患部動脈の直径が対照直径の30%若しくはそれ以下に収縮する。
前記治療用薬剤は、PVDの症状を軽減するのに十分な時間で投与され、好ましくは、PVDの症状が引き続き軽減することが必要である間、長期で続けられる。全てではないとしても多くの場合、本発明の方法は、PVDの症状の治癒というよりは、症状の調節をもたらすであろうと考えられる。その結果として、ほとんどの場合、本発明に従ったPVDの症状を軽減するための治療用薬剤の投与は、長い期間、数週間、数ヶ月、若しくは数年持続するものであると考えられる。
投与される前記薬剤は、末梢血管反応亢進を軽減するあらゆる薬剤であり得る。そのような薬剤は、血管拡張剤が十分な高濃度で存在している期間、血液血管の収縮を主に拡張若しくは軽減する血管拡張剤と区別される。血管拡張剤反応性(しばしば血管収縮剤能力若しくは予備として言及される)は、反応亢進とは異なる。血管拡張剤と比較して、本発明に適した反応亢進減少薬剤は、長期間に渡って作用する薬剤であり、つまりそのような薬剤は持続的な作用を有しており、本来なら持続的な収縮を引き起こすストレスに血管がさらされた時、血管攣縮でない収縮を必ずしも防ぐものではなく、むしろ血管収縮の程度及び/若しくは持続期間を軽減するものである。そのような薬剤は、ゲノム的な若しくは非ゲノム的な効果によって作用し、反応亢進を軽減する。本発明に適した薬剤に含まれる化学薬剤は、末梢血管の直径を刺激前レベルで維持するものではないが、前記薬剤が投与されなかった場合と比べて、血管攣縮ストレスにさらされた時、前記血管をより大きな直径に維持するのに効果的である。末梢血管反応亢進を軽減し、血管拡張効果も有するプロゲステロンなどの薬剤は、本発明に適した薬剤に含まれる。
好ましい実施形態において、投与される前記化学薬剤は、天然及び合成エストロゲン、アンドロゲン、及びプロゲスチンから選択された性ステロイドホルモンの1若しくはそれ以上である。これら分類のホルモンの特異的なメンバーは、もし可能であれば、単独で、若しくは他の性ステロイドホルモンとの組み合わせ、或いは血管攣縮の刺激に反応する末梢血管攣縮の発生率若しくは重症度を軽減するための他の化学薬剤との組み合わせで、本発明に適している。本発明に適しているエストロゲンは、エストラジオール及びエストリオールを含むと考えられる。さらに、テストステロン及びジヒドロキシテストステロンなどのアンドロゲンは、本発明に適していると考えられる。さらに、プロゲステロンは本発明に適しており、多くの合成プロゲスチンは、本発明に適していることが発見されるであろうと考えられる。好ましい実施形態において、プロゲステロンは、本発明に従って、単独で、若しくはアンドロゲン及び/若しくはエストロゲンとの組み合わせで投与される化学薬剤である。本発明に適していると考えられる他のアンドロゲン及びエストロゲンの例としては、Steraloids,Inc.(Wilton、ニューハンプシャー州、米国)で販売され、カタログに開示されているアンドロゲン及びエストロゲンを含む。そのようなエストロゲンは、これに限定されるものではないが、3,17β−エストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−3,17β―ジオール)、3,17α−エストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−3β,17α−ジオール)、3,17β−エストラジオール3−O−メチルエーテル(1,3,5(10)−エストラトリエン−3,17β−ジオール3−O−メチルエーテル)、3,17α−エストラジオール3アセテート(1,3,5(10)−エストラトリエン−3β,17α−ジオール3−アセテート)、エストロン(1,3,5(10)−エストラトリエン−3−オル−17−one)、エストロン3−O−メチルエーテル(1,3,5(10)−エストラトリエン−3−オル−17−one 3−O−メチルエーテル)、エストリオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−3β,16α,17β−トリオール)、エストリオール3−O−メチルエーテル(1,3,5(10)−エストラトリエン−3β,16α,17β−トリオール3−O−メチルエーテル)、17α−エチニルエストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−17α−エチニル−3β,17α−ジオール)、エチニルエストラジオール3−O−メチルエーテル(1,3,5(10)−エストラトリエン−17α−エチニル−3β,17α−ジオール3−O−メチルエーテル)、2−ヒドロキシエストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−2,3,17β−トリオール)、及び2,3−メトキシエストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−2,3,17β−トリオール2,3−O−メチルエーテル)或いはエストラトリエン−3−オル(1,3,5(10)−エストラトリエン−3−オル)を含む。そのようなエストロゲンは、アンドロスタン(5α−アンドロスタン−3β,17β−ジオール)或いはゲニステインなどのエストロゲンベータ−受容体アゴニストである化合物も含む。そのようなアンドロゲンは、これに限定されるものではないが、テストステロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、オキサンドロロン、ダナゾール、及びフルオキシメステロンを含む。
本発明に適した化学薬剤は、予定薬剤のストレス誘導性末梢血管反応亢進の発生率若しくは重症度を軽減する能力をテストすることによって決定される。この情報は、様々な方法で得られる。例えば、前記化学薬剤は、ストレス誘導性末梢反応亢進の発生率及び/若しくは重症度の軽減におけるそれらの臨床的有効性に対して、ヒト若しくは動物モデルにおいて、in vivoで評価される。レイノー病などのPVDを患った患者は、テスト化合物を投与され、次に、一般的に血管反応亢進の症状を生じるストレス(例えば寒冷など)にさらされる。前記症状の重症度における非存在若しくは軽減は、前記化学薬剤の有効性、及び本発明へのこの薬剤の適合性を示している。本発明に従った治療は、長期予防的治療になると考えられているため、テストは、数ヶ月若しくは数年にわたる慢性的な適用と共に長期間続けられ、長期的な有効性と望ましくない副作用とがないことを決定することが好ましい。さらに、そのようなテストは、PVDの症状が戻ったかどうか決定するために前記テスト化合物の投与が中断され、次に、この症状が前記テスト治療用化合物によって再度管理されるかどうか決定するために再開される期間を含むことが好ましい。
本発明に対する化学化合物の適合性をテストする方法の第2の実施例は、単離された末梢動脈細胞での及び/若しくは末梢動脈から単離された末梢血管筋肉細胞(VMC)での化学化合物の効果のin vitroテストである。VMCは、末梢血管攣縮を誘導すると知られている因子、例えば、寒冷や力学的損傷などの肉体的な刺激、若しくはニコチンなどの化学的な刺激にさらされる。次に、血管攣縮を防ぐためのテスト化合物の能力を決定する場合、前記VMCsは血管攣縮の前に前記テスト化合物にさらされる。軽減するなど、既存の血管攣縮を治療するためのテスト化合物の能力を決定する場合、前記テスト化合物は、血管攣縮の誘導に続くVMCに対して投与される。次にこのVMCは、長さの短縮、若しくは細胞幅の増加、細胞内Ca2+レベルの変化、及びPKCシグナル強度の変化など、血管攣縮の証の有無を観察される。Hermsmeyerによる米国特許第6,056,972号公報(この全体の開示はこの参照により本明細書に組み込まれる)を参照し、その開示と同様な単離された冠動脈血管筋肉細胞でのin vitroテストは、必ずしもその結果であるとは限らないが、血管収縮刺激に反応した末梢血管攣縮を調節する化学薬剤の効果を研究する際に用いられる。
性ステロイドホルモンを含む、本発明に適した化学薬剤は、直接的に末梢血管筋肉に作用し、ストレス誘導性血管攣縮の発生率若しくは重症度を軽減する。このため、本発明の方法は、末梢血管疾患、特に(原発(第1次)、第2次を問わず)機能性末梢血管疾患のあらゆる原因に適用可能である。本発明に従って、症状が軽減されるPVDの例としては、レイノー病、TAO、間欠性跛行、及び例えば糖尿病、ループス、強皮症、若しくはアテローム動脈硬化症などの全身性疾病に続発するPVDを含む。
前記化学薬剤の投与の用量や頻度は、適用される特定の化学薬剤、前記薬剤の投与経路、及び対象がかかりやすいPVDの症状の重症度を含む、いくつかの因子に依存して変えられる。投与とは、化学化合物が体内へ誘導されるあらゆる経路、及びそのような化学化合物、或いはそれらの活性代謝物が有効濃度で末梢血管筋肉細胞に到達するあらゆる経路によってなされる。投与の適切な経路の例としては、経口、経鼻、肺胞エアロゾル、眼内、経口口蓋、舌下、経皮、皮内、及び非経口経路である。静脈内、筋肉内、及び他の投与の注入可能な経路は、長期間治療若しくは予防に対してはあまり好ましくない。
本発明に従った使用のための薬学的組成物は、単位剤形中に都合よく存在し、薬学の分野でよく知られたあらゆる方法によって調合される。そのような方法は、1若しくはそれ以上の副成分からなる担体に活性物質を導入する工程を含む。一般的に、前記組成物は、液体、固体、若しくは半固体担体に前記活性化合物を均一で密接に導入することによって、必要であれば次に製品を成形することによって、調合される。様々な投与機序に適した処方は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.,18th Edition,Easton、ペンシルバニア州、米国(1990))に見出すことができ、この参照によって本明細書に組み込まれる。
適切な運搬システムは、除放、遅延放出、若しくは持続放出運搬システムを含む。そのようなシステムは、活性化合物の繰り返し投与を回避し、対象や医師の便宜が増加する。多くの種類の放出運搬システムが利用可能であり、それらは当業者に知られている。それらは、ポリ(ラクチド−グリコール酸)、コポリオキサル酸、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ無水酸(polyanhydrides)などのポリマーベースシステムを含む。薬剤を含んだ上述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号公報に記載されている。運搬システムは、非ポリマーシステムも含み、これらは、コレステロールなどのステロール、コレステロールエステル、及びモノ−、ジ−、トリ−グリセリドなどの脂肪酸或いは中性脂肪を含む脂質、ヒドロゲル放出システム、sylasticシステム、ペプチドベースシステム、ワックスコーティング、従来の結合剤や賦形剤を用いた圧縮錠剤、部分的融合移植片、及びそれらと同等のものなどである。特定の実施例としては、これに限定されるものではないが、(a)浸食システムであり、活性化合物は、例えば米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号、第5,239,660号公報に記載されたようなマトリックス内に存在する形態で含まれるものである、及び(b)拡散システムであり、活性化合物は、米国特許第3,832,253号、及び第3,854,480号公報に記載されたようなポリマーから制御された割合で浸透するものである。さらに、ポンプベースハードウェア運搬システムも用いられ得、このシステムのいくつかは移植に適合されるものである。
パッチ技術も、本発明に従った運搬システムとして用いられ得る。経皮的パッチは一般的に、ハウジングと、前記ハウジング内の貯蔵部と、前記貯蔵部に隣接した前記ハウジングに接着した、ヒト対象の皮膚に対して設置するための膜とを含む。前記パッチは、前記ハウジングと接着した、前記対象の皮膚へ前記膜を保持するための粘着剤も含む。本発明に従って化学薬剤を運搬することができるパッチは、以下の先行技術特許、米国特許第3,731,683号、第3,797,494号、第4,336,243号、第4,628,052号、第4,704,282号、第4,788,062号、第4,906,169号、及び第5,164,190号公報に見出され、これらの全体の開示はこの参照により本明細書に組み込まれる。
長期持続性放出移植片の使用が望ましい。ここで用いられる長期放出とは、移植片が前記活性成分の治療的レベルを少なくとも30日間、好ましくは60日間にわたり運搬するように構成され、準備されることを意味する。長期持続性放出移植片は、当業者にはよく知られたものであり、上述された放出システムのいくつかを含む。
本発明は、様々なキットも含む。各キットは、ジャー(広口瓶)、チューブ、ビン、ホイルポーチ、パッチ、若しくは活性成分として、PVDの症状の重症度及び/若しくは発生率を軽減するための化学化合物を含む、薬学的調合を保持するための他の容器、及びPVDの症状を軽減するのに効果的な前記薬学的調合の一定量を調剤するための取扱説明書を含む。或いは、前記キットは前記化学化合物、及び薬学的に許容可能な担体を別の容器に含み、それら内容物は投与の前に混合される。
好ましくは、前記薬学的調合は、前記化学化合物の適切な有効量を運搬するように、若しくは前記化合物の適切な量の調剤を可能にする調剤手段によって、構成され調剤された局所的調合の形態である。
前記化学化合物を含む局所的調合は、クリーム、ローション、軟膏、ゲルの形態で、若しくは局所的投与のための他の既知形態である。必要に応じて、前記局所的調合は、個々の小包に含まれており、各小包は局所的適用のために適切な用量を含んでいる。このキットは、30、60、100若しくはそれ以上の小包といった、複数のそのような小包を含んでおり、各小包は、ユーザーの皮膚上の単一位置に都合よく塗布されるクリームの一定量、通常約1〜2mlの局所的調合を含んでいる。
そのようなクリーム、ローション、軟膏、ゲル若しくは局所的投与のための他の形態は、皮膚への塗布と共に若しくは塗布なしの適用などによって投与される。好ましい投与位置の1つは、足の上部表面への投与である。局所的投与のための好ましい位置の他の実施例としては、顔の皮膚、及び手や前腕の皮膚への投与である。
慢性局所的投与のための1つの好ましい処方は、経皮パッチとしてである。そのようなパッチは、一般的に、ハウジング、前記ハウジング内の貯蔵部、前記貯蔵部に隣接した前記ハウジングに接着した、ヒト対象の皮膚に対して配置するための膜、及び、前記ハウジングに接着した、前記対象の皮膚に前記膜を保持するための粘着剤を含む。担体中の治療用化学化合物は、貯蔵部に含まれ、前記パッチは前記化学化合物の一定量を対象の皮膚へ運搬するように構成及び準備され、PVDの症状を軽減するための前記化合物の効果的な血液レベルを達成する。従って、本発明のキットは、両方を含んだ、PVDの症状の発生率及び/若しくは重症度を軽減するための薬剤の定量を調剤するための手段として、経皮パッチを用いる。
本発明は以下の限定されない実施例により詳細に記載されている。実施例において、本発明は、性ステロイドホルモンであるプロゲステロン及びテストステロンを用いることによって説明されている。本分野の当業者は、これらの2つのホルモンでの開示は単なる実例であり、本発明は、他の性ステロイドホルモンを用いて、及び上述したように性ステロイド以外の化学化合物を用いて実行され得ることを理解するであろう。さらに、本発明は、レイノー症状を調節する薬剤の効果を示すことによって説明される。本分野の当業者は、末梢血管攣縮の生理機能はPVDの全てのケースと同様であるので、レイノー病はPVDsの実例であり、レイノー病の開示は、PVDの症状の他の原因、特に機能性PVD単独、若しくはその症状の病因における寄与因子としての機能性PVDを含む原因に適用可能である、ということを理解するであろう。
VMC準備
成体アカゲザルの前肢の大動脈からの単一VMCsを単離し、新鮮に分散したもの、及び初代培養の両方を研究した。短期間初代培養細胞(継代なし)は、2〜3週間、収縮、緩和、受容体、及び膜電気特性を含むソース組織の特徴を維持した。VMCsを、コラゲナーゼ及びプロテアーゼ酵素を用いて、Na+、Ca2+、若しくはCl−による荷電を阻止するグルタミン酸ナトリウム溶液(KG)中に解離し、生存可能な収縮細胞の高い割合を生じる。Self,D.A.,et al.(J.Vasc.Res.31:359〜366(1994))、及びRusch.,N.J.,et al.(Physiology and Pathophysiology of the Heart,999〜1010(1995))を参照し、それぞれはこの参照により本明細書に組み込まれる。培養用に準備された細胞は、哺乳類用心血管培養溶液であるfifth generation(CV5M)中、低密度でカバーガラス上に播種した。VMCsは、カバーグラスに接着した後7〜14日での研究に用いた。
成体アカゲザルの前肢の大動脈からの単一VMCsを単離し、新鮮に分散したもの、及び初代培養の両方を研究した。短期間初代培養細胞(継代なし)は、2〜3週間、収縮、緩和、受容体、及び膜電気特性を含むソース組織の特徴を維持した。VMCsを、コラゲナーゼ及びプロテアーゼ酵素を用いて、Na+、Ca2+、若しくはCl−による荷電を阻止するグルタミン酸ナトリウム溶液(KG)中に解離し、生存可能な収縮細胞の高い割合を生じる。Self,D.A.,et al.(J.Vasc.Res.31:359〜366(1994))、及びRusch.,N.J.,et al.(Physiology and Pathophysiology of the Heart,999〜1010(1995))を参照し、それぞれはこの参照により本明細書に組み込まれる。培養用に準備された細胞は、哺乳類用心血管培養溶液であるfifth generation(CV5M)中、低密度でカバーガラス上に播種した。VMCsは、カバーグラスに接着した後7〜14日での研究に用いた。
細胞下Ca2+及びPKC局在
カバーガラス上の新鮮に分散したVMCs若しくは初代培養VMCsは、高開口数水浸対物(high numerical aperture water immersion objective)で設計され観察される層流のチェンバー内に設置する。哺乳類用イオン性溶液バージョン2(ISM2)を、チェンバーを通じて継続的に送り、連続性平衡と薬剤の洗い流しを提供した。平衡期間の15分後、Ca2+を感知するために、VMCを3μM fluo3(Molecular Probes,Inc.)で、室温で15分間、及び、PKCをレポートするために、30〜100nMヒペリシン(LC Laboratories)で10分間荷電する。個々のVMCを、20μlの10μMニコチンを個々のVMCに添加することによって刺激する。流動のない(no−flow)状態下の15秒後、ISM2の継続的な流動を復活し、チェンバー容積を約300μlに維持した。Ca2+に対しては、刺激した後1、2、5、10、15、20、及び30分で、及びPKCに対しては、刺激して3、4、9、16、21、及び31分で、蛍光イメージを撮影し、これらのシグナルの細胞下分布を評価し、VMC収縮を決定した。
カバーガラス上の新鮮に分散したVMCs若しくは初代培養VMCsは、高開口数水浸対物(high numerical aperture water immersion objective)で設計され観察される層流のチェンバー内に設置する。哺乳類用イオン性溶液バージョン2(ISM2)を、チェンバーを通じて継続的に送り、連続性平衡と薬剤の洗い流しを提供した。平衡期間の15分後、Ca2+を感知するために、VMCを3μM fluo3(Molecular Probes,Inc.)で、室温で15分間、及び、PKCをレポートするために、30〜100nMヒペリシン(LC Laboratories)で10分間荷電する。個々のVMCを、20μlの10μMニコチンを個々のVMCに添加することによって刺激する。流動のない(no−flow)状態下の15秒後、ISM2の継続的な流動を復活し、チェンバー容積を約300μlに維持した。Ca2+に対しては、刺激した後1、2、5、10、15、20、及び30分で、及びPKCに対しては、刺激して3、4、9、16、21、及び31分で、蛍光イメージを撮影し、これらのシグナルの細胞下分布を評価し、VMC収縮を決定した。
薬剤と試薬
ISM2内容物(mM省略)は、100 NaCl、4 NaHCO3、0.5 NaHPO4、4.7 KCl、1.8 CaCl2、0.41 MgSO2、50 HEPES(pH7.37)、及び5.5 ブドウ糖である。KG溶液内容物(mM省略)は、140 K−グルタミン酸、16 NaHCO3、0.5 NaH2PO4、30 HEPES、及び16.5 ブドウ糖であり、pHは7.3である。CV5M内容物は、85%MEM−Earl’s塩類及び15%ウマ血清中に溶解した、4.0mM L−グルタミン、10μg/ml シプロフロキサシン(Miles Pentax/Bayer Corporation)、50mM HEPES(pH7.3)、及び16mM NaHCO3である。フェノールレッドはエストロゲン活性を有していると知られており、全ての溶液から取り除いた。
ISM2内容物(mM省略)は、100 NaCl、4 NaHCO3、0.5 NaHPO4、4.7 KCl、1.8 CaCl2、0.41 MgSO2、50 HEPES(pH7.37)、及び5.5 ブドウ糖である。KG溶液内容物(mM省略)は、140 K−グルタミン酸、16 NaHCO3、0.5 NaH2PO4、30 HEPES、及び16.5 ブドウ糖であり、pHは7.3である。CV5M内容物は、85%MEM−Earl’s塩類及び15%ウマ血清中に溶解した、4.0mM L−グルタミン、10μg/ml シプロフロキサシン(Miles Pentax/Bayer Corporation)、50mM HEPES(pH7.3)、及び16mM NaHCO3である。フェノールレッドはエストロゲン活性を有していると知られており、全ての溶液から取り除いた。
細胞の第1群は、ニコチンで刺激する前に、4ng/mlのプロゲステロンで洗浄する前処理を行った。細胞の第2群は、刺激の前に、4ng/mlのテストステロンで洗浄する前処理を行った。細胞の第3群は"未処理群"であり、刺激の前に、正常生理食塩水で洗浄する前処理を行った。細胞の第4群は、対照群であり、正常生理食塩水で洗浄する前処理をし、正常生理食塩水で"刺激"した。
平均Ca2+シグナル
細胞内Ca2+レベルにおける規準化(ピクセル当たり)変化は、全体のVMCに対する平均として、及び末梢から中心へ(perioheral−to−central)の割合として表した。ニコチンでの刺激の後、VMCの未処理群は、全細胞Ca2+蛍光における即座の増加が見られ、続いて、緩徐で持続性のある増加(1分及びその後の対照値とは有意に異なる)が見られた。Ca2+シグナル強度の末梢から中心への割合は、刺激後5分で有意に減少した。細胞内貯蔵からのCa2+放出のため、前記割合は減少した。
細胞内Ca2+レベルにおける規準化(ピクセル当たり)変化は、全体のVMCに対する平均として、及び末梢から中心へ(perioheral−to−central)の割合として表した。ニコチンでの刺激の後、VMCの未処理群は、全細胞Ca2+蛍光における即座の増加が見られ、続いて、緩徐で持続性のある増加(1分及びその後の対照値とは有意に異なる)が見られた。Ca2+シグナル強度の末梢から中心への割合は、刺激後5分で有意に減少した。細胞内貯蔵からのCa2+放出のため、前記割合は減少した。
対照的に、プロゲステロン若しくはテストステロン前処理群からのVMCは、ニコチンによって一過的に刺激したのみであった。Ca2+は、ニコチン刺激の後のごく早期でのみ、対照に対して有意に増加し、未処理群に比べるとより小さいピークを有していた。末梢から中心へのCa2+局在の割合における減少は、あまりにも小さく有意とはならず、2分ですでに復帰していた。
平均PKCシグナル
未処理群におけるVMCの全細胞PKCシグナルは、ニコチンでの刺激後、中心と末梢位置で増加し、増加し続けた(4分及びその後は0分対照とは有意に異なる)。末梢から中心へのPKCの割合は連続的に減少し、16分及びその後では、プロゲステロン及びテストステロン処理群とは有意に異なった。
未処理群におけるVMCの全細胞PKCシグナルは、ニコチンでの刺激後、中心と末梢位置で増加し、増加し続けた(4分及びその後は0分対照とは有意に異なる)。末梢から中心へのPKCの割合は連続的に減少し、16分及びその後では、プロゲステロン及びテストステロン処理群とは有意に異なった。
プロゲステロン及びテストステロン前処理VMCにおいて、ニコチンでの刺激ではPKC位置、及び強度において対照値と比べて有意差を見出せず、末梢〜中心へのPKCの割合は対照と有意差が全くなかった。
平均収縮
初代培養VMCの細胞幅における規格化変化を決定した。全ての3未処理群におけるVMCの幅はニコチンでの刺激後3分で有意に増加し、VMC収縮は見られたが、異なる振幅は見られなかった。広がった中心細胞によって示された収縮は、3分及びその後の全ての時間で未処理VMCにおける0分対照とは有意に異なった。プロゲステロン及びテストステロン処理群VMC収縮は、刺激に続く最初の数分間のみ0分とは有意に異なった。
初代培養VMCの細胞幅における規格化変化を決定した。全ての3未処理群におけるVMCの幅はニコチンでの刺激後3分で有意に増加し、VMC収縮は見られたが、異なる振幅は見られなかった。広がった中心細胞によって示された収縮は、3分及びその後の全ての時間で未処理VMCにおける0分対照とは有意に異なった。プロゲステロン及びテストステロン処理群VMC収縮は、刺激に続く最初の数分間のみ0分とは有意に異なった。
患者におけるPVDの症状の治療
重症なレイノー病を患っている成人女性を、1ml当たり約20mgのプロゲステロンを含んだ局所クリームの約2mlの局所的な自己投与で治療した。このテストは、以下のこと、1)本発明の方法は、PVDを患ったヒトにおけるPVDの症状の重症度及び/若しくは発生率を軽減することに成功するかどうか、2)あらゆる有益な効果は長期間治療において持続するかどうか、3)あらゆる有害な効果は長期間治療において現れるかどうか、4)本発明に従った治療の休止によって症状が復活するかどうか、及び5)症状がその最初の発生及び/若しくは重症度で再発した後、本発明に従った治療の再開によって、PVDの症状の重症度若しくは発生率を軽減するのに、本発明の方法が再度効果的かどうか、を決定するために行われた。
重症なレイノー病を患っている成人女性を、1ml当たり約20mgのプロゲステロンを含んだ局所クリームの約2mlの局所的な自己投与で治療した。このテストは、以下のこと、1)本発明の方法は、PVDを患ったヒトにおけるPVDの症状の重症度及び/若しくは発生率を軽減することに成功するかどうか、2)あらゆる有益な効果は長期間治療において持続するかどうか、3)あらゆる有害な効果は長期間治療において現れるかどうか、4)本発明に従った治療の休止によって症状が復活するかどうか、及び5)症状がその最初の発生及び/若しくは重症度で再発した後、本発明に従った治療の再開によって、PVDの症状の重症度若しくは発生率を軽減するのに、本発明の方法が再度効果的かどうか、を決定するために行われた。
前記対象は、1年以上の期間で毎日、前記プロゲステロンクリームの2mlを彼女の皮膚へ塗布することによってこのクリームを用いた。前記対象は、治療期間内でレイノー症状が完全に消滅したと報告した。次に前記対象は、治療を数週間中断し、レイノー病の症状が復活し、重症であったと報告した。治療を再開し、前記対象は、治療を中止する前の初期の治療の間と同様に、2度目もレイノー病の症状が抑えられたと報告した。
上述の明細書中に用いられた用語と表現は、説明するための用語であり限定を意味しているものではなく、そのような用語や表現の使用は、上に示され記載された特徴と同等なものを排除することを意図しているものではない。ここに記載された本発明のさらなる修正、使用、及び適用は、当業者には明らかであろう。そのような修正は、付属の特許請求の範囲に組み込まれていることを意味している。
Claims (30)
- 末梢血管疾患(PVD)の症状を軽減するための方法であって、
プロゲスチンの有効量を、それらを必要とする対象へ投与する工程を有し、それによって、PVDの症状の発生率及び/若しくは重症度を軽減する、方法。 - 請求項1の方法において、
前記PVDは、レイノー病、間欠性跛行、閉塞性血栓性血管炎、及び糖尿病、ループス、強皮症、若しくはアテローム動脈硬化症に続発するPVDからなる群から選択されるものである。 - 請求項1の方法において、
前記PVDはレイノー病である。 - 請求項1の方法において、
前記プロゲスチンは、プロゲステロンである。 - 請求項1の方法において、
前記投与は、経口である。 - 請求項1の方法において、
前記投与は、皮膚への局所的適用によるものである。 - 請求項6の方法において、
前記局所的適用は、クリーム、ローション、ゲル、若しくは軟膏によるものである。 - 請求項6の方法において、
前記局所的適用は、経皮的パッチによるものである。 - 末梢血管筋肉反応亢進を減少するための方法であって、
プロゲスチンの有効量を、それらを必要とする対象へ投与する工程を有する、方法。 - 請求項9の方法において、
前記プロゲスチンは、プロゲステロンである。 - 請求項9の方法において、
前記投与は、経口によるものである。 - 請求項9の方法において、
前記投与は、皮膚への局所的適用によるものである。 - 請求項12の方法において、
前記局所的適用は、クリーム、ローション、ゲル、若しくは軟膏によるものである。 - 請求項12の方法において、
前記局所的適用は、経皮的パッチによるものである。 - 請求項9の方法において、
前記治療用薬剤は、プロゲステロンであり、前記投与は、皮膚への局所的適用によるものである。 - 血管筋肉反応亢進を軽減することによって、末梢循環を改善するための方法であって、
プロゲスチンの有効量を、それらを必要とする対象へ投与する工程を有する、方法。 - 請求項16の方法において、
前記対象は、末梢血管疾患(PVD)を患っているものである。 - 請求項17の方法において、
前記PVDは、レイノー病、間欠性跛行、閉塞性血栓性血管炎、及び糖尿病、ループス、強皮症、若しくはアテローム動脈硬化症に続発するPVDからなる群から選択されるものである。 - 請求項18の方法において、
前記PVDは、レイノー病である。 - 請求項16の方法において、
前記プロゲスチンは、プロゲステロンである。 - 請求項16の方法において、
前記投与は、経口によるものである。 - 請求項16の方法において、
前記投与は、皮膚への局所的適用によるものである。 - 請求項22の方法において、
前記局所的適用は、クリーム、ローション、ゲル、若しくは軟膏によるものである。 - 請求項22の方法において、
前記局所的適用は、経皮的パッチによるものである。 - 請求項16の方法において、
前記治療用薬剤は、プロゲステロンであり、前記投与は、皮膚への局所的適用によるものである。 - 調合薬を調合するためのキットであって、
パッケージハウジングと、
容器と、
コンテイナー中のプロゲスチンを含む薬学的調剤と、
末梢血管疾患の症状を軽減するのに有効な前記調合の一定量を投与するための取扱説明書と
を有する、キット。 - 請求項26のキットにおいて、
前記プロゲスチンは、プロゲステロンである。 - 請求項26のキットにおいて、
前記薬学的調合は、皮膚への局所的投与のための処方である。 - 請求項28のキットにおいて、
前記調合は、ローション、軟膏、ゲル、若しくはクリームである。 - 請求項28のキットにおいて、
前記薬学的調合は、経皮的パッチの形態である。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US9381231B2 (en) * | 2012-10-09 | 2016-07-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of relaxin to restore maternal physiology in pregnancies conceived by assisted reproductive technologies |
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Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
DE3514724A1 (de) | 1985-04-24 | 1986-10-30 | Albin F. Dr. 4200 Oberhausen Jereb | Salbe zur verbeugung und behandlung von augen- und hauterkrankungen |
US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
US4900734A (en) * | 1987-08-27 | 1990-02-13 | Maxson Wayne S | Novel pharmaceutical composition containing estradiol and progesterone for oral administration |
US5422119A (en) * | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
US4800734A (en) * | 1987-11-02 | 1989-01-31 | White Consolidated Industries, Inc. | Room air conditioner |
EP0399432B1 (en) | 1989-05-25 | 1994-06-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transdermal therapeutic composition |
US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
US5859001A (en) * | 1996-01-11 | 1999-01-12 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds |
DE69504049T2 (de) | 1994-04-04 | 1999-04-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Neue progesteronverbindung und ihre verwendung |
US5696123A (en) * | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
US6613757B1 (en) | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
JPH08180574A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-12 | Teac Corp | ディスク装置 |
US5612051A (en) * | 1995-11-17 | 1997-03-18 | Yue; Samuel K. | Method of treating involuntary muscle dysfunction with relaxin hormone |
US5744463A (en) | 1996-06-03 | 1998-04-28 | Bair; Glenn O. | Treatment of side effects of progestins and progesterone analogues used for birth control |
IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
US6228852B1 (en) * | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
US5985861A (en) * | 1996-11-04 | 1999-11-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Progesterone for treating or reducing ischemia |
US6056972A (en) * | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
US6440954B1 (en) * | 1997-04-18 | 2002-08-27 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation |
EP0980384A1 (en) | 1997-05-02 | 2000-02-23 | American Home Products Corporation | Pregnane 3,2o diol mono- and di-sulphates |
US5998638A (en) * | 1997-05-02 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | Ester salt of 5α-pregn-16-en-3β-ol-20-one 3-sulfate |
WO1998050042A1 (en) | 1997-05-02 | 1998-11-12 | American Home Products Corporation | Pregnan-3-ol-20-ones |
US5968918A (en) * | 1997-10-17 | 1999-10-19 | Kanda; Iwao | Method for the prevention of coronary artery spasm |
US5988918A (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-23 | Johnson; Gary D. | Flat folding writing instrument |
AU2609401A (en) | 1999-12-29 | 2001-07-09 | Nicholas Kipshidze | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
IL145876A0 (en) * | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
JP2006506445A (ja) | 2002-08-28 | 2006-02-23 | ホリス − イーデン ファーマスーティカルズ、 インコーポレイテッド | 治療処置の方法 |
EP1539268A1 (en) | 2002-09-12 | 2005-06-15 | Estrogen Vascular Technology, LLC | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
-
2003
- 2003-01-21 US US10/348,570 patent/US7572780B2/en not_active Expired - Fee Related
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2012
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524434A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-08-24 | ローズ テクノロジーズ | 眼の疾病及び疾患のための組成物及び治療 |
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Publication number | Publication date |
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