JP2006515606A - アンドロゲン受容体アンタゴニスト - Google Patents

アンドロゲン受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は新しい種類の6-スルホンアミド-キノリン-2-オン及び6-スルホンアミド-2-オキソ-クロメンの誘導体、そのアンドロゲンアンタゴニストとしての使用並びにアンドロゲン受容体の不適切な活性化に付随する症状を改善するための使用に関する。これらの化合物は、式(Ｉ)で表され、式中、MはNZ又はOであり;Aは-S(O2)で表される。

Description

本発明は、新しい種類のキノリン-2-オン類及びクロメン-2-オン類（以後「キノリン類及びクロメン類」と呼ぶ）、これら化合物の、アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての使用、これら化合物を含有する医薬、並びにアンドロゲン受容体の不適切な活性化に付随する症状を改善するこれら化合物の使用に関する。
アンドロゲン受容体(AR)は、アンドロゲン類が運ぶ信号情報を伝達する転写調節タンパク質のステロイド受容体(SR)ファミリーのメンバーである(Chang et al.,1995及びWilson et al.1991)。アンドロゲン受容体は、アンドロゲンが結合すると、Hsp 90ベースの調節複合体の抑制作用から開放されて、標的遺伝子の転写を、ホルモンに依存する方式で活性化又は阻害することができる(Suina et al.,1996；Fang et al.,1996；Fang et al.,1998；Picard et al.,1990；Segnitz et al.,1997；Jenster et al.,1991；及びJenster et al.,1992)。アンドロゲン受容体は、男性を決定する際に演ずる役割に加えて、活性化すると、良性前立腺増殖症、前立腺癌、脂漏症、アクネ、月経前症候群、肺癌、多嚢胞性卵巣症候群、男性型多毛症及び脱毛症の発生と進行に決定的な役割を演ずる。したがって、アンドロゲン受容体は医薬発見の多くの領域での重要な標的である。
米国特許第6,017,924号は、一群の非ステロイド化合物すなわちアンドロゲン受容体に対するアフィニティーを有するピリジノキノリン類を開示している。
この’924特許には、これらの化合物が、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト及び部分アンタゴニストなどであるとして記載されている。この’924特許は、特異的生物学的作用(すなわちアゴニスト対アンタゴニスト)を達成する方法については何も案内していない。アゴニストは女性を雄性化し、一方アンタゴニストは男性を雌性化する性能を持っている。このような副作用によって、アンドロゲンによる治療を利用できる可能性が制限される。PCT特許願は、6-ベンジルスルホンアミド-キノリン-2-オン類又は6-ベンジルスルホンアミド-クロメン-2-オン類を全く開示していない。
PCT特許願公開第WO01/16133号及び同第WO01/16139号も、アンドロゲン受容体に対するアフィニティーを有する非ステロイド化合物を開示している。かような構造体の例に、ピラジノキノリン類、オキサジノキノリン類及びピリジノキノリン類が含まれている。そのPCT特許願は6-ベンジルスルホンアミド-キノリン-2-オン類又は6-ベンジルスルホンアミド-クロメン-2-オン類を全く開示していない。
PCT特許願公開第WO01/16108号はアンドロゲン受容体に対するアフィニティーを有する非ステロイド化合物を開示している。上記 '924特許と同様に、これら化合物は、アゴニストとアンタゴニストの両方の作用を持っていると記載されている。このPCT出願の化合物のいくつかはキノリン-2-オンの誘導体である。このPCT特許願は6-ベンジルスルホンアミド-キノリン-2-オン類又は6-ベンジルスルホンアミド-クロメン-2-オン類を全く開示していない。
従来技術は、アンドロゲン受容体に対するアフィニティーを有する化合物を開示しているが、このアフィニティーに関する選択性を達成する(すなわちアゴニスト又はアンタゴニスト)方法を記載していない。このアフィニティーの生理学的作用は、患者の性別によっては望ましくない副作用になることが多い。したがって、当該技術分野では、アンドロゲン受容体のアンタゴニストが要望されている。
本発明によって、新しい種類のアンドロゲン受容体アンタゴニストが発見されたのである。これらの化合物は、下記式Ｉ:
Figure 2006515606
 (式中、a. MはNZ又はOであり、
b. ZはH又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
c. R1は水素、一つもしくは二つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1-C2)アルキル又は一つもしくは二つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1-C2)アルコキシで表わされ、
d. R2は存在しないか又はハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、
(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、一つもしくは二つ以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、一つもしくは二つ以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から選択される二つまでの置換基を表わし、
e. Aは-S(O2)で表わされ、
f. Bは窒素含有複素環リングを完成し、
g. R3は存在しないか又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、-[CH2]mC(O)OR4、-[CH2]mC(O)R4、-[CH2]mC(O)NR4R5、(C1-C4)アルキルR6、-[CH2]n-Y[-CH2]m-X-[CH3]q、(C3-C8)シクロアルキル及び-SR4からなる群から選択される二つまでの置換基を表わし、
h. R4は水素、(C1-C4)アルキル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換された複素環で表わされ、
i. R5は水素、任意に置換されたフェニル、(C1-C4)アルキル、任意に置換されたベンジル又はR4とR5が隣接する窒素原子と結合して複素環又はへテロアリールのリングを形成し、
j. R6は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環又は-NR7R8で表わされ、
k. R7は水素又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
l. R8は水素又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
m. nは1、2、3又は4から選択される整数であり、
n. Yは存在しないか又はO、C(O)、OH、SHもしくはSで表わされ、
o. mは1、2、3又は4から選択される整数で表わされ、
p. Xは存在しないか又はO、C(O)、OH、SHもしくはSで表わされ、
q. qは0又は1の整数で表わされる)で表わされる化合物並びにこれら化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物及び前駆体である。但し、YとＸがともに存在する場合、mが0ではない。
式Ｉで表わされる化合物はアンドロゲン受容体アンタゴニストである。これら化合物は、アンドロゲン受容体のアンドロゲン類による活性化を阻止又は低下させる。これら化合物を使用して、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に付随する症状を治療又は改善することができる。このような症状の例としては、限定されないがアクネ、過剰脂漏症、脱毛症、前立腺癌、男性型多毛症などがある。
また本発明は、アンドロゲン受容体の活性化を低下させるのに有効な量の式Ｉで表わされる化合物の少なくとも一種を含有する医薬組成物に関する。別の実施態様で、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に付随する症状を、前記化合物を使って改善する方法について消費者に知らせる説明書とともに、小売流通用に包装した、式Ｉで表わされる化合物を含む製品に関する。追加の実施態様は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出するための診断剤としての式Ｉで表わされる化合物の使用に関する。
さらに別の実施態様で、式Ｉで表わされる化合物を局所的に使って、毛髪の増殖を誘発し及び/又は刺激し、及び/又は脱毛を減速させる。またこの化合物を局所的に使って過脂漏症及び/又はアクネを治療できる。
本文書の見出しは、読者による本文書の評価を促進するためにのみ利用される。これら見出しは、本発明又は請求項を限定すると決してみなすべきでない。
定義と例示
下記用語は、請求項を含む本願を通じて使用する場合、特に断らない限り下記定義の意味を有する。複数と単数は、数を指定する場合以外、互換性があるとみなすべきである
a. 「C1-C2アルキル」と「低級アルキル」は、1-4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルなどを意味する。
b. 「ハロゲン」は、塩素、フッ素又は臭素の原子を意味する。
c. 「1個又は2個以上のハロゲン原子で置換されたC1-C2アルキル」は、少なくとも1個の水素原子をハロゲン原子で置換された1個又は2個の炭素原子を含有する直鎖アルキルキル基すなわちメチル又はエチルを意味する。例としてはクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどがある。
d. 「1個又は2個以上のハロゲン原子で置換されたC1-C2アルコキシ」は、少なくとも1個の水素原子をハロゲン原子で置換された1個又は2個の炭素原子を含有する直鎖アルコキシ基すなわちメトキシ又はエトキシを意味する。
e. 「低級アルコキシ基」及び「C1-C4アルコキシ」は、1-4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシなどを意味する。
f. 「C2-C4アルケニル」は、2-4個の炭素原子及び1個もしくは2個以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカル類の例としては、エテニル、プロペニル、1，4-ブタジエニルなどがある。
g. 「C2-C4アルキニル」は、2-4個の炭素原子及び1個もしくは2個以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカル類の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどがある。
h. 「任意に置換されたフェニル」は、2個までの置換基で置換されたフェニル(C6H5)を意味し、各置換基はハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から独立して選択される。これら置換基は、同一でも異なっていてもよくかつオルト、メタ又はパラ位のどれに位置していてもよい。
i. 「任意に置換されたベンジル」は、2個までの置換基で置換されたベンジル-CH2-(C6H5)を意味し、各置換基はハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から独立して選択される。これら置換基は、同一でも異なっていてもよくかつオルト、メタ又はパラ位のどれに位置していてもよい。
j. 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択された1個もしくは2個以上のヘテロ原子を含有する芳香族リングを意味する。より具体的に述べると、「ヘテロアリール」は、1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子；1個の硫黄原子；1個の窒素原子と1個の硫黄原子；1個の窒素原子と1個の酸素原子；2個の窒素原子と1個の酸素原子;又は2個の窒素原子と1個の硫黄原子を含有する5員リングもしくは6員リングを意味する。その5員リングは2個の二重結合を有しそして6員リングは3個の二重結合を有する。用語ヘテロアリールは、ヘテロアリールリングがベンゼンリング、複素環リング、環式アルキルリング又は他のヘテロアリールリングに縮合されている二環式基も含んでいる。このようなヘテロアリールリング系としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル及びイソキノリニルがある。
k. 「任意に置換されたヘテロアリール」は、そのヘテロアリール部分の2個までの炭素原子が置換基で置換されてもよい上記定義のヘテロアリール部分を意味し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から独立して選択される。
l. 「複素環」又は「複素環リング」は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する3員もしくは4員のリング;又は1、2もしくは3個の窒素原子、1個の酸素原子、1個の硫黄原子、1個の窒素原子と1個の硫黄原子、1個の窒素原子と1個の酸素原子、非隣接位置の2個の酸素原子、非隣接位置の1個の酸素原子と1個の硫黄原子、もしくは非隣接位置の2個の硫黄原子を含有する5員、6員、7員、8員、9員もしくは10員のリングを意味する。その5員リングは0-1個の二重結合を含有し、その6員と7員のリングは0-2個の二重結合を含有し、そしてその8員、9員もしくは10員のリングは0、1、2もしくは3個の二重結合を含有していてもよい。また用語「複素環」は、上記複素環リングのいずれかが、ベンゼンリング、シクロヘキサンもしくはシクロペンタンのリング又は他の複素環リングに縮合されている二環式基(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルもしくはベンゾチエニルなど)も含んでいる。複素環基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、キノリニルがある。
m. 「任意に置換された複素環」は、その複素環部分の2個までの炭素原子が1もしくは2個の置換基で置換され、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、1個もしくは2個以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から独立して選択される上記複素環を意味する。
n. 「C3-C8シクロアルキル」は、各環式部分が約3個-約8個の炭素原子を有する飽和もしくは部分的に飽和された単環、二環もしくは三環のアルキルラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどがある。
o. 「アンドロゲン」は、テストステロン及びその前駆体と代謝産物並びに5-α還元アンドロゲン類を意味し、限定されないがジヒドロテストステロンが含まれる。アンドロゲンは、あらゆる形態の天然の、合成の及び置換もしくは修飾されたアンドロゲン類のみならず、睾丸、副腎及び卵巣由来のアンドロゲン類を意味する。
p. 「医薬として許容できる塩」は、その化合物の実際の構造で決まる「医薬として許容できる酸付加塩」又は「医薬として許容できる塩基付加塩」を意味するものである。
q. 「医薬として許容できる酸付加塩」は、式Ｉで表わされるベース化合物もしくはその中間体の非毒性の有機もしくは無機の酸の付加塩に適用するものである。適切な塩を生成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩がある。適切な塩を生成する有機酸の例としてはモノ、ジ及びトリカルボン酸がある。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸並びにメタンスルホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸類である。かような塩は、水和物又は実質的に無水の形態で存在していることもある。一般にこれらの化合物の酸付加塩は、水と各種の親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基性形態と比べて一般に高い融点を示す。
r. 「医薬として許容できる塩基付加塩」は、式Ｉで表わされる化合物又はその中間体の非毒性の有機又は無機の塩基付加塩に適用するものである。適切な塩を生成する塩基の例としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウムの水酸化物；アンモニア;及び脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンがある。
s. 「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解反応によって生体内で迅速に変換して前記式で表わされる親化合物を生成する化合物を意味する。T.Higuti及びV.Stellaの「Pro-drug as Novel Delivery System」(Vol.14 of the A.C.S.Symposium Siries)並びにEdward B.Roche編集の「Bioreversible Carriers in Drug design」(American Pharmaceutical Association and Pergamon press,1987)に全体にわたって考察されている。なおこれら両方の文献は本願に援用するものである。
t. 「式Ｉで表わされる化合物」、「本発明の化合物」及び「化合物」は本願を通じて相互に入れ替えて使用し同義語として扱うべきである。
u. 「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー及びヒトなどの温血動物を意味する。
v. 「治療」は、患者の疾患（もしくは症状）又はその疾患に付随する組織の損傷の進行を軽減、改善又は遅らせるこれら化合物の性能を意味する。
式Ｉで表わされる化合物のいくつかは、光学異性体として存在している。式Ｉで表わされる化合物のうちの一種について本願で言及する場合は、(特に除外しない限り)特異的光学異性体又は光学異性体の混合物を含むものである。その特異的光学異性体は、光学活性固定相のクロマトグラフィー又は光学活性塩を形成させることによる分割および続いて行う選択的結晶化法による分離などの当該技術分野で公知の方法で分離し回収できる。あるいは、特異的光学異性体を出発物質として利用して、対応する異性体を最終生成物として製造する。
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒との溶媒和型のみならず非溶媒和型で存在できる。一般に、溶媒和型は、本発明の目的の非溶媒和型と均等であるとみなされる。
式Ｉで表わされる化合物のいくつかは、6-ベンジル-キノリン-2-オンの核に基づいている。本発明をさらに例示するため、このリングを、その番号付け方式とともに以下に示す。
Figure 2006515606
 上記キノリン核の1位には窒素原子が入っている。この窒素原子は上記のような低級アルキル基で置換してもよい。そのキノリン核の3、5、7又は8位のどれも、R2について記載したリストからの置換基で任意に置換してもよい。これらの位置の二つまで置換してもよい。上記キノリン核の4位は、上記R1について記載したハロゲン化低級アルキル又はアルコキシの部分の一つで任意に置換してもよい。一般に、4位はトリフルオロメチル官能基で置換される。キノリンリングの6位は常に、上記のようにベンジル部分で置換される。そのベンジル部分は、そのパラ位がSO2官能基で置換される。そのベンジル部分はこれ以上の置換基を含有していない。
式Ｉで表わされる化合物の残りのものは、6-ベンジル-2-オキソ-クロメン核に基づいている。本発明をさらに例示するために、このリングをその番号付け方式とともに以下に示す。
Figure 2006515606
 上記クメロン核の3、5、7又は8位はどれも、R2について記載されたリストからの置換基で任意に置換してもよい。これらの位置の二つまで置換してもよい。上記クメロン核の4位は上記R1について記載したハロゲン化低級アルキル又はアルコキシの部分の一つで任意に置換してもよい。一般に、4位はトリフルオロメチル官能基で置換される。クロメンリングの6位は常に、上記のようにベンジル部分で置換される。そのベンジル部分は、そのパラ位がSO2官能基で置換される。そのベンジル部分はこれ以上の置換基を含有していない。
本発明のより具体的な実施態様は、式Ｉで表わされる化合物に関し、式中、
a. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、BとR3は式Ｉについて定義したのと同じである；
b. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルでありそしてR2は存在せず、Bは5員又は6員の窒素含有複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
c. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bは5員又は6員の複素環リングを完成しそのリングは窒素原子と硫黄原子を含有しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
d. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bは7員又は8員の窒素含有複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
e. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bはピペリジン又はピペラジンのリングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
f. MはNZでありそのZはHであり；R1はトリフルオロメチルでありそしてR2は存在せず、Bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジン、イソキノリン、アゼチジン又はオクタヒドロキノリンからなる群から選択される複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
g. MはOであり、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、BとR3は式Ｉで定義したのと同じである；
h. MはOであり、R1はトリフルオロメチルでありそしてR2は存在せず、Bは5員又は6員の窒素含有複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
i. MはOであり、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bは窒素原子と硫黄原子を含有する5員又は6員の複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
j. MはOであり、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bは7員又は8員の窒素含有複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
k. MはOであり、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、Bはピペリジンもしくはピペラジンのリングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである；
l. MはOであり、R1はトリフルオロメチルでありそしてR2は存在せず、Bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジン、イソキノリン、アゼチジン又はオクタヒドロキノリンからなる群から選択される複素環リングを完成しそしてR3は式Ｉで定義したのと同じである。
式Ｉに含まれる化合物のより具体的な例としては下記の化合物がある。
a) 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
b) 6-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
c) 6-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
d) 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
e) 6-[4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
f) 6-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
g) 6-[4-(2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
h) 6-[4-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
i) 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
j) 6-｛4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
k) 6-｛4-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
l) 6-[4-(チアゾリジン-3-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
m) 6-｛4-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
n) 6-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3’]ビピリジニル-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
o) 6-[4-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
p) 6-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
q) 6-[4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
r) 6-[4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
s) 6-[4-オクタヒドロキノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
t) 6-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
u) 6-[4-(アゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
v) 6-[4-(2-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
w) 6-[4-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
x) 6-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
y) 6-[4-(アゼチジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
z) 6-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
aa) 6-[4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
bb) 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
cc) 6-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
dd) 4-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスホニル]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル
ee) 6-[4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ff) 6-｛4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
gg) 6-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
hh) 6-[4-(4-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ii) 6-[4-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
jj) 6-[4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
kk) 6-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ll) 6-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
mm) 6-｛4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
nn) 6-｛4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
oo) 6-[4-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
pp) 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
qq) 6-(4-｛4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-ピペラジン-1-スルホニル｝ベンジル)-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
rr) 6-｛4-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ss) 6-｛4-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
tt) 6-[4-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
uu) 6-[4-(チアゾリジン-3-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
vv) 6-｛4-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ww) 6-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3’]ビピリジニル-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
xx) 6-[4-(4-エチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
yy) 6-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
zz) 6-｛4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
aaa) 6-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
bbb) 6-[4-(オクタヒドロキノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ccc) 6-[4-(4-フェネチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ddd) 6-｛4-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
eee) 6-[4-(2-ヒドロキシピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
fff) 6-[4-(アゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
ggg) 6-[4-(2-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
hhh) 6-[4-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
iii) 6-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
jjj) 6-[4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
kkk) 6-｛4-[4-(2-エトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
lll) 6-[4-(アゾカン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
mmm) 6-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
nnn) 6-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
B) 合成
下記式で表される化合物は、当該技術分野で公知の方法に類似した方法を使って製造できる。下記反応式Ｉはこれら化合物の一合成法である。
反応スキームＩ
A) スルホニル化反応
Figure 2006515606
B) 塩素化反応
Figure 2006515606
C) スルホンアミド化反応
Figure 2006515606
構造式2で表わされる出発物質は、適切に置換された6-ベンジル-キノリン-2-オン又は6-ベンジル-クロメン-2-オンである(すなわち、M、R1及びR2は最終生成物に要求される置換基でなければならない)。かような化合物は当該技術分野で公知である。読者は、これら化合物の製造について考察するとき、Kondedesh-mukah et al.,Indian J.Chemistry,Sect.B 1993,32,1150-1161に注目するであろう。本願明細書に後ほど記載される実施例には、4-トリフルオロメチル-6-ベンジル-キノリン-2-オン及び4-トリフルオロメチル-6-ベンジル-クロメン-2-オンの合成法が述べられている。
この合成法の最初のステップは、前記ベンジル部分のパラ位にスルホン酸官能基(すなわちA-OH)を取り入れるステップである。このスルホニル化反応は幾種類もの方法で達成できる。適切な一方法は、前記のキノリン又はクロメンの誘導体を硫酸と接触させる方法である。一般に、構造式2の化合物を、0℃~約90℃の範囲内の温度で濃硫酸とともに攪拌する。この反応は完了まで進行することができ、約15分間〜約1時間の期間で又はそれ以上の期間で達成できる。このスルホニル化反応の生成物は当該技術分野で公知の方法で分離し精製することができ又はその粗分離物を合成の次のステップに直接使用することができる。読者は、J.March著「Advanced Organic Chemistry」第3版 p473-475, John Wiley& Sons(1985)に、スルホニル化法についてより多くの情報を見つけることができる。
この合成法の第二のステップは、構造式3で表わされるスルホン酸を、構造式4で表わされる塩化スルホニルに変換するステップである。このステップは、当該技術分野で知られているように、構造式3で表わされるスルホン酸誘導体をハロゲン化剤と接触させることによって達成できる。一般に、構造式3で表わされるスルホン酸誘導体を、塩化メチレンなどの塩素化溶媒に塩化オキサリルを溶解して得た溶液と、N,N-ジメチルホルムアミドなどの触媒の存在下で接触させる。この反応は、室温で実施して進行させ完了させることができる。一般に、約30分間で達成できる。この塩素化反応の生成物は当該技術分野で公知の方法で分離し精製することができ又はその粗分離物を合成の次のステップに直接使用することができる。読者は、J.March著「Advanced Organic Chemistry」第3版 p445, John Wiley& Sons(1985)に、塩化スルホニル類の製造についてより多くの情報を見つけることができる。
この合成法の最後のステップによって、式Ｉで表わされるスルホンアミド誘導体が製造ざれる。このステップは、構造式4で表わされる塩化スホニルを、非求核性塩基例えばピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、約室温で、N,N'-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、構造式5で表わさせるような窒素求核剤と反応させることによって達成できる。この反応は進行させ完了させることができ、一般に、約2~24時間で達成される。必要に応じて、これら化合物は、抽出及びフラッシュクロマトグラフィーなどの当該技術分野で公知の方法を使って、分離し精製してもよい。読者は、スルホンアミド類の製造に関する概説を、J.March著「Advanced Organic Chemistry」第3版 p445, John Wiley& Sons(1985)に見つけることができる。
構造式5で表わされる窒素求核剤は、複素環リングを提供し、このリングは式Ｉで表わされる化合物すべてに取り込まれる。その複素環リングは最終生成物に必要な複素環でなければならない(すなわち最終化合物中にR3とBが存在するように)。これら複素環の部分は市販されており、一般に、米国ミズーリ州セントルイス所在のAldrichから購入できる。詳細な情報は、www.sigmaaldrich.com.でAldrichから得ることができる。
医療と化粧品の用途
式Ｉで表わされる化合物はアンドロゲン受容体アンタゴニストである。これらの化合物を使って、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に付随する症状を改善できる。これら症状の例としては、前立腺癌、良性前立腺増殖症、アクネ、男性型多毛症、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌及び性的早熟がある。
上記治療特性を発揮するために、これら化合物はアンドロゲン受容体の活性化を阻止するのに充分な量を投与する必要がある。このアンタゴニスト量は治療される特定の疾患/症状、患者の疾患/症状の重篤度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、及び患者に内在する他の疾患の存在などに対応して変更できる。これらの化合物は一般に、全身投与を行う場合、上記のどの疾患又は症状に対しても、約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の投与量範囲でその効果を示す。毎日繰返し投与することが望ましくそして上記症状に対応して変更される。
本発明の化合物は各種の経路で投与できる。これら化合物は経口で投与すると有効である。これら化合物は、非経口(すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内もしくはくも膜下)、直腸内又は局所にも投与できる。
代表的な実施態様で、これら化合物は局所投与される。局所投与は男性型多毛症、脱毛症、アクネ及び過多脂漏症に特に適している。投与量は変更されるが、一般的なガイドラインとして、これら化合物は、皮膚科学上許容できる担体中に約0.1〜10w/w%存在しそしてその皮膚科製剤は患部に毎日1〜4回塗布される。用語「皮膚科学上許容できる」は、皮膚又は毛髪に塗布することができかつ薬剤を作用部位に拡散できる担体を意味する。さらに具体的に述べると、この用語は、アンドロゲン受容体の活性化を阻止したい部位を意味する。別の実施態様で、これら化合物を局所に使用して、脱毛症特にアンドロゲン脱毛症が軽減される。アンドロゲンは毛髪の増殖と脱毛の両者に強い作用を持っている。ひげ及び陰部の皮膚などの大部分の身体部位で、アンドロゲン類は、毛周期の成長相(アナジェン(anagen))を延長しかつ小胞の大きさを大きくすることによって毛髪の成長を刺激する。頭皮の毛髪が増殖するのにアンドロゲンは不要であり、逆説的にアンドロゲンは、アナジェンの期間と毛髪小胞の大きさが徐々に低下する遺伝疾患(アンドロゲン脱毛症)がある個体の頭皮がはげるのに必要である。アンドロゲン脱毛症は女性にも共通して起こり、この場合は通常、男性に見られる男性型を示さずに分散型の脱毛を示す。
これら化合物はアンドロゲン脱毛症を改善するために使用することが最も一般的であるが、本発明はこの特定の症状に限定されない。これら化合物はいかなるタイプの脱毛症の改善にも使用できる。非アンドロゲン脱毛症の例としては円形脱毛症、放射線療法もしくは化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症などがある。用語「脱毛症」は、本願で使用される場合、頭皮の部分的又は完全な脱毛を意味する。
上記のように、これら化合物は一般にアンドロゲン脱毛症を改善するために使用される。この症状は男性と女性の両者を冒す。男性の場合、脱毛が前額側部髪際又は頭頂部に始まる。女性の場合は、一般に前額髪際部と頭頂部の毛髪が薄くなる。女性の場合、完全な脱毛は稀である。したがって、これら化合物は、頭皮と毛髪に局所塗布して禿げるのを防止又は改善することができる。さらに、これら化合物を局所塗布して頭皮の毛髪の増殖を誘発又は促進することができる。
本発明の別の実施態様で、式Ｉで表わされる化合物は、かような毛髪の増殖が望ましくない領域に毛髪が増殖するのを防止するために局所塗布される。このような使用法は男性型多毛症を改善する方法である。男性型多毛症は、一般に毛髪がない領域(すなわち女性の顔)における毛髪の過多増殖である。かような不適切な毛髪増殖は、女性に最も普通に起こりそして閉経期に見られることが多い。これら化合物を局所投与すると、この症状を改善して、この望ましくない毛髪増殖を減らすか又は排除する。
またこれら化合物は、局所に使用して、脂漏の発生を減らし、より具体的に述べると過多脂漏症(あぶら皮膚)も改善できる。同様にこれら化合物を局所に使用してアクネを改善できる。
配合品
必要に応じて、これら化合物は、担体無しで直接投与できる。しかしこれら化合物は一般に医薬担体に配合される。同様にこれら化合物は最も一般的に、皮膚科又は化粧品の担体に配合される。用語「皮膚科の担体」及び「化粧品の担体」は、本願で使用する場合、互換的に使用される。これらの配合は皮膚又は毛髪に直接投与するために設計された配合を意味する。
医薬組成物と化粧品組成物は当該技術分野で公知の方法を利用して製造できる。一般に、アンタゴニスト量の化合物を、医薬/化粧品として許容できる担体と混合する。
経口投与用に、これら化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、メルト剤(melt)、粉末剤、懸濁剤又は乳剤のような固体又は液体の製剤に配合できる。固体の単位投与形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、並びに乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンなどの不活性賦形剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセル剤でよく又は徐放性製剤でもよい。
別の実施態様で、式Ｉで表わされる化合物は、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤、バレイショデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を混合した乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンなどの通常の錠剤用基剤で錠剤にすることができる。液体製剤は、当該技術分野で知られているような懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び保存剤も含有していてもよい水性又は非水性の医薬として許容できる溶媒に有効成分を溶解することによって調製できる。
非経口投与用に、これら化合物は薬理学的に許容できる医薬担体に溶解して、水剤又は懸濁剤として投与できる。適切な医薬担体の例は、水、食塩水、デキストロースの溶液、果糖の溶液、エタノール又は動物、野菜もしくは合成物の油である。この医薬担体は、当該技術分野で知られているような保存剤、緩衝剤などを含有していてもよい。これら化合物は、脊髄に投与される場合、当該技術分野で知られているように脳脊髄液に溶解してもよい。
本発明の化合物は、一般に局所に投与される。用語「局所」は、本願で使用する場合、これら化合物(及び任意の担体)を皮膚又は毛髪に直接塗布することを意味する。本発明の局所組成物は、水剤、ローション剤、膏薬剤、クリーム剤、軟膏剤、リポソーム剤、噴霧剤、ゲル剤、ローラースティック剤又は皮膚科学に一般に使われる他の方式の形態でよい。読者は、かような皮膚科薬剤を調製する方法について考察するとき、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第17版、米国ペンシルベニア州イースターン所在のMack Publishing Co.を参照する。本発明の組成物は、クレンジングソープ又はバーで構成された固体製剤で構成されていてもよい。これらの組成物は通常の方法で製造される。
したがって、別の実施態様は、上記式Ｉで表わされる化合物を少なくとも一種含有する化粧品又は皮膚科の組成物に関する。かような皮膚科組成物は、前記化合物を皮膚科で許容できる担体と混合して0.001〜10w/w%含有し、より一般的には前記化合物を0.1~5w/w%含有している。かような組成物は一般に、毎日1〜4回局所に塗布される。
これら化合物は、水溶液剤、アルコール溶液剤もしくは水-アルコール溶液剤の形態又はクリーム剤、ゲル剤、乳剤もしくはムース剤の形態で毛髪に直接塗布することもできる。本発明の組成物は、ヘアケア用組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリーティングローション、スタイリングクリームもしくはゲル、染料組成物、髪用修復ローション、パーマネントウエーブ用組成物(特に、パーマネントウエーブ操作の第一段階に使用する組成物)、脱毛を防止するローション剤もしくはゲル剤などにもなる。本発明の皮膚科組成物中の各種成分の量は、この分野で従来使用されている量である。
本発明の化合物を含有する医薬と化粧品は、一般に小売流通のため包装される(すなわち製品)。このような製品は、患者にその製品の使用法を説明する方式でラベルをつけて包装される。かような説明書には、治療される症状、治療期間、投与スケジュールなどが記載されている。
また式Ｉで表わされる化合物は、当該技術分野で知られているように、患者の血清、尿などの中の前記化合物の濃度を測定するため不活性の担体と混合して実験室の検定に利用することもできる。これら化合物は試験ツールとしても使用できる。
本発明をその特定の実施態様について説明してきたが、本発明はさらに変形することができ、そして本願は、一般に本発明の原理に従いかつ当該技術分野内の公知の又は通常のプラクチス内に入るような本願の開示から外れたものを含む、本発明の変形、使用又は適用を包括するものである。以下の実施例と生物学のデータは、本発明をさらに例示するために提供するものである。この開示は本発明を限定すると決してみなしてはならない。
材料と方法
SiO2(40-63メッシュ)を使って、カラムクロマトグラフィーを実施した。0.1%のHCO2Hを含有するH2O-MeCN溶液(4:1~1:4)中5%のMeCNで2.55分間にわたって溶離するPhenomenex Mercury Luna 3μC18カラム(2x10mm、流量=1.5 mLmin-1）及びダイオードアレー検出法を使って、LCMSデータを得た。陽(ES+)イオンモードと陰(ES‐)イオンモードのエレクトロスプレーイオン化源を使ってマススペクトルを得た。0.1%のHCO2Hを含有するH2O-MeCN溶液(4:1〜1:4)中5%のMeCNで7分間にわたって溶離するWaters Xterra 5μC18カラム(19x50mm、流量=20 mLmin-1）及びダイオードアレー検出法を使って、分取マスディレクテッド液体クラマトグラフィーによる精製を行った。1H NMRのスペクトルは、27℃にてVarian Mercury spectrometerにより400 MHzで記録した。重水素化された溶媒をロックとして使い、一方残留溶媒のピークは内部参照値として利用した。頭字語:DMAP=ジメチルアミノピリジン；HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；NMP=1-メチル-2-ピロリジノン；PE=石油エーテル(bp=60-80℃)；RT=保持時間
出発物質の製造−スルホニル化と塩素化
#1:4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)-ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2006515606
 4-ベンジルアニリン(4.03g,22.0mmol)をPhMe(100mL)に溶解して得た溶液を、攪拌しながらCF3COCH2CO2Et(4.15g,22.5mmol)のPhMe(20mL)溶液で処理した。生成した反応混合物を還流しながら30分間加熱し次いで追加のCF3COCH2CO2Et(1.25g,6.8mmol)を添加した。生成した溶液を還流しながらさらに2時間加熱し次いで溶媒を減圧下で除去した。残った褐色油状物を冷H2SO4(30mL)に溶解し次にその混合物を90℃で1時間加熱した。生成した反応混合物を、冷却してから砕氷(100g)中に注入した。生成した固体を集めて乾燥して4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)-ベンゼンスルホン酸(4.70g,56%):δH((CD3)2SO)=6.95(s,1H),7.20(d,2H),7.40(d,1H),7.45-7.60(m,4H)を得た。この化合物(1.92g,5.0mmol)を無水CH2Cl2-DMF (2:1,60mL)に溶解した溶液を、激しく攪拌しながら、(COCl)2(3.17g,25.0mmol)を無水CH2Cl2 (47mL)に溶解した溶液を滴下して処理した。LCMSが反応の完了したことを示したとき、その溶液を濃縮し次いで残留物をEt2O(250mL)に溶解した。そのEt2O溶液をH2O(80mL)で洗浄し,追加のEt2O(80mL)で逆抽出を行った。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)濾過し次いで濃縮した。残留物をPEで処理して標題化合物(1.41g,70%)を集めた：m/z(ES+)=402.1[M+H]+
#2:4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)ベンゼン-スルホニルクロリド
Figure 2006515606
 4-ベンジルフェノール(4.67g,25.4mmol)、CF3COCH2CO2Et(7.00g,38.0mmol)及びMeSO3H(8.5mL,130.9mmol)の懸濁液を、攪拌しながら65℃で9時間加熱した。冷却して、その混合物を、Et2O(200mL)とH2O(50mL)に分配し、次いでその水性相を、2M NaOHで塩基性にした。有機相を分離してH2Oとブラインで洗浄したのち乾燥(MgSO4)した。濾過、溶媒の蒸発及びカラムクロマトグラフィー(4:1PE-Et2O)を実施して、6-ベンジル-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン(3.42g,44%):δH(CDCl3)=4.10(s,2H),6.85(s,1H),7.20-7.40(m,5H),7.45(dd,1H),7.60(d,1H)を得た。この化合物(2.00g,6.6mmol)をH2SO4(20mL)に溶解し次いで全体を15分間攪拌した。生成した混合物を砕氷(80g)で注意深く処理し、生成した白色沈澱を濾過して集めた。その沈澱を風乾したのち熱THF(100mL)で処理した。濾過した後、濾液を濃縮して4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)ベンゼンスルホン酸 (2.20g,87%):δH((CD3)2SO)=4.05(s,2H), 7.00(s,1H),7.20(d,2H),7.45(d,1H),7.50-7.60(m,4H)を得た。この化合物を、製造法2で先に述べたように(COCl)2と反応させて固体を得て、その固体をEtOAcに溶解したのち濾過し次に濃縮して標題の化合物(2.30g,87%):Rf(2:1 PE-EtOAc)=0.60を得た。
式Ｉで表わされる化合物の製造
これらの化合物を溶液相平行合成法(solution phase parallel synthesis)で製造した。構造式5で表わされる適当なアミン(NMP 9.9μmol中0.33Mの溶液30μL)、i-Pr2NEt(NMP 10.0μmol中0.50Mの溶液20μL)及び構造式4で表わされる適当に置換された塩化スルホニル(NMP 10.0μmol中0.20Mの溶液50μL)を、自動液体ハンドラーを使って96ウエルプレートの1ウエル内で混合した。66時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ次にDMF(450μL)を添加した。確実に溶解するためその混合物を振とうし、次いでEtOAc(450μL)で処理した。自動液体-液体抽出装置を使って、前記溶液をH2O(150μL)とNaHCO3の1%水溶液(150μL)で洗浄した。有機相を濃縮して下記表1に示す諸化合物を得た。
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606
実施例66
生物学的データ
アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの作用に拮抗する、これら化合物の性能を下記プロトコルで測定した。その測定結果を表2に示してある。
AR アンタゴニスト細胞検定法の実験手順
細胞系:MDA-MB453-MMTV クローン54-19。 この細胞系は、MDA-MB453細胞バックグランド(高レベルのアンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞)に対してトランスフェクトされた安定な細胞系である。まずAREを含有するMMTV最小プロモーターを、ホタルルシフェラーゼ受容体の遺伝子の前の位置にクローン化した。次にそのカスケードをトランスフェクションベクターpUV120puro中にクローン化した。エレクトロポレーション法を使って、MDA-MB-453細胞にトランスフェクトした。プロマイシン抵抗性の安定な細胞系を選択した。
細胞培養培地と試薬：
培養培地：DMEM(高グルコース,Gibco cat#:11960-044)、10%FBS及び1%L-グルタミン
平板培地：DMEM(フェノールレッドなし)、10%チャコール処理HyClone血清、1%L-グルタミン
検定培地：DMEM(フェノールレッドなし)、10%チャコール処理HyClone血清、1%L-グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン
3Xルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解緩衝液中2% β-メルカプトエタノール、0.6% ATP、0.0135%ルシフェリン
検定手順：
1. 細胞を培養倍地中に保持し、細胞が80-90%のコンフルーエントに到達したら細胞をはがしとる。
2. 試験化合物に対して、10,000細胞/ウエルを、不透明な96ウエル培養プレートの100μl/ウエルの平板培地に播いて、細胞インキュベーター中で37℃で一夜培養する。
3. 平板培地を注意深く取り出し次いで予め暖めた検定培地80μl/ウエルを添加し、10μl/ウエルの試験化合物を添加し(最終濃度10μM又は1μM)、37℃で30分間インキュベートする。
4. 新しく調製したDHT 10μl/ウエル(最終濃度100pM)を各ウエルに添加して37℃で17時間(一夜)インキュベートする。
5. 50μl/ウエルの3Xルシフェラーゼ緩衝液を添加し、室温で5分間インキュベートし次いでルミノメーターでカウントする。
試験化合物なしの場合の100pM DHTによって生じる、バックグランドを超えるフォールドインダクション(fold induction)を100%の標準とし、実験結果を、試験化合物による阻害百分率として示した。
Figure 2006515606
Figure 2006515606
Figure 2006515606

Claims (12)

  1. 下記式：
    Figure 2006515606
     (式中、a. MはNZ又はOであり、
    b. ZはH又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
    c. R1は水素、一つもしくは二つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1-C2)アルキル又は一つもしくは二つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1-C2)アルコキシで表され、
    d. R2は存在しないか又はハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、
    (C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、一つもしくは二つ以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルキル、一つもしくは二つ以上のハロゲンで置換された(C1-C2)アルコキシ、SR4及びNR4R5からなる群から選択される二つまでの置換基を表わし、
    e. Aは-S(O2)で表わされ、
    f. Bは窒素含有複素環リングを完成し、
    g. R3は存在しないか又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、-[CH2]mC(O)OR4、-[CH2]mC(O)R4、-[CH2]mC(O)NR4R5、(C1-C4)アルキルR6、-[CH2]n-Y[-CH2]m-X-[CH3]q、(C3-C8)シクロアルキル及び-SR4からなる群から選択される二つまでの置換基を表わし、
    h. R4は水素、(C1-C4)アルキル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換された複素環で表わされ、
    i. R5は水素、任意に置換されたフェニル、(C1-C4)アルキル、任意に置換されたベンジル又はR4とR5が隣接する窒素原子と結合して複素環又はへテロアリールのリングを形成し、
    j. R6は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環又は-NR7R8で表わされ、
    k. R7は水素又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
    l. R8は水素又は(C1-C4)アルキルで表わされ、
    m. nは1、2、3又は4から選択される整数であり、
    n. Yは存在しないか又はO、C(O)、OH、SHもしくはSで表わされ、
    o. mは1、2、3又は4から選択される整数で表わされ、
    p. Xは存在しないか又はO、C(O)、OH、SHもしくはSで表わされ、
    q. qは0又は1の整数で表わされる)で表わされる化合物並びにこれら化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物及び前駆体。但し、YとＸがともに存在する場合、mが0ではない。
  2. R1がトリフルオロメチルで表わされ、MがNZで表わされ、そしてZがHである、請求項1に記載の化合物。
  3. Bが窒素を含有する4-10員の複素環リングで表される、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記複素環リングが、S又はOから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。
  5. Bが、ピペリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環リングを完成する、請求項1に記載の化合物。
  6. Bが、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モルホリン、チアゾリジン、イソキノリン、アゼチジン又はオクタヒドロキノリンからなる群から選択される複素環リングを完成する、請求項1に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、
    a. 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
    b. 6-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    c. 6-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    d 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
    e. 6-[4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    f. 6-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    g. 6-[4-(2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    h. 6-[4-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    i. 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
    j. 6-｛4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    k. 6-｛4-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    l. 6-[4-(チアゾリジン-3-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    m. 6-｛4-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    n. 6-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3’]ビピリジニル-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    o. 6-[4-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    p. 6-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    q. 6-[4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    r. 6-[4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    s. 6-[4-オクタヒドロキノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    t. 6-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    u. 6-[4-(アゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    v. 6-[4-(2-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    w. 6-[4-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    x. 6-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    y. 6-[4-(アゼチジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    z) 6-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
    aa. 6-[4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    bb. 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
    cc. 6-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    dd. 4-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル
    ee. 6-[4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ff. 6-｛4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    gg. 6-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    hh. 6-[4-(4-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ii. 6-[4-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    jj. 6-[4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    kk. 6-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ll. 6-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    mm. 6-｛4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    nn. 6-｛4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    oo. 6-[4-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    pp. 1-[4-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イルメチル)-ベンゼンスホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
    qq. 6-(4-｛4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-ピペラジン-1-スルホニル｝ベンジル)-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    rr. 6-｛4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ss. 6-｛4-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4−トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    tt. 6-[4-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    uu. 6-[4-(チアゾリジン-3-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    vv. 6-｛4-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ww. 6-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3’]ビピリジニル-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    xx. 6-[4-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    yy. 6-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    zz. 6-｛4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    aaa. 6-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    bbb. 6-[4-(オクタヒドロキノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ccc. 6-[4-(4-フェネチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ddd. 6-｛4-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    eee. 6-[4-(2-ヒドロキシピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    fff. 6-[4-(アゼパン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    ggg. 6-[4-(2-メチルピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    hhh. 6-[4-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    iii. 6-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    jjj. 6-[4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    kkk. 6-｛4-[4-(2-エトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]ベンジル｝-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    lll. 6-[4-(アゾカン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    mmm. 6-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    nnn. 6-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-スルホニル)ベンジル]-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  8. 請求項1に記載の化合物の医薬としての使用。
  9. アンドロゲン受容体の活性化を阻止する医薬の製造における際、請求項1に記載の化合物の使用。
  10. 1種又は2種以上の医薬として許容できる添加剤と混合した、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
  11. 皮膚に塗布するのに適した1種又は2種以上の医薬として許容できる添加剤と混合した、請求項1に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
  12. 前記化合物を利用して、アクネ、脱毛症及びあぶら皮膚からなる群から選択される症状を改善する方法を使用者に知らせる小売り流通用に包装された、請求項1に記載の化合物を含む物品。
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