JP2006514620A - ニメスリドを用いた筋萎縮性側索硬化症の治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、被験者に治療上有効な量のニメスリドを投与することによる、被験者における筋萎縮性側索硬化症に関連する運動障害の発症または進行を遅延させる方法に関する。本発明はさらに、該疾患についてのタンパク質バイオマーカーにより、筋萎縮性側索硬化症の進行を、検出およびモニターする方法を提供する。

Description

本発明は、被験者に治療上有効な量のニメスリドを投与するこよにより、該被験者における筋萎縮性側索硬化症と関連する運動障害の発症または進行を遅延させる方法に関する。本発明はさらに、筋萎縮性側索硬化症に対するタンパク質バイオマーカーにより、該疾患の進行を検出およびモニターする方法を提供する。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、致死性の進行性運動神経疾患であり、脊髄前角の、およびより少ない程度で脳の、著しい炎症およびニューロン損失という結果をまねく。ALS発生の約10％は、起源が遺伝子的である(Mulder ら、1986, Neurology 36(4):511-517; Siddique ら、1989, Neurology 39(7):919-925; Sillevis Smitt ら、1994, Biol Signals 3(4):193-197)が、そのうちの20％は、抗酸化性の銅、亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD1)遺伝子の突然変異と関連している(Rosenら、1993, Nature 362(6415):59-62)。
SOD1突然変異関連性ALSのネズミモデルが確立されたが、このモデルにおいてマウスは、残基93にグリシン→アラニン突然変異を有するヒトSOD（SOD1)を発現する。これらの「SOD1」マウスはSODの「不利な性質」の際立った増加を示し、ヒトALSに似た運動ニューロン変質および機能不全を呈する(Gurneyら、1994, Science 264(5166):1772-1775; Rippsら、1995, Proc Natl Acad Sci U.S.A 92(3): 689-693; Bruijnら、1997, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 94(14): 7606-7611)。ヒトALSと共通した特徴は、星状細胞増加（症）、小膠細胞（症）、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ／プロスタグランジンのレベル増加、および疾患過程の後期における深刻な運動ニューロン損失を含む。
増加しつつある、個々の症例に基づいた臨床経験の報告の証拠(anecdotal evidence)は、以下のことを暗示している。すなわち、抗酸化性および抗炎症性特性に基づき、非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)は、ALSにおける神経炎症を遅延させることがあり、また、該疾患における運動機能障害の症状を軽減するのに有用であり得る。PasinettiおよびAisenによる米国特許第5985930号およびその対応国際特許出願第PCT/US97/21484号、すなわち国際公開第WO 98/22104号は、ALSを罹患している患者におけるニューロン細胞死を予防する方法を開示し特許を請求しているが、その方法は該被験者に有効量のニメスリド(強力な抗酸化特性を有する、非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害性NSAID)を投与することを含んでなる。ニメスリドは２年より長い期間にわたり、老年の患者に良好に許容されることが示されている(Aisenら、2002, Neurology 58(7):1050-1054)。
本発明は、被験者におけるALSと関連する運動障害の発症または進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、被験者に治療上有効な量のニメスリドを投与することを含む。これは、少なくとも部分的に、ニメスリドがALSのネズミモデルにおいて運動障害の発症を遅延させることができたという知見に基づく。
従って、ニメスリドは、一般人およびより具体的にはALSを発症するリスクがあると考えられる個人(例えば該疾患の陽性の家族歴および／または遺伝子欠陥の存在のため)を予防的に治療するために使用され得る。その上、ニメスリドは、既に存在する運動障害の進行を遅延させるため、および／またはまだ検出できるほど該疾患に冒されていない運動系における運動障害の発症を遅延させるために、既にALSと診断された個人を治療するために使用できる。
本発明の別の態様において、ALS運動障害についてのバイオマーカーが確認され、そのバイオマーカーは、該疾患を診断する、および／またはその進行をモニターする手段として使用できる。これは、少なくとも部分的に、SOD1(ALSモデル)マウスの脊髄において特定のタンパク質のレベルが、運動技能の低下と相関して、増加することが見いだされたという知見に基づく。
発明の詳細な説明
本発明は、被験者に有効量のニメスリドを投与することを含む、被験者におけるALSと関連する運動障害の発症または進行を遅延させる方法を提供する。
「ニメスリド」とは、化学式Iに示す化学構造を有する化合物を意味する用語である。
Figure 2006514620
 標準的な化学的命名法を用いた場合、この化合物は当技術分野において4-ニトロ-2-フェノキシメタンスルホンアニリドとも呼ばれる。
本発明において、ニメスリドは、ある個人が将来ALSを発症し得る可能性に対する予防法として、あらゆる一般人に投与してもよい。本発明の好ましい実施形態において、ニメスリドは、ALSのリスクが有ると疑われる個人に投与してもよく、リスクを有する原因の例としては、通常よりも高いALSの発症率を有する家族の一員、または、例えばSOD遺伝子における突然変異の結果として決まった遺伝的傾向があげられる。本発明の好ましい実施形態において、ニメスリドで予防的に治療してもよい被験者の別のカテゴリーは、ALSの罹患と関連すると考えられる環境的曝露(例えば農薬、除草剤、有機溶媒、水銀、鉛、マンガン、またはセレンへの曝露)を受けた者、喫煙者または神経系へのトラウマ（損傷）を受けた者である。
さらに、ニメスリドは、ALSの初期段階の被験者に、好ましくはALSの診断が確からしいという判定を受けた上で、投与してもよい。定義のために述べると、「初期段階」とみなされる期間は、症状の発症から１年間である。
さらなる実施形態において、ニメスリドは、症状(特に運動系)の発症を遅延させるため、例えば発声の障害を遅延させるため、および／または頭側の運動神経の機能障害と関連する呼吸筋系の障害を遅延させるために、ALSの後期段階に投与してもよい。定義のために述べると、１年以上ALSを患っている患者は、該疾患の後期段階にある。
投与されるニメスリドの量は、少なくとも10ナノモル濃度、より好ましくは少なくとも1マイクロモル濃度の局所的な濃度を、神経系において実現し得る。投与されるニメスリドの量は、少なくとも10-7モル濃度、好ましくは少なくとも10-6モル濃度、より好ましくは少なくとも10マイクロモルの血清濃度を引き起こし得る。
1日当たり投与されるニメスリドの量は、1日当たり200mgであってよいが、好ましくはそれよりも少ない。本発明は、特定の、非限定的な実施形態として、1日当たり最高200mg、100〜200mg(例 100mg)、50〜100mg(例50mg)または10〜50mg(例 20mg)の用量を提供する(全ての範囲は、その境界値を含む)。１日当たりの用量は、単一用量または分割用量として投与され得る。
本発明の好ましい実施形態において、ニメスリドは、経口投与されるが、皮下、吸入、静脈、くも膜下腔、直腸、または他のあらゆる好適な投与経路を含む、他の投与経路も利用されうる。ニメスリドを含有する配合は、投与様式に依存して、標準的な手法及び化合物を用いて、変化し得る。
本発明はまた、先の1日当たりの用量を、被験者が治療を「とばす」(例えば1日当たりの用量を1日おき、または２日おき、などに投与する)日があるように投与することで実施してもよい。
被験者の肝機能検査をモニターし、異常が顕れた場合には治療を中止するか中断することが望ましい。
本発明においてニメスリドは、あらゆる所望の持続期間にわたり投与してももよい。「治療期間」は好ましくは、ただし限定するものではないが、少なくとも６ヶ月である。
本発明の別の態様において、被験者の神経系組織または脳脊髄液を、ALSバイオマーカーの存在について検査してもよい。１つの具体的で非制限的な実施形態として、脳脊髄液からのタンパク質を、様々な表面化学的／生化学的特性を有するタンパク質チップアレイ(ProteinChip Array)に適用し、表面増強レーザー離脱イオン化飛行時間型質量分析で分析してもよい(以下の実施例を参照)。約3.5〜6.5kDa、好ましくは約4.5〜6.0kDaの分子量を有し、pH9において負に荷電しており、健康な対照被験者からの比較サンプル中に存在しないかまたは著しく少ないタンパク質の存在は、ALSの診断と正に相関する。さらに、ある期間にわたり同じ被験者から取得した一連のサンプルにおいて、前記タンパク質の量の増加は運動障害の進行と正に相関する。このようなバイオマーカーの存在は、該疾病の診断およびその進行のモニタリングを容易にする。
関連する実施形態において、本発明は、運動機能の障害(限定するものではないがALSに関連する運動機能障害を含む)の治療のための作用物質を同定するために利用できるアッセイ系を提供する。特定の非限定的な例において、運動障害のネズミモデルにおける、4.5〜6.0kDa、好ましくは約4.8、5.3または5.7kDaの分子量を有し、pH9において負に荷電しているタンパク質のレベルは、そのようなマウスまたはそのようなマウスから得られた組織の培養物に投与されるある被験作用物質が、運動障害を予防、遅延または軽減させる薬効を有するか否かを判別するために利用されうる。例えば、ある期間にわたりSOD1マウスに被験作用物質を投与し、次いでマウスの脊髄および／または髄液における4.5〜6.0、好ましくは4.8、5.3または5.7kDa「バイオマーカ」タンパク質のレベルを測定し、該被験作用物質を与えられなかったかまたは異なる用量の被験作用物質を投与された対照マウスと比較することができる。前記タンパク質のレベルは、異なる処置間隔にわたりモニターされうる。被験作用物質による、バイオマーカータンパク質の蓄積を(特に用量依存的な様式で)遅延または阻害する能力は、治療的有益性を示すものであり得る。被験作用物質のバイオマーカーに対する影響は、被験作用物質の被験動物による運動技能成績に対する影響と相関させられ得る。
材料及び方法
マウス
変異型ヒトスーパーオキシドジスムターゼ(コドン93グリシン→アラニンG93A(TgN[SOD1-G93A]1Gur(Gurneyら、1994, Science 264(5166):1772-1775) Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME; 「SOD1 マウス」))を過剰発現する８週齢雌マウスおよびその野生型同腹仔について研究を行った。マウスは、１２時間昼／夜周期で、45日齢を開始日として、動物に1日当たり約1.5mg/gのニメスリド(NMS)を送達するニメスリド添加(19g/10kg)餌、または対照として、うり二つの1/2インチペレットに加工した、何も添加しないNIH-07調製コールドプレス餌(Zeigler Bros Inc, Garners, PA)に自由にアクセスできるように飼育した。遺伝子型決定は、Gurneyら、1994, Science 264(5166):1772-1775に記載されている通りに、21日齢に行った。
ロータロッドおよびグリッド歩行試験
バランス、調整、および筋力を評価するために、マウスを、加速ロータロッド(7650 Ugo Basile Biol. Res. App., Italy)およびグリッド歩行試験で検査した。ロータロッド試験においては、マウスを、所定の速度(徐々に増えて180秒で最大回転速度に達する)で回転する溝付きシリンダー上に乗せ、各マウスがロッド上で持ちこたえた時間を記録した(最大180)。グリッド歩行においては、動物を、床の1m上に吊された壁でかこまれたチャンバー(15cm幅×60cm長さ、20cm高さの壁とワイヤーメッシュ底)の末端に配置した。60cmの距離を渡る間の歩行ミス(足の裏全体と肢の一部がワイヤーメッシュから突き出す)の数を記録した。82日齢を開始日として、マウスを、SOD1群がもはや試験を遂行できなくなるまで、１週間あたり３回、両方の課題について試験した。評価者には実験の全段階において、食事処置を知らせなかった。
健康／神経状態
健康状態を評価するために、マウスを、毎週体重測定し、催涙／唾液分泌、眼瞼閉鎖、耳痙攣および瞳孔反応、ヒゲによる自己位置確認、姿勢反射および立ち直り反射、ならびに身体状態スコア(Body Condition Score, BCS)(Ullman-Cullere 1999)における変化について検査した。最後に、犠牲の時点で全体的な病理学検査を行った。NMSは、野生型動物またはSOD1変異体のいずれの重量にも影響をおよぼさないことが見いだされた。全ての健康／神経学的検査は取り立てるほどのものではなかったが、例外としてSOD1群があり、これらの群では、案の定、BCSスコアの減少ならびに後肢麻痺の発症に続く弱まった体位反射および立ち直り反射を示した(〜122日)。
病理学検査
NMSの治療効果の期間中における分子的変化を評価するために、マウスのサブグループを95〜105日齢で頸椎脱臼により犠牲にした。次いで血液、脳および脊髄腰部サンプルを迅速に回収し分析のために調製した。
ニメスリドおよびプロスタグランジンE 2
血清および脳の吻側半球(rostral hemisphere)のニメスリドレベルを、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により解析し、NMSの血清レベルの10％が脳血液関門を通過したことが示された本発明者らの以前の研究に合致することが見いだされた。脳の左尾部半球(left caudal hemisphere) (黒質および運動皮質を含む)におけるプロスタグランジンE2発現を、以下のようにしてイムノアッセイ(Cayman Ann Arbor, MI)により測定した。簡潔に述べると、液体窒素中に保存した粉砕済み脳組織を、0.1M リン酸緩衝生理食塩水(1mM EDTAおよび10μMインドメタシンを含有する)中でホモジェナイズし、等容量のエタノールと混合し、遠心分離した。上清を、50mM 酢酸バッファーで希釈し、アフィニティーカラム(Cayman)に通して精製した。該カラムを、カラムバッファー(0.1M リン酸緩衝生理食塩水、7.7mM NaN3、0.5M NaCl)に続き超純水で平衡化させ、次いで該上清を、溶出溶液を添加し充填材料を通過させることにより、該4mlカラムから溶出させた。次に溶出液を蒸発させ、酵素結合イムノアッセイバッファー中に再溶解させ、ヒツジ抗マウスIgGであらかじめコーティングした96ウェルプレートに適用し、PGE2モノクローナル抗体(および回収トレーサ)ととともに4℃で18時間インキュベートした。該PGE2モノクローナル抗体とのインキュベーション後、プレートを、洗浄バッファーで５回リンスし、エルマン試薬を用いて室温で１時間発色させた。PGE2濃度は、分光光度法で測定し、標準％ B/B0(％サンプルまたは標準結合／最大結合)対PGE2濃度(pg/mlで)をプロットすることにより計算した。
バイオマーカー分析
運動障害の発症期におけるSOD1マウスのバイオマーカータンパク質の調節を評価するために、腰部脊髄のサンプル(タンパク質抽出物)を、様々な表面化学的／生化学的特性を有するタンパク質チップ(ProteinChip)アレイに適用し、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(Ciphergen, Fremont CA)により分析した。次いで、装置に組み込まれたタンパク質質量プロファイルソフトウェアを利用し、収集したデータを用いて、各種の処置群のタンパク質発現プロファイルを比較した。
統計
統計分析は、StatSoftソフトウェアパッケージ(StatSoft)を用いて行った。Students' t-testを用いて、平均値の違いの間の意味を検証した。全ての分析において、帰無仮説はp<0.05で棄却した。
結果
NMSの治療効果の関数としての運動能力
対照食事を食べさせたSOD1マウスは、ロータロッド(図１)およびグリッド歩行(図２)試験において、平均して108日齢で運動障害の発症を示した。対照的に、NMSを補給した食事を食べさせたSOD1マウスは、ロータロッド試験の場合120日齢に達するまで(図１)、およびグリッド歩行試験の場合124日齢に達するまで(図２)、運動技能の完全性を示した。このようにして、NMS処置SOD1マウスは、その未処置の対応マウスと比較して、障害の発症の著しい遅延を示した。この遅延期間に続き、NMSで処置されたSOD1マウスの成績は、対照SOD1マウスの成績と同様のレベルまで低下した。野生型群は、試験期間全体に渡り、180秒のスコアの最高成績を示した。
NMSの治療効果の関数としてのバイオマーカーおよびプロスタグランジンレベル
SOD1マウスにおける運動障害の発症、およびSOD1/NMSマウスにおける障害の治療的遅延の直前に採取した腰部脊髄のタンパク質抽出物から、野生型の同腹仔と比較して、調節が変更された合計19のタンパク質が同定された。これらのタンパク質のうち、約4.8kDaの分子量を有する(pH9において負に荷電した)タンパク質は、運動障害の発症に先だって(〜90日齢)SOD1マウスの脊髄において著しく増加しており、NMS処置を受けたSOD1マウス中において対照レベルまで元通りに調節されていたことが見いだされた(図3AおよびB)。約5.3および5.7kDaの分子量を有するタンパク質は、疾患進行とともに増加し、ニメスリド処置により減少することが観察された。
プロスタグランジンレベル
左右の後肢麻痺の発症の時点(犠牲にする時点)において、本発明者らは、給餌によるマウスへのニメスリド送達(2〜3ヶ月処置)が、血清において約30μMにも達することを見いだした(図４A)。脊髄におけるニメスリドの評価は、血清レベルの約10％が、脳実質組織(大脳皮質)において検出できることを明らかにした。これまでの証拠と一致して、並行研究において本発明者らはまた、SOD1マウスの大脳皮質中におけるPG-E2含量の絶対濃度が、別に分けた実験で評価したWT群と比較して、>2倍増加すること(P<0.01)をも見いだした。最も重要なこととして、本発明者らは、食事におけるニメスリドでのSOD1(またはWT)マウスの予防的処置が、脊髄における減少したPG-E2含量と一致することを見いだした(図４B)。
ALS疾患進行の指標としての体重
6週齢を開始時点として毎週マウスの体重を測った。通常の食事を与えられたSOD1マウスと、ニメスリド食事を与えられたSOD1マウスの間に、検出できる体重の相違は見いだされなかった。運動機能障害の発症(112日目)後、群間の有意な相違が検出された(F=6.95, P=0.009)が、通常の食事を与えられたSOD1マウスおよびニメスリドで処置されたSOD1マウスの両方の体重は、野生型対照と比較して、有意に低い(両方の群についてp<0.01)ものであった。野生型対照同腹仔マウスは、試験の持続期間の全体に渡りよく似た平均体重を維持し、6週齢と比較した場合、109日齢までに10％の増加、および122日齢までに17％の増加を示すことが見いだされた。
特許、特許出願、および非特許刊行物を含む様々な刊行物が、本明細書に引用されているが、それら刊行物は、引用によりその全内容が本明細書に組み入れられる。
図１．ロータロッドにより評価したときに、ニメスリドは、SOD1変異マウスにおける運動障害の発症を遅延させる。加速ロータロッド試験データをプロットしたグラフは、以下のことを示した。すなわち、SOD1マウスは、平均して110日目に運動障害の発症を示した(赤い丸印、n=6)のに対して、ニメスリドを補給したSOD1/NMSマウス(青いダイヤ印、n=6)は、運動障害の発症について有意の(P<0.05)１０日間遅延(枠内)を示した。点線は、左右麻痺の発症の第1日目を表しており、その結果(n)値は、いくつかのマウスの課題を遂行する能力の欠如により、この日以降の試験で低下し始めた。矢印は最後のALS動物の死んだ日時を表す。92日より前のデータは常に一定であった。 図２．グリッド歩行により評価した通り、ニメスリドは、SOD1変異マウスにおける運動障害の発症を遅延させる。グリッド歩行試験データをプロットしたグラフは、以下のことを示した。すなわち、ニメスリドで処置したSOD1マウス(青いダイヤ印、n=6)は、対照食事を与えられたSOD1マウス(赤い丸印、n=6；第113日、115日、122日および124日において統計的に有意(枠内)；P<0.05)よりも、さらに10日間運動能力を維持した。点線は、左右麻痺の発症の第1日目を表しており、その結果(n)値は、いくつかのマウスの課題を遂行する能力の欠如により、この日以降の試験で低下し始めた。矢印は最後のALS動物の死んだ日時を表す。92日より前のデータは常に一定であった。 図３Ａ-Ｂ．SOD1マウスの脊髄における4.8kDa正荷電タンパク質種の増大した発現は、NMS処置によって調節される。(A)マウス脊髄サンプル中の負荷電タンパク質のSELDI保持図。ピークは個々のタンパク質を表し、各ピークの下の面積はシグナル強度を表す。基準となる分子の大きさは、パネルの底に渡って表した通りである。赤い矢印は4.8kDaタンパク質種を示しており、該タンパク質種は野生型同腹仔と比較してSOD1形質転換体においてアップレギュレーションされ、かつNMS処置により調節される。(B)4.8kDaタンパク質含量のグラフ表示。データは平均±SEM；＊P<0.05、(一群あたりn=4)として示されている。 図４Ａ-Ｂ．ニメスリド処置マウスにおけるニメスリドおよびプロスタグランジンレベル。(A)は、ニメスリドで処置したまたはしていないSOD1マウスの脳(黒塗り棒)および血清(白抜き棒)におけるニメスリド含量を示す棒グラフである。(B)は、ニメスリドで処置したまたはしていない野生型マウス(「WT」；黒塗り棒)およびSOD1マウス(白抜き棒)におけるプロスタグランジンE2のレベルを示す棒グラフである。

Claims (19)

  1. ヒト被験者における筋萎縮性側索硬化症と関連した運動障害の発症を遅延させる方法であって、該被験者に有効量のニメスリドを投与することを含んでなる前記方法。
  2. 被験者が筋萎縮性側索硬化症の陽性家族歴に起因して、筋萎縮性側索硬化症を患うリスクを有する、請求項１に記載の方法。
  3. 被験者が、筋萎縮性側索硬化症と正の相関関係にある、該被験者における遺伝子変異の存在により筋萎縮性側索硬化症を患うリスクを有する、請求項１に記載の方法。
  4. 遺伝子変異が、スーパーオキシドジスムターゼをコードする遺伝子に存在する、請求項３に記載の方法。
  5. 被験者が、環境的曝露に起因して、筋萎縮性側索硬化症を患うリスクを有する、請求項１に記載の方法。
  6. 被験者が、筋萎縮性側索硬化症と診断された、請求項１に記載の方法。
  7. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項１に記載の方法。
  8. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項２に記載の方法。
  9. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項３に記載の方法。
  10. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項４に記載の方法。
  11. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項５に記載の方法。
  12. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項６に記載の方法。
  13. 筋萎縮性側索硬化症と診断されたヒト被験者を治療する方法であって、該被験者に、治療の開始前に測定できるほど弱まっていない、運動機能の障害の発症を遅延させるのに有効な量のニメスリドを投与することを含んでなる前記方法。
  14. 投与されるニメスリドの量が1日当たり200mgである、請求項１３に記載の方法。
  15. 運動機能障害の進行に対する被験作用物質の効果を測定するためのアッセイ法であって、
    (i) 被験作用物質を、運動系疾患のネズミモデルとして機能するマウスに投与すること、
    (ii) 約4.5〜6.0kDaの分子量を有し、かつpH9において負電荷を有するタンパク質の、マウスの神経系組織における発現レベルを測定すること、
    (iii) 工程(ii)で測定したレベルを、対照マウスにおける該タンパク質のレベルと比較すること、
    を含み、ここで対照マウスにおけるレベルと比較して、被験作用物質で処置したマウスにおける該タンパク質のレベルの減少が、被験作用物質の運動機能障害を遅延させる能力と、正の相関を有する前記アッセイ法。
  16. ネズミモデルが、筋萎縮性側索硬化症のためのモデルである、請求項１５に記載のアッセイ法。
  17. ネズミモデルが、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子における変異を有する、請求項１６に記載のアッセイ法。
  18. ネズミモデルが、SOD１突然変異系である、請求項１６に記載のアッセイ法。
  19. ネズミモデルが、脊髄損傷のためのモデルである、請求項１５に記載のアッセイ法。
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