JP2006513229A - 睡眠時無呼吸におけるソマトスタチンアナログの使用 - Google Patents

Abstract

例えば、式−(Ｄ／Ｌ)Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｘ_１−Ｘ_２−(式中、Ｘ_１およびＸ_２の各々は明細書に記載の通りのアミノ酸残基である)のアミノ酸配列を含むソマトスタチンアナログは、睡眠時無呼吸の処置に興味深い特性を有する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ソマトスタチンアナログの新規使用に関する。
ソマトスタチンは、構造式

を有する、テトラデカペプチドである。

特に興味深いソマトスタチンアナログは、例えばＷＯ９７／０１５７９に記載されている。

該ソマトスタチンアナログは、遊離形もしくは塩形または保護された形の、式Ｉ

〔式中、
Ｘ_１は式(ａ)または(ｂ)

(式中、Ｒ_１は所望により置換されているフェニルであり、ここで、該置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであってよく、
Ｒ_２は−Ｚ_１−ＣＨ_２−Ｒ_１、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１、

であり、ここでＺ_１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、
Ｘ_２は、Ｃ_α側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ^９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。

本明細書で使用するソマトスタチンアナログは、式Ｉの配列を有し、そしてさらに１個またはそれ以上のアミノ酸単位が削除されているおよび／もしくは１個またはそれ以上の他のアミノ酸残基で置換されているならびに／または１個またはそれ以上の官能基が１個またはそれ以上の他の官能基で置換されているおよび／または１個またはそれ以上の基が１個または数個の他の等配電子基で置換されている天然に存在するソマトスタチン−１４に由来する直鎖または環状ペプチドを意味する。一般に、この用語は、下記に示すような、少なくとも１つのソマトスタチン受容体サブタイプにnM範囲の結合親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む、天然ソマトスタチン−１４の全ての誘導体をカバーする。

本発明で使用するためのソマトスタチンアナログの他の例は、例えば、下記のような、ＫＥ１０８の名称でも知られている、遊離形または塩形、例えば、薬学的に許容される塩形の

である。

これらの化合物は、以下、本発明の化合物と呼ぶ。
好ましくは、本ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記で定義の式Ｉの配列で表される、アナログである。

より好ましくは、本ソマトスタチンアナログが、ヘキサペプチド単位を有し、該ヘキサペプチド単位の３位から６位の残基が式Ｉの配列を含むものである、上記のアナログである。特に好ましいのは、本ヘキサペプチド単位の１位および２位が、当分野で既知のいずれかのもの、例えば、A. S. Dutta in Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993に記載のもの、または、ソマトスタチン−１４のＰｈｅ^６および／またはＰｈｅ^７の置換基によって置換されている、ソマトスタチンヘキサペプチドである。

より特には、ソマトスタチンアナログは、ヘキサペプチド単位が環状であり、例えば残基の６位のα−カルボニル基と、残基の１位のα−アミノ基の間に直接ペプチド結合を有するものである、アナログである。

式Ｉの配列におけるＬｙｓ、Ｘ_１およびＸ_２はＬ−配置を有するが、ＴｒｐはＤ−またはＬ−配置を有し得る。好ましくは、ＴｒｐはＤ−配置を有する。

Ｘ_１は、好ましくは式(ａ)または(ｂ)の残基であり、Ｒ_２は好ましくは

である。

Ｘ_２がＣ_α側鎖上に芳香族性残基を有するとき、それは適当には天然または非天然α−アミノ酸、例えばＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、ベンゾチエニル−Ａｌａ、Ｔｉｃおよびチロニン(thyronin)、好ましくはＰｈｅまたはＮａｌ、より好ましくはＰｈｅである。Ｘ_２は好ましくはＣ_α側鎖上に芳香族性残基を有するα−アミノ酸である。

Ｒ_１が置換フェニルであるとき、それはハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで、例えばオルトおよび／またはパラ位を適当に置換されていてよい。より好ましくはＲ_１は非置換フェニルである。
Ｚ_１は好ましくはＯである。

本発明の代表的化合物は、例えば式(II)

〔式中、
Ｘ_１およびＸ_２は上記の通りであり、ＡはＰｒｏ、

(式中、Ｒ_３はＮＲ_８Ｒ_９−Ｃ_２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ_２−６アルキレンまたはＣ_２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ_３ａはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＲ_３に関して定義の意味の１つを独立して有し、Ｒ_３ｂはＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_ａはＯＨまたはＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_ｂは−(ＣＨ_２)_１−３−または−ＣＨ(ＣＨ_３)−であり、Ｒ_４はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ_４ａは所望により環置換されているベンジルであり、Ｒ_５およびＲ_６の各々は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ_１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ_７は直接結合またはＣ_１−６アルキレンであり、Ｒ_８およびＲ_９の各々は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ_２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ_２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)_ｃ−ＣＨ_２−であり、ここでｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ_８およびＲ_９は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロ環式基を形成し、これはさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてＲ_１１は、所望により置換されているベンジル、−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ_２)_１−５−ＮＲ_５Ｒ_６である)
から選択される２価残基であり、そして、
ＺＺ_ａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。

ＺＺ_ａは、Ｄ−またはＬ−配置を有し得る。ＺＺ_ａが天然または非天然α−アミノ酸単位であるとき、それらは適当には例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ｌｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、所望により環置換されているＰｈｅまたはＮ−ベンジル−Ｇｌｙであり得る。ＺＺ_ａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、例えばＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはハロゲンで、好ましくはパラ位を置換されていてもよい。ＺＺ_ａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は好ましくは非置換である。

ＡがＰｒｏアミノ酸残基を含むとき、プロリン環上に存在する任意の置換基、例えばＲ_３−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−などは好ましくは４位である。このような置換プロリン残基は、ｃｉｓ形、例えば

で、ならびにｔｒａｎｓ形で存在し得る。各幾何学異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物である。

Ａが

(式中、ＮＲ_８Ｒ_９はヘテロ環式基を形成する)
であるとき、このような基は芳香族性または飽和されていてよく、そして、１個の窒素または１個の窒素と窒素および酸素から選択される２個目のヘテロ原子を含み得る。

好ましくは本ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のＣ_２−６アルキレンは、好ましくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

Ａ中のＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_９としての全てのアシルは、例えば、Ｒ_１２ＣＯ−(式中、Ｒ_１２はＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである。Ａ中のＲ_４ａまたはＲ_１１が環置換されているベンジルであるとき、このベンゼン環は上記ＺＺ_ａに関して記載のように置換されていてよい。

特に好ましいのは、遊離形、塩形または保護された形の式III

〔式中、
ＲはＮＲ_１０Ｒ_１１−Ｃ_２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ_２−６アルキレンであり、そしてＲ_１０およびＲ_１１の各々は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである。〕
の化合物である。

好ましくはＲはＮＲ_１０Ｒ_１１−Ｃ_２−６アルキレンである。好ましい式IIIの化合物は、式中、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、すなわち、遊離形、塩形または保護された形のシクロ[｛４−(ＮＨ_２−Ｃ_２Ｈ_４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](本明細書では化合物Ａと呼ぶ)である。

Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ_６Ｈ_５)−ＣＯ−を意味し、そしてＢｚｌはベンジルを意味する。

保護された形の本発明の化合物は、少なくとも１つのアミノ基が置換され、その脱保護により、式IIの化合物をもたらす、ソマトスタチンアナログに対応し、好ましくは生理学的に除去可能である。適当なアミノ保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載されており、その内容を本明細書に出典明示により包含させる。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。

本発明の化合物、例えば化合物Ａは、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば、無機酸、重合化酸(polymeric acid)との、または有機酸、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１価または２価のいずれを遊離塩基形の本発明の化合物に添加したかに依存して、１価または２価塩として存在し得る。好ましい塩は、一および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモン酸塩であり、より好ましくは、例えば、化合物Ａの二アスパラギン酸塩および一パモン酸塩である。

化合物Ａおよびその塩は、例えばＷＯ０２／１０１９２に記載されており、その内容を出典明示により本明細書に包含させる。

本発明の化合物は、観察された活性、例えば生長ホルモンの阻害に基づき、例えば先端巨大症の処置に有用であることが判明している。

本発明により、本発明の化合物、例えば化合物Ａが、睡眠時無呼吸の優れた軽減作用を有し、逆説睡眠を促進することが判明した。

睡眠時無呼吸は、罹病および致死の著名な原因として認識されている。１０秒を超える気流の停止と定義され、３つのタイプ：閉塞型、中枢型、および混合型に分類できる。中枢型無呼吸において、気流および呼吸運動が一時的に停止し、呼吸の中枢制御の乱れに責がある。閉塞型無呼吸において、胸部および腹部は呼吸しようとし続けるが、有効な気流がない。ある無呼吸期間は中枢型のプロセスで開始し、次いで閉塞型となり、したがって混合型無呼吸である。睡眠時無呼吸の多くのヒトは、閉塞型、中枢型および混合型事象を有する。一部の患者はまた、酸素脱飽和が伴う一回換気量低下である呼吸低下も発症する。無呼吸終了は通常睡眠時ＥＥＧ上の覚醒の事象が付随し、これはしばしば患者には意識して認められない。無呼吸の頻度および時間は患者毎に変わるが、典型的な患者は、一晩に３００回もの無呼吸を有し得る。閉塞型形態が中枢型形態よりも一般的である。

症状は無呼吸または呼吸低下事象の長さおよび頻度、酸素脱飽和、および、症状が主に閉塞型であるか中枢型であるかに関連する。閉塞型睡眠時無呼吸は通常過剰な眠気により特徴付けられる。傾眠が時期を失して、例えば、会話中、食事中、仕事中、または運転中に起こることがある。過剰な傾眠は最も不変の症状であるが、鬱、知的低下、人格の変化、不安、記憶障害、早朝混乱、判断力の低下、気分の爆発(temper outburst)および朝の頭痛が種々の組合せで起こる患者がいる。夜間の症状は寝言、夢遊、遺尿、奇妙な寝相、鼻を鳴らすことおよびいびきを含むことがある。大きないびき、浅い眠り、性欲の減退、性的不能および夜尿のために、結婚不適応が不満として出現する可能性がある。

いびきと睡眠時無呼吸の最も高い頻度が０−１０歳および４０−７０歳の年齢間で報告され、この状態は、男性で約１０倍発生することが多い。

異なる処置、例えば口蓋垂咽頭肥大的手術、通気ポンプの使用、または、種々の薬剤処置が使用されているが、多くの欠点を有する。睡眠時無呼吸の有効な改善された処置の必要性がまだ存在する。睡眠に関して、睡眠時間は若者から老人に向かって徐々にそして実質的に減少する。これらの年齢に関連する睡眠変化は逆説睡眠の減少、睡眠事象の長さの減少および睡眠の日周リズムの強度の減少である。老人集団において睡眠の質を改善する必要性もある。

本発明の特定の発見により、以下のものが提供される：
１.１ 必要とする対象における睡眠時無呼吸の処置法であり、該対象に治療的有効量の前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａを投与することを含む、方法；

１.２ 必要とする対象における、特に睡眠中の特に心肺機能の改善法であり、該対象に治療的有効量の前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａを投与することを含む、方法；

１.３ 必要とする対象における、特に睡眠中の、上気道における気流の改善法であり、該対象に治療的有効量の前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａを投与することを含む、方法；

１.４ 必要とする対象、例えば、年配の対象における、逆説睡眠の促進法であり、該対象に治療的有効量の前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａを投与することを含む、方法；

２. 上記１.１から１.４で定義の方法において使用するための、前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａ；

３. 上記１.１から１.４で定義の方法において使用するための医薬組成物の製造のための、前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａ；

４. 前記で定義のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記１.１から１.４で定義の方法において使用するための医薬組成物。

上記に示す障害、状態および疾患の処置における本発明の化合物、例えば、化合物Ａの有用性は、例えば、下記の方法にしたがい証明できる。

Ａ.インビボ試験
体重６７０−７５０ｇの、８００から８４０日齢の雄Wistarラット(Iffa Credo)に、麻酔下、塩素化された銀ワイヤーで作られた２つの皮質電極と１つの接地電極を埋め込む。手術後、ラットを個々に、無制限の水と標準実験動物餌で飼育する。手術１週間後、ラットを記録ケーブルに繋ぎ、２日間順応させる。睡眠記録を、７日間０９００から１７００時に行い、それぞれ処置をせず、記録しない中断日により次ぎと分かれている。全てのラットに０９００時に、無作為に生理食塩水または本発明の化合物のいずれかを投与する。徐波睡眠(ＳＷＳ)および逆説睡眠(ＰＳ)の全ての測定を、二人の無関係の観察者による、ポリグラフ記録の目視評価により行う。ＥＥＧパターンに関しては、以下の基準を採用する：覚醒期間中の２０秒より少ないＳＷＳの時間は、覚醒と区別しない。逆説睡眠は、事象が１０秒以上続く場合のみ同定する。

本発明の化合物の、ラットへの０.１から０.６mg／kgの用量での腹腔内投与は、ＰＳの選択的増加をもたらす。

Ｂ.臨床試験
中枢型睡眠時無呼吸：二酸化炭素に対する高換気応答を伴う中枢型睡眠時無呼吸の１０名の患者を、本発明の化合物で２ヶ月処置する。睡眠の記録、喚起コントロール試験(血中ガス)および内分泌学的コントロールを本治療の前、最初の夜、２週目および２ヶ月目に行う。本試験において、本発明の化合物、例えば化合物Ａは、１００−６００μgの投与量でｓ.ｃ.投与したとき、異常に高い喚起応答および中枢型睡眠時無呼吸事象の数を減少する。

閉塞型睡眠時無呼吸：主に閉塞型の睡眠時無呼吸の１０名の患者を、化合物Ａで２ヶ月処置する。睡眠の記録、血中ガス評価および内分泌学的コントロールを、本治療の前、最初の夜および２ヶ月目に行う。本試験において、本発明の化合物、例えば化合物Ａは、１００−６００μgの投与量でｓ.ｃ.投与したとき、閉塞型睡眠時無呼吸事象の数を減少させる。

上記の全ての適応に関して、必要な投与量はもちろん、例えば使用する化合物、宿主、投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。一般に、しかしながら、本発明の化合物、例えば化合物Ａの０.１μgから０.７mg／kg／日の程度の投与で十分な結果が得られる。患者に指示される一日投与量は、本発明の化合物、例えば化合物Ａの、約２μgから約５０mg、好ましくは約０.０１から約４０mg、例えば約０.０１から約３mg ｓ.ｃ.であり、簡便には１日３回までの分割投与量で、例えば、約０.５μgから約２５mg、例えば約２μgから２０mg、例えば２μgから１.５mgの活性物質を含む単位投与形で投与する。

本発明の化合物、例えば化合物Ａは、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。

本発明の化合物、例えば化合物Ａは、任意の慣用の経路で、例えば、非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、慣用の吸着促進剤を使用して経口で、経鼻または坐薬形で投与できる。本発明の化合物、例えば、化合物Ａはまた持続放出形で、例えば、生物分解性ポリマーまたはコポリマーを含む、例えば、インプラント、マイクロカプセル、マイクロスフェアまたはナノスフェアの形で、リポソーム製剤の形で、または、autogelの形、例えば、患者の体液と相互作用後にゲルを形成できる固体または半固体組成物で投与できる。

医薬組成物は慣用法で製剤できる。
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、例えば化合物Ａは、本発明にしたがい使用するために必要な投与量で十分に耐容性である。

Claims (10)

1. ＫＥ１０８および式Ｉ
   

   

   〔式中、
   Ｘ_１は式(ａ)または(ｂ)
   

   

   (式中、Ｒ_１は所望により置換されているフェニルであり、ここで、該置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであってよく、
   Ｒ_２は−Ｚ_１−ＣＨ_２−Ｒ_１、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１、
   

   

   であり、ここでＺ_１はＯまたはＳである)
   のラジカルであり、
   Ｘ_２は、Ｃ_α側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ^９に対応する。〕
   のアミノ酸配列を含むソマトスタチンアナログまたは、薬学的に許容されるその塩から選択される、ソマトスタチンアナログの、睡眠時無呼吸の処置用医薬組成物の製造における、使用。
2. 心肺機能改善用医薬組成物の製造における、請求項１記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
3. 上気道における気流改善用医薬組成物の製造における、請求項１記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
4. 逆説睡眠促進用医薬組成物の製造における、請求項１記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
5. 必要とする対象における睡眠時無呼吸の処置法であり、該対象にＫＥ１０８および式Ｉ
   

   

   〔式中、
   Ｘ_１は式(ａ)または(ｂ)
   

   

   (式中、Ｒ_１は所望により置換されているフェニルであり、ここで、該置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであってよく、
   Ｒ_２は−Ｚ_１−ＣＨ_２−Ｒ_１、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１、
   

   

   であり、ここでＺ_１はＯまたはＳである)
   のラジカルであり、
   Ｘ_２は、Ｃ_α側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ^９に対応する。〕
   のアミノ酸配列を含むソマトスタチンアナログまたは、薬学的に許容されるその塩から選択される、ソマトスタチンアナログの治療的有効量を投与することを含む、方法。
6. 必要とする対象における、特に睡眠中の、心肺機能の改善法であり、該対象に、請求項５記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
7. 必要とする対象における、特に睡眠中の、上気道における気流の改善法であり、該対象に、請求項５記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
8. 必要とする対象、例えば、年配の対象における、逆説睡眠の促進法であり、該対象に、請求項５記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
9. 請求項５に記載のソマトスタチンアナログまたは薬学的に許容されるその塩を、一種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、請求項５から８のいずれかの方法に使用するための医薬組成物。
10. 式Ｉのアミノ酸配列を有するソマトスタチンアナログが、シクロ[｛４−(ＮＨ_２−Ｃ_２Ｈ_４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から９のいずれかに記載の使用、方法、または組成物。