JP2006513216A - 上気道うっ血を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

患者における上気道および口咽頭うっ血ならびに関連症状を治療するための鎮咳薬、うっ血除去薬および抗ヒスタミン薬としてのジフェンヒドラミンの組成物。ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン効果をもたらすことに加えて、抗コリン薬、鎮痛薬、鎮咳薬および鎮痛補助薬としての効果ももたらす。

Description

本発明は、上気道および口咽頭うっ血の様々な症状の治療および軽減に関し、また特に、その治療および軽減のための併用薬物療法に関する。

全世界の人々はしばしば上気道および口咽頭うっ血に罹患する。このうっ血は、気道および/または口腔および咽頭腔におけるアレルギー、感染、気象条件の変化、ならびにその人の全般的健康および遺伝的素因によって引き起こされる可能性がある。このうっ血は、一般的に肺における気道、口、鼻および咽喉を含む気道の部分的または完全な閉塞により診断される。うっ血には、通常、原因に関連づけられる他の症状が伴う。咳、咽喉のむずがゆさ、発熱、風邪、洞感染および咽喉または腺痛のような感冒症状が、上気道および口咽頭うっ血とともに認められるより一般的な症状の一部である。

上気道および口咽頭腔うっ血ならびに関連症状は、罹患した人にとって一般的に望ましくない効果を有する。例えば、うっ血は、職務履行不能および学校欠席に至るまでの、およびそれらを含む、職場、学校および家庭での作業遂行能力に対して影響を及ぼす可能性がある。さらに、うっ血は、家事、運転、使い走りのような日常活動を行う能力を低下させ、人を完全に無能力にする可能性さえもある。重度および不耐性うっ血は、しばしば病院受診と治療を必要とする。さらに、洞通路または他の気道のウイルスまたは細菌感染がうっ血の症状により健常者に伝えられる可能性がある。例えば、咳またはくしゃみは、他人に細菌やウイルスを伝達する可能性がある。したがって、上気道および口咽頭うっ血ならびにその症状を治療することが必要である。

一般的に、うっ血の症状の治療に対する2つの一般的なアプローチが存在する。1つのアプローチは、最初に症状の基礎をなす原因を治療することを含む。例えば、感染を引き起こす細菌を殺滅するために一般的に抗生物質を投与することによって細菌感染を治療する。第2のアプローチは、特定の症状の軽減のために1つまたは複数の薬剤を独立に投与することによって、一般的に基礎をなす原因を治療することに加えて、症状自体を治療することを含む。例えば、咳抑制薬と一般的に呼ばれている鎮咳薬は、咳の治療または軽減のために一般的に投与されてきた。コデインおよび二酒石酸ヒドロコドンのようなオピオイド薬は、咳を抑制すると同時にうっ血に伴う疼痛を軽減するために一般的に投与されてきた。またフェニレフリンおよびプソイドエフェドリンのようなうっ血除去薬は、気道におけるうっ血を消失させるために粘膜腫脹を低減させ、粘液蓄積物を排出するために着香製剤で小児および成人に投与されてきた。アレルギーまたはアレルゲンに起因する症状は、しばしば抗ヒスタミン薬により治療される。ヒスタミンクラス受容体遮断薬としばしば呼ばれる抗ヒスタミン薬は、ヒスタミン受容体がヒスタミンに結合することを拮抗的に阻害し、それによりアレルギーの症状を予防する可能性がある化合物である。抗ヒスタミン薬の例としては、マレイン酸ブロモフェネラミン、マレイン酸クロルフェネラミンおよびジフェニルヒドラミンなどがあり、すべてが良好な臨床的有効性を示した。

上気道および口咽頭うっ血の複数の症状を治療するための治療量の薬剤の組合せを用いる多種の治療薬が存在する。一例として、単一薬剤は、咳を抑制することに加えて肺および他の気道に蓄積された痰または粘膜を除去するための鎮咳薬と組み合わせた去痰薬を含んでいてよい。去痰薬は、気管支炎の軽度の症例の肺炎のより重度の症例への進行の予防に有用である。他の例として、二酒石酸ヒドロコドンのようなオピオイド薬は、うっ血およびうっ血に関連する不快感を軽減するためにフェニレフリンのようなうっ血除去薬と併用することができる。さらに、抗ヒスタミン薬をオピオイドおよびうっ血除去薬とともに単一薬剤に含めることができる。例えば、クロルフェニラミンは、抗ヒスタミン薬としてヒドロコドンおよびフェニレフリンとともに単一薬剤に含めることができる。

併用療法は、多くの利点がある。例えば、これは、うっ血および関連症状に罹患した患者がその軽減のために、複数の薬剤ではなく、単回投与薬剤のみを服用することを可能にする。さらに、これは、患者が異なる薬剤を服用する必要がないため、用法遵守を向上させる。このために、併用療法は利便性をもたらし、遵守を確保し、費用を節減する。

併用治療薬は、シロップ剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤として調剤することができる。製剤は、所望の薬剤の望ましくない匂いや味をマスキングするための着香料、および薬剤を見た目に魅力にし、引き立たせるための着色剤を含んでいてよい。例えば、多くの製剤は、小児および成人が好むラズベリー、チェリー、オレンジまたはブドウ風味を有する。さらに、これらの着香料は、その色により容易に識別される。配合剤では、個々の成分は標的症状の治療に有効であることが立証された量で含まれている。有効量は、個々の製剤、症状の種類と程度および望ましい使用者または消費者によって異なる。例えば、うっ血に関連する咳および疼痛の軽減のための小児の用量のエリキシル剤またはシロップ剤は、2倍の用量の鎮咳薬および鎮痛薬を有する成人用組成物または製剤と同等の標的とする小児の体格、体重および年齢に基づいて減量された量の鎮咳薬および鎮痛薬を有する。

したがって、上気道および口咽頭うっ血の症状を低減するための投与可能な組成物を有することが望ましい。組成物が咳、うっ血、ヒスタミン刺激性アレルギー症状および関連痛の低減に有効であることがさらに望ましい。さらに、組成物が小児ならびに成人への投与に適する用量を含むことが望ましい。さらに、簡便で、製薬上許容できる剤形の組成物を有することが望ましい。

本発明は、罹患している人の上気道および口咽頭うっ血および関連症状を治療するための組成物および方法を提供する。このために、また本発明の原理に従って、鎮咳薬、うっ血除去薬および抗ヒスタミン薬としてのジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩の組成物を提供する。単一組成物における鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンの組合せは、簡便で、有効な剤形で、咳、気道のうっ血、および種々のアレルゲンへの曝露に起因する一般的なアレルギー型症状の軽減をもたらす。

ジフェンヒドラミンを含めることは、抗ヒスタミン薬としてアレルギー症状の軽減をもたらすだけでなく、抗コリン薬として、また、組成物中にさらに存在する、または独立に投与される鎮痛薬の効果を増大させる鎮痛補助薬としての作用ももたらす。さらに、ジフェンヒドラミンは、軽度な鎮静作用があり、軽度な鎮咳作用があり、かつ軽度の鎮痛作用を有すると特徴づけられた特性を有する。本発明の組成物中のジフェンヒドラミンの量は、製剤の単回用量中約3mgから約100mgまでの用量範囲内である。一実施形態において、組成物中のジフェンヒドラミンは、小児では約3mgから約25mgまで、成人では約12mgから約100mgまでの用量範囲内である。

鎮咳薬は、組成物に含めるためのヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩のような既知の鎮咳薬であってよい。一実施形態において、鎮咳薬は、製剤の単回用量中に約0.5mgから約15mgまでの範囲の量で存在する。他の実施形態において、鎮咳薬は、製剤の単回用量中に小児用に約0.5mgから約8mgまで、成人用に約2mgから約15mgまでの範囲の量で存在する。同様に、うっ血除去薬は、例えば、フェニレフリンのような従来から知られており、製薬上許容できるうっ血除去薬であってよい。一実施形態において、うっ血除去薬は、製剤の単回用量中に約1mgから約20mgまでの範囲の量で存在する。他の実施形態において、うっ血除去薬は、製剤の単回用量中に、小児用に約1mgから約10mgまで、成人用に約5mgから約20mgまでの範囲の量で存在する。望ましい鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンの量は、好都合には、製剤、意図した用途、患者の年齢、患者の体重等によって、提供される範囲内で異なるものとすることができる。

組成物は、液剤、丸剤、カプセル剤、錠剤などのような製薬上許容できる形態に調剤することができる。適切なカプセル剤としては、限定するものではないが、液体ゼラチンカプセル剤および腸溶カプセル剤などがある。錠剤は、咀嚼剤であってよく、口内で融解または崩壊してよく、あるいは組成物に放出遅延および放出持続特性を与えるために腸溶性であってよい。一実施形態において、組成物は液剤に調剤される。組成物は、組成物をより魅力的かつ使用に適するものにするために、結合剤、着色料、芳香剤などを含む慣用の賦形剤のような他の成分をさらに含んでいてよい。

前述のことにより、有効な製剤で上気道および口咽頭うっ血および関連の症状を治療するための組成物および方法を提供する。本発明のこれらおよび他の便益および利点は、その次の詳細な説明から明らかになるであろう。

本発明は、それを必要とする患者における上気道および口咽頭うっ血および関連症状を治療するための組成物および方法を提供する。本明細書で用いているように「上気道および口咽頭うっ血」という用語は、口腔、咽頭、鼻および上気道の気管支通路におけるうっ血を含む。それはまた、アレルギーに関連する咳および疼痛、感染、感冒、咳、風邪、ウイルスおよび細菌感染、ならびにうっ血の他の一般的な原因のような他の症状を含むことを意図する。したがって、うっ血を含む複数の症状を本発明の組成物により治療することができる。治療は、これらの症状の1つまたは複数の重症度または持続時間の低減、発症の遅延、および/または一般的軽減を含む。この用語は、本明細書に記載するようにうっ血、ならびにうっ血に関連する広範囲の症状またはその原因および本発明の組成物で治療可能なものを指すことを意図する。例えば、咳、発熱などのような感冒または風邪に関連する症状、ならびに蕁麻疹、吹き出のもの、腫脹のようなアレルギー症状、および外部刺激に起因するはな風邪は、本発明の組成物により治療される。さらに、細菌またはウイルス感染、特に気道における感染に起因するうっ血、うっ血に伴う咳、疼痛および不快感のような症状も本発明の組成物により治療される。「うっ血」という用語は、本明細書において用いているように、粘液または痰のような液体または固体物質に起因する、口腔、咽頭、鼻および気管支を含む気道の狭窄を指すことを意図する。気道の狭窄は、通路の部分的または完全な閉塞をもたらす、通路を裏打ちする粘膜の腫脹または炎症に起因することが多い。重症のうっ血は、しばしば呼吸困難を引き起こす。アレルギー反応、感染ならびに感冒および風邪のほかに、本明細書に記載した症状は、健康不良または遺伝的体質による症状の素因にも起因する可能性がある。「治療すること」および「軽減すること」という用語は、上気道および口咽頭うっ血ならびに関連症状に関して本明細書で用いているように、うっ血および/または関連症状の1つまたは複数の重症度または持続時間のあらゆる程度の低減を含む。この用語は、うっ血および/または関連症状の1つまたは複数の発症の遅延および一般的な軽減も含む。したがって、本発明は、待期的組成物および方法を含む。

このために、また本発明の原理に従って、組成物は、製薬上許容できる剤形として、鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる抗ヒスタミン薬を含む。鎮咳薬およびうっ血除去薬とともに、抗ヒスタミン薬としてのジフェンヒドラミンを含めることは、咳、うっ血、腫脹および疼痛のような他の症状の軽減に加えて、ヒスタミン刺激性アレルギー症状の軽減を可能にする。ジフェンヒドラミンを含めることは、従来技術の同等な抗ヒスタミン薬を超える恩恵をもたらすと同時に、本発明の組成物を製薬上許容できる単一の剤形による小児ならびに成人における多発性アレルギーおよび感冒型症状の治療に有用なものとする。これらの付加的な恩恵は、有効性の増大をもたらし、患者側の便益と費用節減につながる。さらに、そのように多くの恩恵と生理的効果をもたらす1つの成分は、複数の薬剤を服用する必要がなく、有効な軽減をもたらす。

ジフェンヒドラミンは、組成物中で抗ヒスタミン特性を示す単一物質であり、塩基性成分である。ジフェンヒドラミンは、主として抗ヒスタミン作用を有することが知られている。しかし、ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン特性に加えて、副次的作用または他の温和な作用も有する。薬剤の温和な作用は、その主要な作用または投与の理由に対して副次的な性質のものである。例えば、ジフェンヒドラミンは、中枢神経系に作用して神経活動を減速または抑制する温和な抗コリン薬として有効であることが示されている。このために、ジフェンヒドラミンは、有利なことに鎮静作用をもたらして傾眠を引き起こし、それにより、人が休息と必要とする十分な睡眠をとる助けとなる。さらに、ジフェンヒドラミンは、疼痛軽減のための鎮痛薬としてわずかに有効であり、咳の抑制および軽減のための温和な鎮咳薬であることが示された。さらに、ジフェンヒドラミンは、組成物に含められる、あるいはそれを必要とする人に独立に投与される既存の鎮痛薬の作用を増強することが示された。例えば、鎮痛補助薬として、ジフェンヒドラミンは、コデインのようなオピオイド、Tylenol(登録商標)、イブプロフェン、アスピリンまたは一般的に投与される鎮痛薬の作用を助長する。したがって、ジフェンヒドラミンは、主として鎮痛薬、鎮静薬、鎮咳薬または抗コリン薬として生理学的に有効な有効成分より一般的に低い鎮痛効果、鎮静効果、鎮咳効果および抗コリン効果をもたらす。従来技術薬物適用において用いられる抗ヒスタミン薬は、そのような広範囲の付加的恩恵をもたらさない。このため、従来技術薬物適用は、本発明の組成物の利点を生かすためには、追加の成分を含めるか、特定の成分の用量を増加させなければならない。

ジフェンヒドラミンは、小児および成人を含むすべての人に上記の軽減をもたらすために有効な量で組成物に含める。本明細書で用いているように、「有効な量」という用語は、上気道および口咽頭うっ血の状態の改善をもたらすのに、かつ/またはその1つまたは複数の症状の軽減もしくは治療に有効な量を指すことを意図している。さらに、有効な量は、製剤の単回用量(1回の服用)における量を指す。製剤は、所望の軽減のため、所望の軽減の持続などのために、1日複数回服用することができる。有効であることが証明されたジフェンヒドラミンの量は、一般的に単回用量中約3mg〜約100mgの範囲内である。単回用量中で約100mgを超える量は、患者に有害な副作用をもたらす可能性があり、単回用量中で約300mgを超える量は、毒性をもたらす可能性が非常に高い。臨床的に有効な量は、一般的に1回の服用で約6mgのジフェンヒドラミンから約50mgのジフェンヒドラミンまでの範囲にある。例えば、12〜24ヶ月齢の小児では有効な量は一般的に約3mg〜約6mgである。2〜6歳の小児では有効な量は一般的に約6mgである。6〜12歳の小児では有効な量は一般的に約12mgである。12カ月齢以下の小児にジフェンヒドラミンを投与することは推奨されない。12歳以上の青年および成人については、ジフェンヒドラミンの有効量は一般的に約12mg〜約50mgの範囲にある。一実施形態において、25mgのジフェンヒドラミンは、平均的な成人患者を対象とする単回用量である。

抗ヒスタミン薬として軽減を、また、上記のような温和な鎮痛薬、鎮痛補助薬、鎮静薬および温和な鎮咳薬として軽減をもたらすためには、製剤の単回用量中のジフェンヒドラミンの量は記載した範囲の中間から上限であってよい。さらに、所望の特定の製剤および/または標的とする特定の消費者によって、有効な量は異なる可能性がある。本発明の一実施形態において、ジフェンヒドラミンは、小児への投与に有用な約3mg〜約25mgの範囲で組成物に含める。他の実施形態において、ジフェンヒドラミンの用量は約12mgである。他の実施形態において、ジフェンヒドラミンは、成人への投与に有用な約12mg〜約100mgの範囲で組成物に含める。他の実施形態において、ジフェンヒドラミンの用量は約25mgである。

本発明の組成物は、鎮咳薬も含む。「鎮咳薬」という用語は、本明細書で用いているように、咳の抑制に有効な薬剤または有効成分を含むことを意図する。これらは、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ジアセチルモルヒネ、オキシモルヒネ、ヒドロモルヒネ、デキストロメトルファン、レボルファノール、オキシコドン、ナルメフェン、メタドン、メペリジン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ブトルファノール、スフェンタニル、アフェンタニルおよびプロポキシフェンを含むモルヒネ関連化合物などの一般のオピオイド鎮痛薬、ならびにナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソンおよびフェンタニルのようなモルヒネに構造的に関連しないオピオイド拮抗薬を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、鎮咳薬は、ヒドロコドンまたは二酒石酸ヒドロコドンのようなその製薬上許容できる塩である。

組成物中の鎮咳薬の有効な量は、一般的に製剤の単回用量中約0.5mg〜約15mgである。臨床的に有効な量は、一般的に約0.5mg〜約10mgである。例えば、2〜6歳の小児では、単回用量中のコデインの有効な量は一般的に約0.5mg〜約1mgである。6〜12歳の小児では、1回服用中のヒドロコドンの有効な量は一般的に約1mg〜約2mgである。鎮咳薬は、2歳未満の小児への投与は推奨されない。12歳以上の青年および成人については、単回用量中の鎮咳薬の有効な量は一般的に約2mg〜約15mgであり、約5mgが平均的成人患者において有効である。本発明の一実施形態において、製剤の単回用量中に鎮咳薬を少なくとも約0.5mgの量で含め、他の実施形態においては、約0.5mgから約8mgまでの範囲とし、小児における咳および/または疼痛の治療を標的とする。他の実施形態において、鎮咳薬を、製剤の単回用量中に約2mgから約15mgの範囲で含め、他の実施形態においては、約5mgの重量で、成人における咳および/または疼痛の治療を標的とする。

本発明の組成物は、うっ血除去薬も含む。本明細書で用いているように「うっ血除去薬」という用語は、気道を拡張させることにより、かつ/またはこれらの通路から痰および粘液の放出を刺激することにより、気道のうっ血を低減または除去するための活性な薬剤または成分を指すことを意図する。気道は、気道の粘膜の腫脹を低減することによって拡張させることができる。一般的に、交感神経様作用薬は、うっ血除去特性を有する。適切なうっ血除去薬の例としては、限定するものではないが、フェニルエチルアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン、ドブタミン、コルテロール、エチルノルエピネフリン、イソプロテレノール、イソエタリン、メタプロテレノール、テルブタリン、メタラミノール、フェニルエフリン、チライン、ヒドロキシアンフェタミン、リトドリン、プレナルテロール、メトキシアミン、アルブテロール、アンフェタミン、メタアンフェタミン、ベンズフェタミン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、メフェンテルミン、フェンテルミン、フェンフルラミン、プロピルヘキセドリン、ジエチルプロピオン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリンおよびプソイドエフェドリンなどがある。うっ血除去薬の有効な量は、一般的に製剤の単回用量中約1mg〜約20mgの範囲内にある。組成物を小児におけるうっ血および関連症状の軽減のためのものとする場合、うっ血除去薬の有効な量は、一般的に約1mgから約10mgまでの用量範囲にある。一実施形態において、単回用量中の量は約4mgである。例えば、2〜6歳の小児では、フェニレフリンの有効な量は単回用量中約1mg〜約4mgの範囲の量である。6〜12歳の小児では、フェニレフリンの有効な量は単回用量中約4mg〜約10mgの範囲の量である。2歳未満の小児にフェニレフリンを投与することは推奨されない。組成物が12歳以上の青年および成人におけるうっ血および関連症状の治療を標的とするものである場合、単回用量中のうっ血除去薬の有効な量は、一般的に約5mg〜約20mgの範囲にある。様々な実施形態において、単回用量中の量は、ティーンエージャーでは約7mgであり、成人では約10mgである。一実施形態において、うっ血除去薬は、フェニレフリンであり、製剤の単回用量中に少なくとも1mgの量で含め、他の実施形態において、製剤の単回用量中に約1mg〜約20mgの範囲で含める。他の実施形態において、うっ血除去薬は、フェニレフリンであり、小児における上気道および口咽頭うっ血を治療するために設計された製剤に約4mgの量で単回用量に含める。他の実施形態において、うっ血除去薬は、フェニレフリンであり、成人における上気道および口咽頭うっ血を治療するために設計された製剤に約10mgの量で単回用量に含める。

鎮咳薬およびうっ血除去薬の有効な量は一般に、選択する個々の鎮咳薬およびうっ血除去薬によって異なることを理解すべきである。さらに、有効な量は、原因にかかわりなく、薬物動態パラメーター(吸収、分布およびクリアランス)の既知の差のような他の多くの因子に依存する。例えば、腎機能不全または障害を有する患者では、ジフェンヒドラミン、鎮咳薬およびうっ血除去薬の有効量は、一般的に腎機能不全を有さない患者の有効量の半分である。さらに、24時間にわたる症状の有効な軽減のためにジフェンヒドラミン、鎮咳薬およびうっ血除去薬の当該用量を1日4〜6回服用することが推奨される。したがって、1つまたは複数の有効成分の過剰な量による有害な副作用を、24時間以内に組成物の推奨1日量を超える量を服用した患者、あるいは前述した障害を有する患者が経験する可能性がある。

本発明の組成物は鎮咳薬、うっ血除去薬および抗ヒスタミン薬としてのジフェンヒドラミンを含むが、本発明の組成物は、そのように限定されず、他の成分を含んでいてよい。これらの成分としては、組成物を摂取および使用に適するもの、または魅力的にするために有用かつ/または望ましい通常の賦形剤などが挙げられる。製剤に、または組成物の送達のために物理的および審美的特性を与える賦形剤が望ましい。例えば、物理的特性に関しては、望ましく、許容できる硬度、崩壊特性、治療用成分の放出のための溶出速度、安定性および組成物を効率よく送達するためのサイズを付与する成分を含めることができる。崩壊剤は、錠剤を患者に投与した後の錠剤の崩壊を促進する目的のために含めることができる。崩壊剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプンまたはナトリウムクロスカルメロスのような修飾または非修飾デンプンを含むが、これらに限定されない。審美的特性に関しては、組成物が着色剤、芳香剤、構造改質剤および/または着香料のようなヒトの感覚に訴える添加剤を含むことが望ましい。さらに、例えば、果実着香料のような多くの着香料、あるいはサッカリンナトリウム、粉糖、ショ糖、キシリトールまたはその組合せのような甘味料を含めることができる。さらに、例えば、ビート根粉末、酸化第二鉄、FD&C色素またはその組合せのような適切な着色剤を本発明の組成物に含めることができる。望ましい賦形剤は、緩衝剤、界面活性剤、電解質およびチキソトロピー剤も含んでいてよい。これらの他の成分は組成物中の鎮咳薬、うっ血除去薬および/またはジフェンヒドラミンの作用または作用機序に影響を及ぼすべきでないことを理解すべきである。

経口摂取後の組成物からの鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンの放出特性、機構および/または速度に影響を及ぼす賦形剤または製剤を提供することができる。例えば、組成物は、鎮咳薬、うっ血除去薬および/またはジフェンヒドラミンもくしは他の有効成分の放出が一定の時間遅延または特定の環境で残存するように調剤することができる。有利なことに、組成物は、酸性化され、塩析され、循環に吸収されずに体外に排出される可能性がある胃内での鎮咳薬、うっ血除去薬および/またはジフェンヒドラミンの放出を防止するように調剤することができる。例えば、組成物は、吸収を改善し、コーティングを用いない場合よりも組成物の生物学的利用能を大きくするためのコーティングを用いて被覆することができる。当業者に知られているような腸溶コーティングまたはカプセル封入型コーティングは、この目的のために適している。一実施形態において、組成物に遅延放出および徐放特性を与えるように、錠剤またはカプセル剤に腸溶コーティングを施す。身体への個々の有効成分の放出をある時間にわたって持続させることにより、うっ血および関連症状の軽減の有効時間が延長する。しかしながら、血流中の成分の量が当該成分の有効治療ウィンドウ内にあることが前提条件である。さらに、組成物中の成分の分解または組成物全体の分解を予防し、それにより、組成物の安定性を改善し、貯蔵寿命を延長させるために、保存剤を加えることができる。

本発明の組成物は、単一剤形に調剤することができる。一実施形態において、その剤形は飲み込むのに便利であり、摂取と投与計画の遵守を促進するように一般的に受け入れられる外観と味を有する。本発明の一態様によれば、組成物を摂取可能な液剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、坐剤等であってよい剤形に調剤する。本発明の他の態様によれば、組成物を非経口的に投与可能な剤形に調剤することができる。ヒドロコドンのような活性物質は一般的に静脈内投与によるような非経口的に投与されないことは、当業者により理解される。しかしながら、コデイン、モルヒネ、メタドンおよびフェンタニルのような他のオピオイドは、非経口的に投与される製剤としてジフェンヒドラミンとともに投与することができる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物は舌下投与に適する有効成分を含んでいてよい。本発明の他の態様によれば、本発明の組成物は、頬、鼻、直腸腔等の粘膜を介して投与することができる。所望の製剤は、医薬品製造の技術分野で知られている方法により調製することができる。例えば、液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤などの剤形に調製することができる。一実施形態において、組成物を小児への容易で問題のない投与のために望ましい風味を有するエリキシル剤またはシロップ剤に調剤する。

カプセル剤のような固体製剤は、鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンを最初に他の望ましい添加剤と混和し、次いで、通常の充填装置を用いて混和済み混合物をカプセル材料に充填して調製することができる。一実施形態において、カプセル材料がゼラチンである。形成されるカプセル剤は、液体ゼラチンカプセル剤であってよい。さらに、所望の場合、カプセル剤は、付加的利益のためにコーティングしてもよい。一般的に、錠剤は、最初に成分を混和し、次いで、混和した成分を直接圧縮するか、または成分を粒状にした後、錠剤に圧縮することによって形成させることができる。所望の場合、圧縮時に追加の成分を含めることができる。例えば、粒状混合物は、圧縮時に粘着を抑えるための1つまたは複数の潤滑剤を含んでいてよい。適切な潤滑剤の例は、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸塩、タルクおよび油を含むが、これらに限定されない。

効果的に咳を抑制し、疼痛を軽減し、気道のうっ血および他の閉塞を低減するために粘膜腫脹を低減するために、本発明の組成物は、小児および成人の治療に適する量の鎮咳薬、うっ血抑制薬およびジフェンヒドラミンを含む。このために、本発明の一実施形態において、製剤の単回用量は、約0.5mg〜約15mgの範囲の鎮咳薬としてのヒドロコドンまたは二酒石酸塩のような製薬上許容できる塩、約1mg〜約20mgの範囲のうっ血抑制薬としてのフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩、および約3mg〜約100mgの範囲のジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩を含む。他の実施形態において、製剤の単回用量は、6〜12歳の小児(1回服用量または製剤が液体である場合には茶さじ1杯)または成人(小児の服用量の2倍または液体として調剤される場合には茶さじ2杯)における上気道および口咽頭うっ血ならびに関連症状の治療用に約2mgの重量のヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩、約7mgの重量のフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩、および約12mgの重量のジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩を含む。他の実施形態において、単回用量は、成人における上気道および口咽頭うっ血ならびに関連症状の治療に適する剤形中に約5mgの重量のヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩、約10mgの重量のフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩、および約25mgの重量のジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩を含む。

本発明の他の実施形態において、鎮咳薬、うっ血除去薬および抗ヒスタミン薬としてのジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩を含む組成物または製剤の単回用量をそれを必要とする患者に経口投与することによって上気道および口咽頭うっ血の症状を軽減する方法を提供する。必要とする患者は、うっ血に罹患している小児または成人であってよい。組成物の投与は、組成物の形態に依存する。例えば、液体製剤は、成人に投与する量より少ない量で小児に投与することができる。投与は、患者に関連する他の様々な因子にも依存する。例えば、年齢、健康、体重、既往歴、症状の範囲および程度、ならびに総合的内科的診断が一般的に投与量に影響する。組成物は、一般的に咳、疼痛、感冒およびアレルギー症状を軽減するために投与され、鎮静効果、鎮痛補助効果、抗コリン効果および温和な鎮痛効果ももたらす。

本発明をその実施形態の記述によって例示し、実施形態をかなり詳細に記述したが、添付した特許請求の範囲を限定したり、そのような詳細にいかようにも限定することを意図するものではない。さらなる利点および変更形態は、当業者には容易に明確に理解できるであろう。したがって、そのより広い態様における本発明は、記載した特定の詳細、代表的な方法および具体例に限定されない。したがって、本出願人の一般的な発明の概念の範囲または精神から逸脱することなく、そのような詳細からの逸脱ができるものとする。

Claims (54)

1. 鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる抗ヒスタミン薬を含み、製薬上許容できる製剤である薬剤組成物。
2. 鎮咳薬が製剤の単回用量中に少なくとも約0.5mgの重量で存在する請求項1に記載の組成物。
3. 鎮咳薬が製剤の単回用量中に約0.5mgから約15mgまでの重量範囲で存在する請求項1に記載の組成物。
4. うっ血除去薬が製剤の単回用量中に少なくとも約1mgの重量で存在する請求項1に記載の組成物。
5. うっ血除去薬が製剤の単回用量中に約1mgから約20mgまでの重量範囲で存在する請求項1に記載の組成物。
6. 鎮咳薬がヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩である請求項1に記載の組成物。
7. ヒドロコドンが製剤の単回用量中に約0.5mgから約15mgまでの重量範囲で存在する請求項6に記載の組成物。
8. うっ血除去薬がフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩である請求項1に記載の組成物。
9. フェニレフリンが製剤の単回用量中に約1mgから約20mgまでの重量範囲で存在する請求項8に記載の組成物。
10. ジフェンヒドラミンが製剤の単回用量中に少なくとも約3mgの重量で存在する請求項1に記載の組成物。
11. ジフェンヒドラミンが製剤の単回用量中に約3mgから約100mgまでの重量範囲で存在する請求項1に記載の組成物。
12. 鎮咳薬が製剤の単回用量中に約0.5mgから約15mgまでの重量範囲で存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が製剤の単回用量中に約1mgから約20mgまでの重量範囲で存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約3mgから約100mgまでの重量範囲で存在する
    請求項1に記載の組成物。
13. 鎮咳薬が製剤の単回用量中に約0.5mgから約8mgまでの重量範囲で存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が製剤の単回用量中に約1mgから約10mgまでの重量範囲で存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約3mgから約25mgまでの重量範囲で存在する
    請求項1に記載の組成物。
14. 鎮咳薬が製剤の単回用量中に約2mgから約15mgまでの重量範囲で存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が製剤の単回用量中に約5mgから約20mgまでの重量範囲で存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約12mgから約100mgまでの重量範囲で存在する
    請求項1に記載の組成物。
15. 製剤が液剤、丸剤、錠剤、カプセル剤および坐剤からなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
16. 錠剤が咀嚼錠、融解錠および腸溶錠からなる群から選択される請求項15に記載の組成物。
17. カプセル剤が液体ゼラチンカプセル剤および腸溶カプセル剤からなる群から選択される請求項15に記載の組成物。
18. 製剤が液剤である請求項1に記載の組成物。
19. 製剤が鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩の胃内での放出を防止するように構成されている請求項1に記載の組成物。
20. 徐放性製剤において鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩を一定の時間にわたって放出するようになされている請求項1に記載の組成物。
21. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が患者において抗ヒスタミンおよび抗コリン複合作用をもたらすのに十分な量で存在する請求項1に記載の組成物。
22. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が患者において抗ヒスタミンおよび鎮咳複合作用をもたらすのに十分な量で存在する請求項1に記載の組成物。
23. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が患者において抗ヒスタミンおよび鎮痛複合作用をもたらすのに十分な量で存在する請求項1に記載の組成物。
24. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が患者において抗ヒスタミンおよび鎮静複合作用をもたらすのに十分な量で存在する請求項1に記載の組成物。
25. 製薬上許容できる単回用量製剤中に少なくとも約0.5mgの重量で存在する鎮咳薬、少なくとも約1mgの重量で存在するうっ血除去薬および少なくとも約3mgの重量で存在するジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる薬剤組成物。
26. 鎮咳薬が約15mgまでの重量で存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が約20mgまでの重量で存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が約100mgまでの重量で存在する
    請求項25の組成物。
27. 鎮咳薬が約8mgまでの重量で存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が約10mgまでの重量で存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が約25mgまでの重量で存在する
    請求項25の組成物。
28. 鎮咳薬が約2mgから約15mgまでの重量範囲で製剤中に存在するヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    うっ血除去薬が約5mgから約20mgまでの重量範囲で製剤中に存在するフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が約12mgから約100mgまでの重量範囲で製剤中に存在する
    請求項25に記載の組成物。
29. 製剤が液剤、丸剤、錠剤、カプセル剤および坐剤からなる群から選択される請求項25に記載の組成物。
30. 製剤が液剤である請求項25に記載の組成物。
31. 薬剤製剤中のヒドロコドン、フェニレフリンおよびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる組成物。
32. ヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約2mgの重量で存在し、
    フェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約7mgの重量で存在し、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約12mgの重量で存在する
    請求項31に記載の組成物。
33. ヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約5mgの重量で存在し、
    フェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約10mgの重量で存在し、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が製剤の単回用量中に約25mgの重量で存在する
    請求項31に記載の組成物。
34. 患者における上気道および口咽頭うっ血の症状を軽減するための投与間隔で有効な量の鎮咳薬、有効な量のうっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる有効な量の抗ヒスタミン薬を含む組成物の単回用量製剤をそれを必要とする患者に経口投与することを指示することを含む待期的方法。
35. アレルギー、感冒、疼痛、咳および上気道感染の少なくとも1つを軽減するための請求項34に記載の方法。
36. ジフェンヒドラミンが患者における温和な鎮咳作用、温和な鎮痛作用、鎮静作用、抗コリン作用および鎮痛補助作用の少なくとも1つをもたらすのに十分な量で存在する請求項34に記載の方法。
37. 鎮咳薬がヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、少なくとも約0.5mgの重量で存在する請求項34に記載の方法。
38. 鎮咳薬がヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、約0.5mgから約15mgまでの重量範囲で存在する請求項34に記載の方法。
39. うっ血除去薬がフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、少なくとも約1mgの重量で存在する請求項34に記載の方法。
40. うっ血除去薬がフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、約1mgから約20mgまでの重量範囲で存在する請求項34に記載の方法。
41. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が少なくとも約3mgの重量で存在する請求項34に記載の方法。
42. ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が約3mgから約100mgまでの重量範囲で存在する請求項34に記載の方法。
43. 製剤が液剤、丸剤、錠剤、カプセル剤および坐剤からなる群から選択される請求項34に記載の方法。
44. 製剤が、胃内で組成物からの鎮咳薬、うっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩の放出を防ぐために被覆されている請求項43に記載の方法。
45. 投与される組成物が咀嚼錠、融解錠および腸溶錠、液体ゼラチンカプセル剤および腸溶カプセル剤である請求項34に記載の方法。
46. 鎮咳薬がヒドロコドンまたはその製薬上許容できる塩であり、投与される組成物中に約0.5mgから約15mgまでの重量範囲で存在し、
    うっ血除去薬がフェニレフリンまたはその製薬上許容できる塩であり、投与される組成物中に約1mgから約20mgまでの重量範囲で存在し、
    ジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩が投与される組成物中に約3mgから約100mgまでの重量範囲で存在する
    請求項34に記載の方法。
47. 組成物が小児への投与向けである請求項46に記載の方法。
48. 組成物が成人への投与向けである請求項46に記載の方法。
49. 有効な量の鎮咳薬、有効な量のうっ血除去薬およびジフェンヒドラミンまたはその製薬上許容できる塩から本質的になる有効な量の抗ヒスタミン薬を含み、去痰薬を含まない組成物をそれを必要とする患者に経口投与することを指示し、それにより、患者における上気道および口咽頭うっ血の症状を軽減することを含む待期的方法。
50. 有効な量の鎮咳薬、有効な量のうっ血除去薬ならびに患者における抗ヒスタミンおよび抗コリン複合作用をもたらす有効な量の単一化合物を含む組成物をそれを必要とする患者に経口投与することを指示し、それにより、患者における上気道および口咽頭うっ血の症状を軽減することを含む待期的方法。
51. 単一化合物がさらに鎮咳作用をもたらす請求項50に記載の方法。
52. 単一化合物がさらに鎮痛作用をもたらす請求項50に記載の方法。
53. 単一化合物がさらに鎮静作用をもたらす請求項50に記載の方法。
54. 有効な量の鎮咳薬、有効な量のうっ血除去薬ならびに患者における抗ヒスタミン、抗コリンおよび鎮痛補助複合作用をもたらす有効な量の単一化合物を含む組成物をそれを必要とする患者に経口投与することを指示し、それにより、患者における上気道および口咽頭うっ血の症状を軽減することを含む待期的方法。