JP2006506390A - γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド - Google Patents

γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド Download PDF

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Abstract

式Ｉ：
【化３４】
Figure 2006506390

を有する化合物はγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、よってアルツハイマー病の治療及び予防において有用である。

Description

本発明は、新規な化合物、その塩、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法及びヒト身体の治療における前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、よってアルツハイマー病の治療及び予防において有用な新規スルホンアミド、スルファメート及びスルファミド誘導体に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な痴呆症である。ＡＤは主に６５才以上の人口の１０％までが患っている高齢者の病気であるが、遺伝的素因を有する若年患者も多数いる。ＡＤは、臨床的には記憶及び認識機能の段階的喪失により特徴づけられ、病理的には患者の皮質及び関連脳領域における細胞外タンパク質様斑の沈着により特徴づけられる神経変性疾患である。前記斑は主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維集合体からなる。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにおける推定上γ−セクレターゼを含めたセクレターゼの役割は文献に記載されており、例えば国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレット中で検討されている。
文献には細胞を用いたアッセイで測定してγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物に関するリポートは比較的少ない。国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレットにおいて検討されている。関連化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレット及び同第０２／３６５５５号パンフレットのそれぞれはアルツハイマー病の治療において有用であると考えられるスルホンアミド−及びスルファミド−置換架橋ビシクロアルキル誘導体を開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの特に強い抑制を示し、よってＡＤの治療または予防において有用である新規な架橋ビシクロアルキルスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド誘導体を提供する。
本発明によれば、式Ｉ：
Figure 2006506390
 （式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており、
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｙは結合、ＯまたはＮＲ３を表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する５〜６環原子を含むヘテロアリール、またはＹがＮＲ３のときＲ２及びＲ３は一緒になって、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する最高６員のヘテロ環式環を形成し得；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ２と一緒になって上記したヘテロ環式環を形成する）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
当業者には自明のように、本発明の式Ｉを有する化合物は星印で示すピラゾール環が結合している環の位置に応じて２つのエナンチオマー形態で存在し得る。よって、式Ｉは式ＩＩａ及びＩＩｂ：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマー、並びに式ＩＩａ及びＩＩＩｂ：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマーを包含する。
ＸがＨのとき、式ＩＩａは式ＩＩＩａと同一であり、式ＩＩｂは式ＩＩＩｂと同一であることも明白である。
式Ｉを有する各化合物に関して、本発明はホモキラル化合物または任意の比率のエナンチオマーの混合物としての両エナンチオマー形態を包含することが強調される。
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉを有する化合物は式ＩＩａまたはＩＩＩａを有するホモキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
式Ｉまたはその置換基中に変数が２回以上現れるとき、各変数は特記しない限り毎回相互に無関係である。
本明細書中、「炭化水素基」は炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。炭化水素基は指定の最大炭素数に一致する直鎖、分枝鎖または環状構造またはその組合せからなり得、飽和でも不飽和でもよく、指定の最大炭素数に適合するならば芳香族も含まれる。
本明細書中、「Ｃ１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１以上の整数である）は炭素数が１〜ｘの範囲の直鎖及び分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”のような誘導表現も同様に解釈されるべきである。最も適当には、前記基の炭素数は最高６である。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３〜６個の環原子を含む非芳香族の単環式炭化水素環系を指す。その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
本明細書中、「シクロアルキルアルキル」にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルのような基が含まれる。
本明細書中、「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうちフッ素及び塩素が好ましい。
医薬品中に使用するとき、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態でも存在し得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造する場合には他の塩も使用し得る。本発明の化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいるときには、医薬的に許容され得る塩は前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）及び適当な有機塩基で形成される塩（例えば、ピリジニウム塩を含めたアミン塩及び第４級アンモニウム塩）が含まれる。
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。上記したすべての異性体及び任意の比率のその混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。
式Ｉを有する化合物中、Ｘは好ましくはＨ、ＯＨまたはＦ、より好ましくはＨまたはＦを表す。１つの特定実施態様において、ＸはＨである。別の特定実施態様において、ＸはＦである。最も好ましくは、ＸはＨである。
Ａｒは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表す。Ａｒで表される適当な６員ヘテロアリール基の例にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが含まれ、ピリジルが好ましい例である。フェニルまたはヘテロアリール基が０〜２個の置換基を有していることが好ましい。好ましい置換基にはハロゲン（特に、塩素及びフッ素）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）、ＯＣＦ３及びＣＦ３が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの１個がハロゲンまたはアルキルであることが好ましい。Ａｒで表される基の例にはフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルが含まれ、ここで“ハロ”はフルオロまたはクロロを指す。Ａｒの適当な具体例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが含まれる。好ましい例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
特に好ましい実施態様において、Ａｒは４−フルオロフェニルを表す。
Ｒ１は、場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し、よって全部で最高５個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和の環式または非環式炭化水素残基またはその組合せからなり得る。Ｒ１で表される炭化水素基は未置換であるかまたは最高３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びアリルが含まれる。好ましい例にはメチル、エチル及び２，２，２−トリフルオロメチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ１はメチルを表す。
Ｒ２で表される適当な炭化水素基には、場合により最高３個のハロゲン置換基を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フェニル及びベンジル基が含まれる。好ましいハロゲン置換基はフッ素または塩素であり、特にフッ素である。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルケニル基は通常最高６個の炭素原子を含む。Ｒ２で表される炭化水素基及びフッ素化炭化水素基には４−フルオロフェニル、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
Ｒ２で表されるヘテロアリール基は５員または６員ヘテロアリールであり、場合により上記したように置換されていてもよい。好ましい５員ヘテロアリール基には、チエニル、チアゾリルやイソチアゾリルのような硫黄原子を含むものが含まれる。好ましい６員ヘテロアリール基にはピリジル、特に３−ピリジルが含まれる。好ましい置換基にはハロゲン原子（特に、塩素またはフッ素）、ＣＦ３及びアルキル（例えば、メチル）が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの少なくとも１個がハロゲンまたはアルキルであることが好ましい。好ましいヘテロアリール基は未置換であるかまたはハロゲンでモノ置換されている。
Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール基のとき、Ｙは好ましくは結合である。
ＹがＮＲ３を表すとき、Ｒ２はＲ３と一緒になって、場合により上記したように置換されていてもよい最高６員のヘテロ環式環を形成し得る。前記環がＲ２及びＲ３が結合している窒素に加えてＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を多くとも１個含むことが好ましい。適当な環にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。好ましい置換基にはＣＦ３、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）及びアルキル（例えば、メチル）が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの少なくとも１個以下がハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。
或いは、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）を表し得る。Ｒ３がＨであるか、Ｒ２と一緒になって環を形成することが好ましい。
式Ｉを有する化合物の第１亜群において、Ｙは結合であり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素または塩素置換基を有していてもよい最高６個の炭素原子を含む炭化水素、または場合により上記したように置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。この実施態様の好適なＲ２はｎ−ブチル、４−フルオロフェニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−イソチアゾリル及び６−クロロ−３−ピリジルである。
式Ｉを有する化合物の第２亜群において、ＹはＯであり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。
式Ｉを有する化合物の第３亜群において、ＹはＮＨまたはＮＭｅであり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。
式Ｉを有する化合物の第４亜群において、ＹはＮＲ３を表し、Ｒ２及びＲ３は上記したヘテロ環式環を形成する。
本発明の化合物の具体例には、式ＩＩＩａまたは式ＩＩａ（式中、ＸはＨであり、Ａｒは４−フルオロフェニルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｙ、Ｒ２及び（存在する場合には）Ｒ３は下表に示す通りである）を有する化合物が含まれる。
Figure 2006506390
本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。前記組成物が経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与するため、または吸入または通気による投与のために、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入デバイスまたは坐剤のような１回量投与剤形であることが好ましい。通常、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む均質な処方前組成物(preformulation composition)を形成するために、主要活性成分は通常薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例：コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカリウム）、ガム、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）及び他の薬用希釈剤（例：水）と混合され得る。処方前組成物が均質であるとは、組成物が錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な１回量投与剤形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。その後、この処方前組成物は０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記したタイプの１回量投与剤形に細分割される。典型的な１回量投与剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。長時間作用の効果を与える剤形を提供するように新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施しても、またはコンパウンディングしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での分解を妨げるように作用し、内側成分が十二指腸まで無傷のまま達するかまたは放出を遅らすことができる腸溶層により分離され得る。腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得るが、この材料には多数のポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコールや酢酸セルロースのような物質の混合物が含まれる。
本発明の新規組成物が経口投与または注射のために配合され得る液体剤形には、水溶液、液体−またはゲル充填カプセル、適当に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油，ゴム油またはヤシ油のような食用油、エリキシル及び類似の薬用ビヒクルを含む着香エマルションが含まれる。水性懸濁液用に適当な分散剤または懸濁剤には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが含まれる。
また、本発明は、ヒト身体の治療方法で使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はβ−アミロイドの沈着を伴う状態に対して実施される。好ましくは、前記状態はアルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経病である。
更に、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩のアルツハイマー病の治療薬または予防薬の製造における使用を提供する。
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法も開示されている。
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な１日用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましい化合物の場合約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。しかしながら、場合により上記範囲を超える用量を使用してもよい。
式Ｉを有する化合物は、アミン（１）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｙ及びＲ２は上記と同義である）と反応させることにより製造され得る。この反応は非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で生ずる。
アミン（１）は、スルフィンアミド（２）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
を酸で処理することにより製造され得る。この反応はジオキサン中無水ＨＣｌを用いて０℃で実施され得る。
スルフィンアミド（２）はイミン（３ａ）を還元することにより得られ、このイミン（３ａ）はケトン（３ｂ）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をｔ−Ｂｕ−ＳＯ−ＮＨ２と縮合することにより得られる。縮合は還流ＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で生じ、還元は０℃においてメタノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて生じ得る。
ケトン（３ｂ）は、ボロネート（４）をピラゾール誘導体（５）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであるか、または２個のＯＲ４基はピナコレートのような環状ボロネートを形成し、Ｌはトリフレート、ブロミドまたはイオダイド（好ましくは、トリフレート）のような離脱基を表し、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングは、通常１００℃においてＤＭＦ中無機塩基（例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、Ｐｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で生ずる。
ボロネート（４）は、トリフレート（６）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｘは上記と同義である）
を適当なボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させることにより製造され得る。この反応は、（４）及び（５）のカップリングと同一条件下で生ずるが、好ましい触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
トリフレート（６）は、フェノール（７）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｘは上記と同義である）
を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造される。この反応は０℃においてジクロロメタン溶液中塩基（例えば、ピリジン）の存在下で生ずる。
式（７）（式中、ＸはＨである）のフェノールは文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））に記載されており、式（７）の他の化合物は同様にまたは式（７）（式中、ＸはＨである）の化合物を適当に処理する（例えば、ハロゲン化する）ことにより製造され得る。
式（５）（式中、Ｌはトリフレートである）のピラゾールは、アルキン：
Figure 2006506390
 をＲ１ＮＨＮＨ２と反応させ、生じたピラゾロンを無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより製造され得る。式（５）（式中、ＬはＢｒである）のピラゾールは、ノナフレート（８）：
Figure 2006506390
 （式中、Ｎｆはナノフルオロブタンスルホニルを表し、Ｒ１は上記と同義である）
をＡｒＺｎＢｒ（式中、Ａｒは上記と同義である）と反応させることにより製造され得る。
式Ｉ（式中、ＹはＮＲ３を表す）を有する化合物は、ケトン（３ｂ）をＲ２Ｒ３ＮＳＯ２ＮＨ２と縮合させた後生じたスルファモイルイミンを還元することによっても製造され得る。この縮合は試薬をＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で１６時間還流させることにより実施され得、還元は０℃においてメタノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて実施され得る。
式Ｉ（式中、ＹはＯまたはＮＲ３を表す）を有する化合物を得るための別のルートは、アミン（１）をカテコールスルフェートと反応させ、生じた（２−ヒドロキシフェニル）スルファメートを適当にＲ２ＯＨまたはＲ２Ｒ３ＮＨで処理することを含む。
反応から２つ以上の異性体が得られたときには生じた異性体混合物は慣用の手段により分離され得ることは自明である。
上記した本発明の化合物の製造方法により立体異性体混合物が生じたならば、前記異性体は分取クロマトグラフィーのような一般的方法により分離され得る。新規な化合物はラセミ形態で製造され得るか、または各エナンシオマーはエナンチオマー特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような一般的方法により各エナンチオマーに分割しても、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成することによりジアステレオマーを形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生してもよい。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、上記方法は興味ある化合物のラセミ合成前駆体に対して実施され得る。
式Ｉを有するエナンチオマー的に純粋な化合物を製造するための好ましいルートでは、ラセミ中間体（７）を分取キラルＨＰＬＣにかけて対応のホモキラル中間体を得、この中間体を上記したルートによりホモキラル化合物に変換する。
上記合成スキームで使用される出発物質及び試薬は市販されていないが、慣用の手段により製造され得る。
上記合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基の保護が必要及び／または所望されることがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて適切な後続段階で除去され得る。
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用され得るアッセイは国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレットに記載されている。前記活性を測定するための好ましいアッセイは以下の通りである：
１） βＡＰＰ Ｃ末端断片ＳＰＡ４ＣＴを安定的に過剰発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０〜７０％の集密度で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭ 酪酸ナトリウムを添加する；
２） 細胞を９６ウェルプレートにおいて３５，０００細胞／ウェル／１００μｌでダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％ ウシ胎仔血清（ＰＢＳ），５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３），１％ グルタミン中で平板培養する；
３） 化合物プレートの希釈物を作製する。ストック溶液１８．２×を５．５％ ＤＭＳＯ及び１１× 最終化合物濃度に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保存する；
４） １ウェルあたり１０μｌの化合物を添加し、やさしく混合し、３７℃，５％ ＣＯ２で１８時間放置する；
５） アミロイドペプチドレベルを例えば均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより測定するために必要な試薬を調製する；
６） ブラック９６ウェルＨＴＲＦプレートの各ウェルに１６０μｌアリコートのＨＴＲＦ試薬混合物を入れる；
７） 細胞プレートからの状態調節上清４０μｌをＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する；
８） 化合物が化合物投与後細胞毒性であるかを調べるために、細胞生存度をレドックス染料還元を用いて評価する。典型例はレドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物は製造業者の指示に従って作製し、室温で放置する；
９） 細胞に１０μｌ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を添加し、混合し、３７℃で放置する；
１０）吸光度値が約０．４〜０．８のときにプレートを観察する（観察前に還元ホルマゾン生成物を分散させるために軽く混合する）；
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアミロイドβ４０ペプチドを定量する。
別のアッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（３０）：８６９８−８７０４（２０００）に記載されている。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１０２：６１−６８（２０００）も参照されたい。
本発明の化合物は上記アッセイで測定して予想以上に高いアフィニティーを示す。下記実施例はいずれも上記アッセイの少なくとも１つで５０ｎＭ未満、通常１０ｎＭ未満、多くの場合１ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。通常、本発明の化合物は良好な口腔バイオアベイラビリティー及び／または脳浸透をも発揮する。
下記実施例により本発明を説明する。
（実施例）
中間体Ａ
Figure 2006506390
 メチル４−（フルオロフェニル）プロピノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（１６）：３６６２−８（１９８７））（１３ｇ，７３ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液に水（６０ｍｌ）及びメチルヒドラジン（４ｍｌ，７７ミリモル）を順次添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで一晩放置した。固体を濾過し、水及び最小量のメタノールで順次洗浄し、一晩乾燥すると、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾル−３−オン（７．７ｇ，５５％）を得た。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
上記ピラゾロン（１５．５ｇ，８１ミリモル）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中に含む懸濁液を冷却し、ここに温度を５℃以下に維持しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４ｇ，８５ミリモル）を３回に分けて添加した。次いで、冷却浴を外し、反応物を２時間撹拌した後、２Ｍ 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させると、残渣が生じた、この残渣をトルエン中に溶解し、蒸発させた後イソヘキサン中に溶解し、シリカプラグを介して濾過し、ジクロロメタンで溶離させた。溶媒を蒸発させると、生成物が無色油状物として得られた（２３．４ｇ，８９％）。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）。
中間体Ｂ
Figure 2006506390
 ステップ１：
Figure 2006506390
 ラセミ２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））をＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣ半分取器具（キラルパックＡＳ（２５×２ｃｍ，２０ｕｍ）；１５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２＠５０ｍｌ／分；３５℃；１００バール）を用いて分割し、２番目に溶離したエナンチオマーを保持した。
窒素下０℃においてホモキラルフェノール（６．８３ｇ，３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにピリジン（３．８ｍｌ，４７ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．０ｍｌ，４７ミリモル）を順次添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、トリフレート（９．６４ｇ，８５％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）。
ステップ２：
Figure 2006506390
ステップ１からのトリフレート（９．６４ｇ，２９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６０ｇ，２．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０５ｇ，３２ミリモル）及びＫＯＡｃ（８．４９ｇ，８６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に含む溶液に窒素を２０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ロリド（２．３５４ｇ，２．９ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１０℃で４時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．３９ｇ，８２％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８４−３．０１（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３：
Figure 2006506390
ステップ２からのボロネート（２．０６ｇ，６．６ミリモル）、中間体Ａ（１．９５ｇ，６．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．７０ｇ，６．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液に窒素を３０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。テトラキス（トリフエニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．５２ｇ，０．４５ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で１６時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５２ｇ，６４％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ３６１（ＭＨ）＋。
ステップ４：
Figure 2006506390
窒素雰囲気下でステップ３からの生成物（１．０ｇ，２．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液に１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド（３９２ｍｇ，６．０ミリモル）及びチタンテトラエトキシド（１．２ｍｌ，５．６ミリモル）を順次添加し、混合物を２４時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、迅速撹拌しているブラインに注いだ。３０分後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）床を介して濾過し、相を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、所望のイミンを黄色泡状物（１．３ｇ，９９％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４６４（ＭＨ）＋。
ステップ５：
Figure 2006506390
窒素雰囲気下０℃においてステップ４からのイミン（１．３ｇ，２．８ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）中に含む溶液をホウ水素化ナトリウム（２１２ｍｇ，５．６ミリモル）で処理し、混合物を０℃で４５分間、４℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、所望のスルフィンアミドを褐色泡状物（１．３ｇ，９９％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４６６（ＭＨ）＋。
ステップ６：
Figure 2006506390
０℃においてステップ５からのスルフィンアミド（１．３ｇ，２．８ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に含む溶液をジオキサン中４Ｎ 塩酸（８ｍｌ，３２ミリモル）で処理し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、褐色ガムを得た。このガムをイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ，メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍ アンモニアで溶離）により精製して、所望のアミンを白色泡状物（９１１ｍｇ，９０％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ３６２（ＭＨ）＋。
（実施例１）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 2006506390
中間体Ｂ（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に含む溶液をトリフルオロエチルスルファモイルクロリド（４１ｍｇ，０．２ミリモル）に添加し、トリエチルアミン（７８Ｔｌ，０．５６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、相をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物を白色泡状物（４２ｍｇ，５８％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ５２３（ＭＨ）＋。
下記化合物を適当なスルファモイルクロリドを用いて同様にして製造した。
Figure 2006506390
Figure 2006506390
（実施例６）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
Figure 2006506390
 ステップ１：
Figure 2006506390
窒素雰囲気下で中間体Ｂ（４００ｍｇ，１．１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）中に含む溶液を硫酸カテコール（２００ｍｇ，１．２ミリモル）で処理し、混合物を室温で６５時間撹拌した。更に硫酸カテコール（２００ｍｇ，１．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、紫色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望スルファメートを白色泡状物（３６８ｍｇ，６８％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ５３４（ＭＨ）＋。
ステップ２：
Figure 2006506390
窒素雰囲気下でステップ１からのスルファメート（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びピロリジン（４０Ｔｌ，０．４６ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に含む溶液を８０℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望スルファミドを白色泡状物（４０ｍｇ，９１％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４９５（ＭＨ）＋。
（実施例７）
Figure 2006506390
 ステップ１：
Figure 2006506390
中間体Ｂの製造のステップ３からのケトン（０．３６０ｇ，１．０ミリモル）、Ｎ，Ｎジメチルスルファミド（０．６２０ｇ，５．０ミリモル）及び試薬用チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６３ｍｌ，３．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で１６時間還流加熱した。反応物を室温まで放冷し、迅速撹拌しているブライン（６０ｍｌ）に注いだ。混合物を１時間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、イミン（０．３８３ｇ，８２％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４６７（ＭＨ）＋。
ステップ２：
ステップ１からのイミン（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２６ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍｌ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、スルファミド（４ｍｇ，７３％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４６９（ＭＨ）＋。
（実施例８）
Ｎ−｛（６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝ブタン−１−スルホンアミド
Figure 2006506390
中間体Ｂ（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に含む溶液をｎ−ブタンスルホニルクロリド（４４ｍｇ，０．２８ミリモル）及びトリエチルアミン（７８Ｔｌ，０．５６ミリモル）に順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、相をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、残渣をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物を白色泡状物として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４８２（ＭＨ）＋。
下記実施例を適当なスルホニルクロリドを用いて同様にして製造した。
Figure 2006506390
Figure 2006506390
（実施例１４）
プロピル（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルスルファメート
Figure 2006506390
窒素雰囲気下で実施例６のステップ１からのスルファメート（４３ｍｇ，０．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（１４Ｔｌ，０．１ミリモル）をｎ−プロパノール（１ｍｌ）中に含む溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した後、水（１０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望のスルファメートを白色泡状物（３６ｍｇ，９３％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４８４（ＭＨ）＋。
（実施例１５）
Figure 2006506390
 ｎ−プロパノールの代わりにシクロブタノールを用いて実施例１４の方法により製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４９６（ＭＨ）＋。
（実施例１６）
Figure 2006506390
 ピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例６の方法により製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋） ４８１（ＭＨ）＋。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006506390
     （式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており、
    ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
    Ｙは結合、ＯまたはＮＲ３を表し；
    Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
    Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
    Ｒ２は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、またはＹがＮＲ３のときＲ２及びＲ３は一緒になって、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する最高６員のヘテロ環式環を形成し得；
    Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ２と一緒になって上記したヘテロ環式環を形成する）
    を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. 式ＩＩａ：
    Figure 2006506390
     または式ＩＩＩａ：
    Figure 2006506390
     （式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義した通りである）
    を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  3. ＸがＨを表す請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
  4. Ｙが結合であり、Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
  5. ＹがＯであり、Ｒ２が最高６個の炭素原子を含むアルキルまたはシクロアルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
  6. ＹがＮＨまたはＮＭｅであり、Ｒ２が場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキルまたはシクロアルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
  7. ＹがＮＲ３であり、Ｒ２及びＲ３がヘテロ環式環を形成する請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物。
  8. 請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  9. 治療に使用するための請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物。
  10. アルツハイマー病の治療薬または予防薬を製造するための請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記患者の治療方法。
  12. アミン（１）：
    Figure 2006506390
     をＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌ
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義した通りである）
    と反応させることを含む請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011522810A (ja) * 2008-06-09 2011-08-04 ルートヴィヒ‐マクシミリアンズ‐ウニヴェルジテート・ミュンヘン タンパク質凝集関連の疾患および／または神経変性性疾患に関係するタンパク質の凝集を阻害するための新規薬物

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003528076A (ja) * 2000-03-20 2003-09-24 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド スルホンアミド置換架橋ビシクロアルキル誘導体
KR100927304B1 (ko) 2001-12-27 2009-11-18 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR20060066057A (ko) 2003-06-30 2006-06-15 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 복소환 메틸 설폰 유도체
CA2539042A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1996182A4 (en) 2006-02-27 2009-08-12 Univ Johns Hopkins CANCER TREATMENT WITH GAMMA SECRETASE INHIBITORS
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2008076556A2 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
WO2009035522A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Use of gamma secretase inhibitors and notch pathway inhibitors for treatment and prevention of renal disease
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CA2743436C (en) 2008-11-24 2017-10-31 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to generate hair cells
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2011046774A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryl ether derivatives as notch sparing gamma secretase inhibitors
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013312358B2 (en) 2012-09-07 2018-08-09 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US8859286B2 (en) 2013-03-14 2014-10-14 Viacyte, Inc. In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
EP3324965A4 (en) 2015-07-24 2019-07-03 Oncotracker, Inc. MODULATORS OF GAMMA-SECRETASE FOR THE TREATMENT OF MALFUNCTIONS OF THE IMMUNE SYSTEM
WO2017096233A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
AU2017212655B2 (en) 2016-01-29 2024-01-18 Decibel Therapeutics, Inc. Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
WO2017200762A2 (en) 2016-05-16 2017-11-23 The General Hospital Corporation Human airway stem cells in lung epithelial engineering
JP6904612B2 (ja) 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
CA3052779A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
AU2020408148A1 (en) 2019-12-17 2022-06-16 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
BR112022018987A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-01 Seagen Inc Métodos de tratamento de mieloma múltiplo
WO2024049931A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070677A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
WO2002036555A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070677A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
WO2002036555A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011522810A (ja) * 2008-06-09 2011-08-04 ルートヴィヒ‐マクシミリアンズ‐ウニヴェルジテート・ミュンヘン タンパク質凝集関連の疾患および／または神経変性性疾患に関係するタンパク質の凝集を阻害するための新規薬物

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