JP2006503067A - 低量の抗体の投与を含む神経障害状態に関連する症状を軽減する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を含む医薬品組成物で神経障害状態の症状を軽減する方法及び組成物を提供する。
Description
抗体の治療的な使用は、通常、以下に限られている:(a)免疫治療(目立たない抗原に向けられる特定の抗体は、例えば、毒素を中和するために投与される抗毒素、又は、目標有機物により誘導される病態生理学的方法を中断する伝染剤に対する抗体を使用して、抗原の影響に対処するために用いられる);(b)投与(一時的又は永続的な免疫不全を補償する多量の抗体(ガンマグロブリン治療)を(しばしば静脈内で)投与する);(c)単クローン性抗体治療(神経障害状態に関連する癌、特定の自己免疫障害、代謝性疾患及び症状と戦う)。これらの全てのケースにおいて、抗体によって抗原が実施不可能、非感染性又は中和となるために、抗体は直接目標抗原と結合させる目的で比較的高い濃度で提供される。例えば、Gamimune(登録商標)(Bayer Biological)は、mLにつき50mgのタンパク質(免疫グロブリン)を含み、通常投薬量は1000mg/kg体重までである。 Gammar-P(登録商標) I.V.(Aventis Behring)は、400mg/kg体重までの投薬量で投与される。Bayhep B(登録商標)(B型肝炎免疫グロブリン)(Bayer Biological)は、15-18%のタンパク質[免疫グロブリン]が0.6ml/kg体重=0.01g/kg=100mg/kgまでの投薬量で投与される。さらに、Imogam Rabies-HT(登録商標)(Aventis Pasteur)は、10-18%のタンパク質であり、0.133ml/kg(240mg/kg)体重の投薬量で投与される。
真性糖尿病は、インスリン(I型糖尿病)の欠乏症によって、又は、糖尿病(II型糖尿病)に対する抵抗によって生じる代謝疾患状態である。疾患は、慢性高血糖、糖尿、水及び電解質損失、ケトアシドーシス、神経障害、網膜症、ネフロパシ、昏睡に対する増加する感染性及び感染によって、特徴づけられる。I型糖尿病は、膵臓のベータ細胞の自己免疫滅失から生じる。このように、ベータ細胞により生産されるタンパク質は、ベータ細胞に対して免疫反応の目標として役立つ潜在的自己抗原として糖尿病の研究で主要な目標であった。I型糖尿病の発症と一致する1つの自己抗原は、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)[ティッシュ、ローランド他、Nature 366:72-75(1993)]である。ベータ細胞自己抗原の他の例は、インスリンである。
自己免疫反応に関与していると思われるベータ細胞又は自己抗原に対して自己免疫反応を含む調査の多くは、自己抗原、自己抗原の免疫グロブリン部分又は自己抗原を模倣する分子の投与を含む。Tian、Jide他、Nat Med 2(12):1348-53(1996)は、糖尿病に至ることができる多様な免疫反応を変化させるために、GADの投与を議論する。ラミヤ、Vijayakumar K他 Autoimmunity 26:139-151(1997)は、抗糖尿病性影響を成し遂げるために、非肥満糖尿病のマウス中にインスリン及びGADの投与を議論した。
グルタミン酸脱炭酸酵素(将来GAD)は、γ−アミノ酪酸(GABA)(脊椎動物の脳の主な抑制神経伝達物質)を合成するピリドキサール−5'−リン酸塩従属酵素である(Qu他、Protein Science 7:1092-1105(1998))。グルタミン酸脱炭酸酵素は2つのタイプ(GAD-65)(膵臓で高濃度である)及びGAD-67(中枢神経系で高濃度である)である。各々のGADは、2つの主な領域からなる:約500のアミノ酸のC末端領域及び95−100のアミノ酸n末端領域。C末端領域は、GAD-65及びGAD-67で同一のシーケンスを有するピリドキサールP結合サイト及び長い部分を含む。GADのアミノ末端領域が膜を目標とし、GAD-65及びGAD-67のヘテロ多量体を形付ける(Dirkx他、J Biol. Chem. 270:2241-2246(1995))。リン酸化サイトは、GAD-65で見つけられた(Namchuck他、J. Biol. Chem. 272:1548-1557(1997))。ピリドキサールPは、GAD活性の調節において、重要な役割を果たす。主に不活性なアポ酵素(結合ピリドキサールPのないGAD)に存在するので、脳のピリドキサールP従属酵素で、特殊でないならば、GADは珍しい(マーティン他、J Neuroscience 11:2725-2731(1991))。このapoGADは、付加的なGABA合成が要求されるとき活性holoGADに変換することができる不活性酵素のリザーバとして役立つ(ポーター他、Biochem. J. 231:705-712(1985))。本願明細書において、開示される本発明では以下のことが発見された。糖尿病を患っている患者を治療することに限られないが、GAD-65抗体を有する治療が最も効果的であった。一方、中枢神経系疾患(例えば、多発性硬化症、自閉症、パーキンソン病、痛み神経障害に限られない)を患っている患者を治療することに限られないが、GAD-67抗体を有する治療が最も効果的であった。
本出願に関連する開示が、米国特許第6187309号(自閉症、多発性硬化症、注意力欠陥障害(ADD)及び注意力欠陥活動過多障害(ADHD)を含むさまざまな中枢神経系疾患の症状の治療のための抗風疹抗体の投与を示す)にある。その中の例は、1回につき0.1mg以上1mg以下の抗風疹抗体の投薬量で疾患状態の症状を治療することの有効性を示した。
自閉症は、生命の最初の3年において、現れる複合発達障害である。それは、社会的及び会話技術の脳の通常の発達に影響を及ぼす。自閉症は、広い挙動を含む範囲である。中心的な特徴は、障害性の社会的相互作用、障害性の言語的及び非言語的な会話、並びに、挙動の制限性及び反復性パターンを含む。症状は、軽度から高度まで変化する。自閉症は、タイプ1糖尿病及び自己抗原GADの自己免疫障害と関連される異常な生物学及び神経化学に関連される体調である。
自閉的な児童で最も多くの示差的特徴は、彼らが周りの世界から隔離される、並びに、分離する、離れるあるいは夢のような世界において見えることに現れる。自閉的な児童は、しばしば漠然と家族を含むそれらの環境で他人であるように見えて、しばしば変わったマンネリズムを示して、儀式主義の挙動に係わるだけである。他の児童又は玩具を有する適切な遊びはまれである。そして、生命のないもの、特に機械式装置及び器具に対する大きな関心がしばしばある。多くの場合、障害は、生命の最初の30ヵ月間に明白である。自閉的な児童は外観上正常であり、物理的によく発達して、通常少年である(3:1の比率によって)。歴史的に、それらの両親がもはや彼らを制御することができないので、児童は9又は10歳までにしばしば施設に収容された。一方、挙動の有効性及び効果は治療のサービス及び進歩をサポートする。そして、自閉症をもつ児童の治療の教育は自閉的な児童がまだ介護のために重要なものを必要とする制度化に向かうことを混乱させた。
自閉症を決定するために用いる診断がない。その代わりに、被験者がアメリカのPsychiatric協会により発表されて、Diagnostic and Statistical Manual、Fourth Edition(DSM IV)の基準にマッチする12の特性挙動のうちの6つを示すときに、自閉症の診断はなされる。自閉症を有する被験者は、(相応した能力の他の障害者と比較して、)教示することがより困難で、言語を得る、使用する、社会的に関するかなり大きな課題が比較的ある。歴史的に、精神的に遅延するにつれて、自閉症を有する約75パーセントの被験者は分類されることができる。
自閉症は、レオカナー博士(1940年のジョンホプキンズ大学の精神科医)により記載されたことが最初であった。自己の利益にとらわれ、重症懇親、通信及び行動の課題を有する11人の児童のグループを調べた。当初、自閉症を有する被験者に充分な認識潜在性があり、その自閉的な児童は、子供のための適当なキーの発見により解錠されることができる潜在的な才能を備えていると思われていた。自閉症が親の挙動によって生じた、及び、特に「冷たい」母の結果にあったという誤解は、その信念と関係している。母の絶望、絶望及び無関心の行動がそれらの児童に映されたという誤解があった。近年、自閉症のこの精神分析図は、疾患の有機原因に関しては、神経病学的に基づいた方法及び継続研究によってかわった。 自閉症の発生率が米国及び他の先進諸国の住民が増加しているという診察は、本発明に興味がある。州議会に対する最近の報告において、Developmental Servicesのカリフォルニア部は1987と1998との間で州全体で自閉症をもつ人の数が三倍増加したこと、及び、その時間に数えられた自閉症をもつ人は、総精神衛生クライアント人口のパーセンテージで2倍になることを記載した。類似した診察は、米国及び他の先進諸国の他の場所でもなされた。
自閉症の発病率の見かけの増加に関する多くの推測は、疾患の免疫学的原因に結び付けられることに集中した。出生前及び出産後の感染症は、自閉症の原因として関係した。特に、先天性風疹及びHSV感染症は、自閉症の発病率と関係した。
I型糖尿病のような自己免疫障害の家族病歴、成人慢性関節リューマチ、低トロンビン血症及び全身エリテマトーデスの関連は、免疫性機能不全が自閉症病因の役割をつとめるためにさまざまな環境要因と相互に作用することを示唆する自閉症の発生により観察された(Journal of Child Neurology、第14巻、ナンバー6 pp. 388-394(1999年6月))。
他の者は、中枢神経系、例えば、ミエリン基本タンパク質(MBP)の組織に対する自己抗体と同様に、人間のヘルペスウイルス-6に対して自閉症と抗体の存在との間での関連を報告した。ウォーレン他、Neuropsycholobiology 34:72-75(1996)参照。
さらに、アスペルガーは、「Die Pyschopathologie des coeliakakranken kindes」Ann, Pediatr 197:146-151(1961)において、腸の機能不全と自閉症との間の関連を報告した。低量のアルファ−1抗トリプシン及び異常な腸の透過性を示すウォーカー-スミス他、Lancetii:883-84(1972)及びD'Eufemia Acta Paediatrica 85:1076-79(1996)を含む他の研究は、炎症を起こした又は機能不全の腸の結果が一部の患者の行動の変化の役割をつとめることをそれぞれ示唆する。
最近、児童予防接種と自閉症との間の関連の可能性に注意は集中した。免疫化から生じる感染及び免疫反応は、疾患の免疫学的原因と整合する。特に、はしかワクチンよりむしろ、混合性はしか、耳下腺炎及び風疹(MMR)ワクチンは、自閉症の発症を伴った。Gupta Proc. 国家自閉症連合、シカゴ1996, 455-460参照。この診察は、ある形の免疫オーバーロードがはしか予防接種に対する感染性の態様を構成するという示唆につながった。結果として、分野の一部の者は、3つのワクチン構成要素の連続した投与に関して、結合MMRワクチンの投与の中止を提案した。
ウェークフィールド他、Lancet 351:637-641(1998)は、神経精神病学的機能不全及び自閉症に関連した児童の慢性全腸炎を識別した。ほとんどの場合、症状発現は、MMRワクチンを有する免疫処置の後、起こった。ウェークフィールド他が、記載されているMMRワクチンと症候群との間の関連を証明できなかったと述べた一方、それらは進行中のウィルス学的及び疫学的研究が問題を解決するかもしれないことを示唆した。その時では、ウェークフィールド他は、発表された証拠が発生率の変化又はMMRワクチンとの関連があったかどうか示すには不充分であったことを示唆した。しかし、Peltola他、Lancet 351:1327-1328(1998)は、1982と1996との間でフィンランドのMMR予防接種を受けた児童が追跡されたが、予防接種が自閉症又は腸疾患を引き起こすことがあるという示唆を見つけられなかったことを報告した。ウェークフィールドによる更なる働き及びその他は、人間の反応によってウイルスの継続的あるいは度々反復での露出及び/又は不完全であるあるいは失敗した除去を提案する。そして、大多数の自閉的な児童の内臓で生きているはしか(風疹)ワクチンウイルスが存在することを示す。さらに、自閉的な患者が正常より数百倍高い風疹ウイルスにしばしば血清抗体滴定量を有することを示す。風疹ウイルスが内臓に存在する場合、ウェークフィールドによって、顕微鏡写真により提案されて、抗体が通常、循環系から腸管のルーメンまで進行しないので、この種のウイルス分子が免疫防衛力から保護されている。したがって、多量の循環抗体は、内臓の風疹ウイルスに対して、本当の保護がない。
MMR予防接種と自閉症との関連の可能性が、はしかワクチンが自閉症の発病率を減らすための手段としてマルチ構成要素ワクチンの構成要素としてよりむしろ単独で適用されるという示唆を促した一方、状態に影響を受ける被験者の自閉症の症状を治療する方法の必要が残る。
多発性硬化症(MS)は、潜行性で、緩解及び悪化によって特徴づけられる多数で様々な神経病学的症状によって特徴づけられる中枢神経系のゆっくり進行している脱髄性疾患である。神経組織の炎症の反復発症は、一般に脳及び脊髄のような神経系で起こる。炎症の位置は、人から人に、エピソードからエピソードに変わる。炎症は、その領域(ミエリン鞘)の神経細胞のカバーを破壊する。そして、神経細胞をカバーすることによって多数のしなびた組織(硬化症)の領域を去る。これは、その領域の神経インパルスの伝達を減速するあるいは妨げることに結果としてなる。そして、多発性硬化症の症状に至る。場所及び各々の範囲の攻撃が変化するので、症状は変化する。障害の段階を追っての進行が、日、週又は時間が減少する又は症状でないとき(緩解)に変化して、通常ある。疾患の発症は、通常、30歳の人に起こるピークを有する20歳と50歳との間で発生する。MSは事実上免疫学的であると考えられている、しかし、免疫抑制作用薬での治療は適用されない。MSの有病数において、広く、北ヨーロッパ及び北アメリカのより高い自由で見つかる高い有病数を有する場所がある。地理的変化は、MSが高い緯度において、より一般的である環境要因の作用によって、ある程度生じることができることを示唆する。
多発性硬化症の症状は、一つ以上の四肢の欠点、一つ以上の四肢の麻痺、一つ以上の四肢の震動、筋肉痙性、筋収縮症、脚において機能不全の運動開始、麻痺、刺すような痛み、顔の痛み、視力の喪失、複視の虚弱、目不快、急速眼球運動、減少した協調、バランスの喪失、めまい、めまい、尿躊躇、排尿したいという強い衝動、排尿する頻繁な必要、減少した記憶、減少した自発性、減少した判断、抽象的に考える能力の損失、低下、減少した注意の範囲、中傷されたスピーチ及び疲労を含むが、これに限定されるものではない。症状は、各々の攻撃によって変化する。それらは、日から月まで持続する、それから減少する又は消える、それから周期的に再発する。
多発性硬化症に対する周知の治療法がない。しかしながら、悪化を減少させることができて、疾患の進行を遅延させることができる有用な新規な治療がある。治療は、症状を制御して、最大質の生活を与えるために機能を維持することを目的とする。再発する患者は、1週間に1度又は数回、皮膚下又は筋肉中で注射を必要とする免疫変調治療上に置かれる。この治療は、ガラティラメル酢酸塩(Copaxone)と呼ばれているインターフェロン(例えば、Avonex又はBetaseron)又は他の医学の形態である。保護治療以外の、それが起こる場合、ステロイドは発病のひどさを減少させるために与えられる。バクロフェン、チザニジン(Tizanidine)又はジアゼパンマイ(Diazepammay)を含む他の薬剤が、筋肉痙性を減らすために用いてもよい。コリン作動性薬物は、尿課題を減らすために有用である。抗うつ薬物は、ムード又は挙動症状のために有用である。アマンタジンは、疲労のために与えられることが可能である。しかしながら、多発性硬化症のより効果的治療用の技術が必要である。
ハンティングトン病は、異常な体運動、痴呆及び精神医学的な課題によって特徴づけられる継承された状態である。この進行性の疾患は、脳の神経細胞で浪費すること(退化)を含む。ハンティングトン病は、染色体#4上の単一の不完全な遺伝子として遺伝する。多数のコピーにおいて、繰り返される一部の遺伝子がある。より大きい数の繰り返しで、それは、人が症状を現すということであり、より大きい可能性で、それらがより若い年齢で起こる。繰り返しの数が増加するので、疾患は、各々の後続する影響を受けた生成で、より早く、より厳格に起こる。
遅延開始、神経病理学の選択的なパターン及びハンティングトン病の細胞死に対して重要である分子機構が、知られていない。しかしながら、溶解しないハンティングトンタンパク質集合体は、トランスジェニック動物、ハエモデル、細胞培養システム及びハンティングトン病患者の脳と同様に、生体外モデルシステムで検出された(DiFiglia他、Science 277:1990-1993(1998))。この研究は、化合物Congo red、thioflavine S、Direct fast yellow 及びchrysamine Gと同様にmAb 1C2は、少なくとも部分的に、生体外でハンティングトン集合体を予防できることを示した(アイダホ、6743で)。開発されている他の抗体治療方法は、ハンティングトン病の病因を妨害する手段として、細胞内体内を使用していることである(Lecerf他、Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 98:4764-4769(2001))。
概して年齢35歳と50歳との間に、症状が通常成人期まで現れないが、遺伝子で見つかる繰り返しの数に依存し、若い人々と同様に現れる。児童において、症状は、剛性、遅い運動及び震動を有するパーキンソン病であるように見える。個性変化及び認識機能(例えば、判断及び話し言葉)の損失を含む精神的機能の進歩的な損失がある。ぐいと動かすことを含む異常な顔及び体運動は発達する。疾患の症状も神経過敏、落ち着きのなさ、反社会的な挙動、精神病、パラノイア、幻覚、顔の運動、進行性痴呆、記憶喪失、判断喪失、話し言葉変化、他の機能の損失、個性変化、方向感覚を失うこと、並びに、腕、脚、顔及びトランクの動きをぐいと動かすことを含む、混乱、不安定な歩調、異常な(舞踏病の)運動、飲み込むことの話し言葉障害、懸念、ストレス、緊張及び問題点を含む。
ハンティングトン病に対する治療法がない。障害の進行を止める周知の方法がない。遺伝相談は、ハンティングトン病の家族病歴があるかどうか助言される。これは、多数の家族のDNA分析を含む。治療は、進行を減速して、できるだけ長く機能する能力を最大にすることを目的とする。薬物は、症状にしたがい異なる。ハロペリドール又はフェノチアジン薬物のようなドーパミン遮断抗体は、異常な挙動及び運動を減らす。成功を変化させることで、レセルピン及び他の薬物が使われた。テトラベナジン(Tetrabenazine)及びアマンチジン(Amantidine)のような薬は、余分の運動を制御しようとするために用いる。Co-Enzyme QIOが疾患の進行を最小限に減少させることができることを示唆する証拠があった。
転送レセプタ(OX-26)に向けられる抗体が神経成長因子に溶解するときに、ハンティングトン病を治療するために抗体を使用する代替治療は始まった。この予防的融合神経組織栄養要因-抗体同根は、全身投与後の中枢神経成長因子応答神経単位の退化を予防することを示した(Kordower他、Proc. Natl. Acad. Sci. 91:9077-9080(1994))。神経単位退化を予防できる他の抗体は、選択的にHDエクソン1タンパク質の集合体を抑制する細長いpolyQ鎖を認識する抗体1C2を含む(ハイザー他、Proc. Natl. Acad. Sci. 97:6739-6744(2000))。加えて、細胞内抗体(体内)の使用は、よりよくハンティングトン病の機構を理解することを助けた。例えば、体内は、HDエクソン1のポリグルタミンに隣接して、ハンティングトンタンパク質の17N末端残基を目標とすると呈された。この相互作用は、異常な神経細胞タンパク質の体内媒介変調が神経変性疾患(例えば、ハンティングトン病、Alzheimer、パーキンソン、プリオン病及び脊髄小脳失調)の治療に貢献できることを示唆する(Lecerf他、Proc. Natl Acad. Sci. 98:4764-4769(2001))。しかしながら、これらの治療は、実験的な段階であって、神経単位でさらに浪費することを予防するように設計されていて、ハンティングトン病の可能な病理学に対する少量の洞察を提供するだけである。したがって、ハンティングトン病の効果的治療を提供する治療用技術の必要がある。
パーキンソン病は、歩くこと、運動及び協調を有する振動すること及び問題点によって、特徴づけられる脳の障害である。疾患は、運動の実行に関与している脳の一部への損傷を伴う。パーキンソン病は、1000人中約2人に影響を及ぼして、多くの場合、年齢50歳の後、発現する。それは、時々若い成人において起こり、児童においてめったに起こらない。それは、男性と女性との両方に影響を及ぼして、年輩者で最も普通の神経病学的障害のうちの1つである。場合によっては、特にそれが若者に影響を及ぼすときに、疾患は家族で起こる。大部分の遅い開始ケースは、散発的である。用語「パーキンソン症候群」が、症状のグループを引き起こす最も一般の状態を起こすパーキンソン病に示す運動における変化のタイプの組合せを含むいかなる状態をもいう。パーキンソン症候群は、他の障害によって又は外部の要因によって生じてもよい。
パーキンソン病は、筋肉運動(基底神経節及び余分のピラミッド状の領域)を制御する脳の一部の神経細胞の漸進性悪化によって生じる。ドーパミン(衝撃(伝達物質)を伝導する細胞によって使用する物質のうちの1つである)が、この領域において通常できる。脳のこの領域の悪化は、体が利用できるドーパミンの量を減らす。不充分なドーパミンは、ドーパミンと他の伝達物質(例えば、アセチルコリン)との間のバランスを妨げる。ドーパミンなしで、神経細胞がメッセージを適切に伝達することができなく、これは筋肉の喪失になる。脳の細胞が悪化する正確な理由は、知られていない。障害は、機能の損失の程度を変化させて、体の一方又は両方の側に影響を及ぼす。低下も、筋肉機能の個人の損失遅れによる疾患を伴う。症状は、筋硬直、バランスの損失、シャッフルしている散歩、遅い運動、歩き始める問題点、運動の硬直、筋肉の痛み、振れ及び震動、表情における変化、音声/話し言葉変化、微細な運動技術の損失、頻繁な崩壊、知的な機能の低下を含む。
パーキンソン病に対する周知の治療法がない。治療は、症状を制御することを目的とする。薬物は、主に伝達物質のアンバランスを制御することによって、症状を制御する。現在の薬物の多数は、高い副作用によるモニタリングを必要とする。デプレニルは、穏やかに影響を受ける患者に若干の好転を提供できる。アマンタジン及び/又は抗コリン作用薬は、初期又は軽度の振顫を減らすために用いてもよい。レボドパは、体がドーパミンに変換する薬物である。それは体のドーパミンの供給を増やすために用いてもよい。そして、それはバランス及び運動を改善できる。カルビドパは、レボドパの副作用を減らして、よくレボドパを作用させる薬物である。症状を減らして、主要な治療薬物の副作用を制御する付加的な薬物は、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、ドーパミン作用薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬等を含む。実験的な段階の1つの代替治療は、疾患中枢神経系への胚神経組織の同種移植である。良い臨床結果はパーキンソン病のために示された(Fahn他、Neurology 52[Suppl 2]:A405;Kopyov他、Exp.Neurol.149:97-108(1998))。この代替治療に関する課題は、異種移植片で拒絶されることであり、適切な移植用提供組織を使用する倫理問題である。豚からの胚神経組織の用途は、実験され、そして、拒否と同様に人畜共通感染症の自分自身の課題を提供する(ワイス、R.A.、Scieizce 285:1221-1222(1999))。補足の役割は、豚のような組織拒否の主な役割であるように見える(ベーカー他、J. of Neuroscience 20:3415-3424(2000))。したがって、パーキンソンの治療の現在の様相に与えられるべきものであって、薬物も多くの副作用を引き起こす又は移植片の用途はまだまだである。そして、パーキンソン病のためのより効果的治療用の技術の必要がある。
注意力欠陥障害(ADD)は、幼児期で最も共通に診断された心因性障害である。そして、学校年齢児童の3%から5%までに影響を及ぼす。症状は、発生的不適当レベルの注意、集中、活動、散漫性及び衝動性を含む。注意力欠陥障害の3つのサブカテゴリがある: (1) 複合タイプの注意力欠陥/活動過多障害;(2)主に不注意なタイプの注意力欠陥/活動過多障害;(3)主に高活動的で又は衝動的なタイプの注意力欠陥/活動過多障害。診断における多くの進歩及びADDの治療にもかかわらず、この障害の治療は、非常に論争の的のままである。注意力欠陥障害の原因が知られていない一方、科学者は、疾患の神経病学的基礎を決めた。そして、ADDに関係していると思われる遺伝子は識別された。
ADDに対する最も効果的治療は、向精神薬薬物(例えば、デキセドリン(デキストロアンフェタミン)、リタリン(メチルフェニデート)及びサイラート(マグネシウムペモリン)を使用している。抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン又はフルオキセチン)、精神安定剤(例えば、チオリダジン)、α−アドレナリン作動性作用薬(クロニジン)及びカフェインは、ADDを治療するために試みられた。これらの薬の不利な点は、これらの薬がADD児童の認識で感情的な成長に有する影響に関する長期情報の不足である。加えて、抗うつ薬、精神安定剤及びカフェインのような薬物は、ほとんど成功を収めなかった。有効な量の調査は、コンティンジェンシーマネージメント(例えば、タイムアウト)、認識行動治療(例えば、自己モニタリング、言葉自己インストラクション、課題解決戦略、自己強化)、親カウンセリング、個々の精神療法のような心理的治療的治療を研究した。これらの技術を使用している研究は、複合的な結果を与えた。そして、研究は、心理的介入と興奮薬物と一緒にして行われなかった。したがって、親は、症状を管理して、建設的で教育的な経路に子供のエネルギーを導くように命じられる。
かなりの量の免疫グロブリンの投与が多くの疾患状態の治療に効果的である一方、化学療法後の糖尿病あるいは神経障害(例えば、自閉症、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、注意力欠陥障害、糖尿病性神経障害、痛み神経障害)の治療及び予防の方法のための技術の要求が残る。
この発明は、神経障害状態の症状が、特に限定されず、超低量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体の投与によって効果的に治療されることができる糖尿病と関連した症状を含むという発見に関する。具体的には、抗体は1回又は多数回の投薬量で投与されることができる。しかし、24時間(又は、1日)で投与される抗体の合計は、それぞれ10mg未満の抗GADである。好ましい投薬量は、1.0mg未満であり、より好ましくは、0.1mg未満である。
抗体が、単クローン又は多クローン性であってもよい一方、発明の一形態によれば、好ましくは単クローンである。抗体は、種々の方法により投与されることができるが、好ましくは皮下及び経口で投与される。適当な経口の投与の方法は経口の水浸及び舌下の投与を含む。本発明の別の態様では、抗体は、腸内被保護形態で投与される。
本発明は、抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与することによって、神経障害の症状を軽減するための方法を提供する。具体的には、本発明は、患者に神経障害状態の一つ以上の症状を治療するために効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与することによって、化学療法後の神経障害状態(例えば、自閉症、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、注意力欠陥障害、痛み神経障害)の症状を軽減するための方法を提供する。さらに、本発明は、神経障害状態の治療のための医薬品組成物、並びに、化学療法治療と関連した自閉症、多発性硬化症、パーキンソン病、注意力欠陥障害、痛み神経障害からなる群から選択される神経障害状態の治療のための薬剤の製造のための抗GAD抗体の用途を提供する。さらに、本発明は、抗インスリン抗体を用いず、抗GAD抗体からなる糖尿病性神経障害の治療のための医薬品組成物、並びに、抗インスリン抗体を用いず、糖尿病性神経障害の治療のための薬剤の製造のための抗GAD抗体の用途を提供する。
本発明の方法は、化学療法後の神経障害(例えば、自閉症、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、注意力欠陥障害、痛み神経障害)に苦しむ患者に効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与することを含む。好ましくは、抗グルタミン酸脱炭酸酵素は1日あたり約1×10-1マイクログラム(μg)以上1×10-6マイクログラム(μg)以下で投与され、好ましくは、液体ビヒクルで処方され、1回のドロップで約2×10-2μgの量で提供される。抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体の1回のドロップは約1×10-2マイクログラム(μg)以上1×10-4マイクログラム(μg)以下で投与される。より好ましくは、1回の抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体は、1つのドロップにつき1.2×10-3マイクログラム(μg)の量である。より好ましくは、抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体は、1×10-5μg以上1×10-2μg以下で、1×10-4μg以上1×10-2μg以下で、又は、1日あたり約1×10-3μgで投与される。投与の好ましいルートは舌下である。しかし、他のルート(例えば、口内で、口の水浸で、皮下で、皮内で、静脈内で)で作用させることができる。
さらに、本発明は、GADに向けられる抗体の組合せの効果的な量を投与する方法からなる糖尿病性神経障害の症状を治療するための方法を提供する。本願明細書において、用語「効果的な量の抗体」が、糖尿病の発症を伴う病原性自己免疫反応の減少又は除去して、これにより糖尿病の症状を軽減するために被験者に投与される抗体の量を記載する。開示された方法による用途のための抗GADの好ましい量は、1.0mg未満の抗GAD抗体であり、より好ましくは、0.5mg未満の抗GAD抗体である。なお、より好ましくは1日の投薬量は、1×10-6mg以上1×10-2mg以下の抗GAD抗体である。特に好ましくは1日の投薬量は、1×10-5mg以上1×10-3mg以下の抗GAD抗体である。
さらに、本発明は、(例えば、化学療法後の自閉症、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、注意力欠陥障害、痛み神経障害)に苦しむ患者に、GAD-65又はGAD-67に対して効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与する方法を提供する。抗GAD抗体は、GAD-65あるいはGAD-67単独、又は、組合せに対して向けられる。
さらに、本発明は、神経障害状態(例えば、化学療法後の糖尿病性神経障害、ハンティングトン病、パーキンソン病、自閉症、多発性硬化症、注意力欠陥障害(ADD)、痛み神経障害)の症状の治療のために被験者に投与するための医薬品組成物であり、1.0mg未満の抗GAD抗体の投薬量からなり、好ましくは1.0μg未満の抗GAD抗体からなるものを提供する。なお、より好ましくは、投薬量は0.5μg未満の抗GAD抗体であり、好ましくは、0.1μg未満の抗GAD抗体である。なお、より好ましい投薬量は、1×10-6μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは1×10-5μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは1×10-4μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは約1×10-3μgの抗GAD抗体である。
さらに、本発明は、神経障害(例えば、化学療法後の自閉症、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、注意力欠陥障害、糖尿病性神経障害、痛み神経障害)に苦しむ患者の症状の治療のために、患者に投与するための医薬品組成物であり、GAD-65又はGAD-67に対して効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)からなる。抗GAD抗体は、GAD-65あるいはGAD-67単独、又は、組合せに対して向けられる。
本願明細書において記載されている方法及び組成物は、膵臓ベータ細胞に対して自己免疫反応によって生じる病理学的結果を減らす又は除去できる膵臓ベータ細胞の自己抗原に固有な低量の抗体に関する。これが達成される機構は、完全に理解されなくて、進行中の調査の焦点である。本発明の特定の理論に束縛されず、自己抗原に固有な低量の抗体が、免疫系によって、おそらくホスト免疫系をリダイレクトすることによって又は更なる自己免疫反応を予防するために負のフィードバックを提供することによって、自己抗原の滅失から生じる病原性カスケードを予防することが可能である。特に、GADに対する抗体の用途が、特に体の異常、GADに対する自己免疫反応への病原性反応を阻害するために、全身信号として使うことができる。糖尿病の症状を軽減するために開示された方法の用途に加えて、本願明細書において開示される方法の実行が糖尿病の予防に役立つと判明することは、さらに考察される。
本発明の方法により治療される糖尿病の症状は、高い血糖濃度、高いヘモグロビンAlcレベル、神経障害、網膜症、ケトアシドーシス及び糖尿を含む。血糖濃度に関して、正常レベルは140mg/dl未満であり、糖尿病のレベルは140mg/dlを越えると考慮される。
さらに、本発明は、少量の抗GAD抗体を投与して、舌下腺又は皮下によって、自閉症の症状を有する患者を治療するための方法を提供する。本発明の方法は、限定されず、自閉症の症状を治療することに役立つ。それらの場合において、本発明の方法によって、自閉症の患者が、注意の範囲を増やして、対話を継続して、言語技術を習得して、単語によって会話して、社会的に相互作用して、反復体運動を減少させて、癇癪を減少させて、利益を拡大して、維持を減らして、攻撃性を他又は自己に下げて、社会的技術を増やすことができる。
さらに、本発明は、少量の抗GAD抗体の舌下又は皮下の投与によって、多発性硬化症の症状を有する患者を治療するための方法を提供する。さらに、本発明の方法は、限定されず、多発性硬化症の症状を治療することに役立つ。それらの場合で、本発明の方法が、一つ以上の四肢の衰弱、一つ以上の四肢の麻痺、一つ以上の四肢の震動、筋肉痙性、筋収縮症、脚において開始している機能不全の運動、麻痺、刺すような痛み、顔の痛み、視力の喪失、複視、目不快、急速眼球運動、減少した協調、バランスの損失、めまい、めまい、尿躊躇、排尿したいという強い衝動、排尿する頻繁な必要、減少した記憶、減少した自発性、減少した判断、抽象的に考える能力の損失、低下、減少した注意の範囲、中傷した話し言葉、疲労を制御する又は軽減する。
さらに、本発明は、少量の抗GAD抗体の舌下又は皮下の投与によって、ハンティングトン病の症状を有する患者を治療するための方法を提供する。さらに、本発明の方法は、限定されず、ハンティングトン病の症状を治療することに役立つ。それらの場合において、本発明の方法が、ハンティングトン病に関連する過敏性、落ち着きのなさ、反社会的な挙動、精神病、パラノイア、幻覚、顔の運動、進行性の痴呆、記憶喪失、判断の損失、話し言葉変化、他の機能の損失、個性変化、方向感覚を失うこと及び錯乱、不安定な歩調、腕、脚、顔の変化をぐいと動かすことを含む異常な(舞踏病の)運動、トランク、話し言葉障害、懸念、ストレス、緊張、困難の症状を制御する又は軽減する。
さらに、本発明は、少量の抗GAD抗体の舌下又は皮下投与によって、パーキンソン病の症状を有する患者を治療するための方法を提供する。さらに、本発明の方法は、限定されず、パーキンソン病の症状を治療することに役立つ。それらの場合において、本発明の方法は、パーキンソン病に関連する筋硬直、バランスの損失、シャッフルしている散歩、遅い運動、歩き始める問題点、運動の麻痺、筋肉の痛み、振れ及び震動、表情における変化、音声/話し言葉変化、微細な運動技術の損失、頻繁な崩壊及び知的機能の低下の症状を制御する又は軽減する。
さらに、本発明は、少量の抗GAD抗体の舌下又は皮下投与によって、化学療法と関係している痛み神経障害の症状を有する患者を治療するための方法を提供する。本発明の方法は、化学療法治療と関連する痛みを軽減することに役立つ。
さらに、本発明は、人に少量の抗GAD抗体を、局所、舌下又は皮下で投与することによって、さまざまな不安障害を治療するための方法を提供する。さらに、これらの方法は、特に逃避又は援助を利用できないならば、限定されず、息切れ、めまい、動悸、震えること、発汗、窒息、嘔気、胸の痛み、最新のフラッシュあるいは冷え、死ぬ心配、制御できなくなる心配、麻痺、精神異常になる心配、無関心の感情、無力の感情、人の回避を含むパニック障害及び広所恐怖を治療することに役立つ。被験者が抗GAD抗体を使用している治療を受ける他の症状は、注意力欠陥障害(ADD)及び強迫観念的/衝動強迫の挙動を含む。
本発明の抗体は、従来技術において、周知で通常熟練している方法で製造される。この種の抗体は、特に本発明のポリペプチドを認識する単クローン及び多クローン性抗体、単鎖抗体、空想的抗体、二官能価/二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒトの抗体、相補的な決定領域(CDR)グラフト抗体(CDR及び/又は抗原結合シーケンスを含む合成物を含む)を含む。好ましい抗GAD抗体及び抗インスリン抗体がChemicon International Inc., Temecula, CAから入手可能である。
さらに、本発明は、化学療法後の神経障害糖尿病、ハンティングトン病、パーキンソン病、自閉症、多発性硬化症、注意力欠陥障害、痛み神経障害からなる群から選択される神経障害状態の症状を軽減するために被験者又は患者に投与するための医薬品組成物を提供し、抗GADは、前記心理的状態の一つ以上の症状を治療するために効果的な量である。効果的な投薬量は、1.0mg未満の抗GAD抗体であり、好ましくは1.0μg未満の抗GAD抗体である。なお、より好ましい投薬量は、0.5μgの抗GAD抗体であり、より好ましくは0.1μg未満の抗GAD抗体である。なお、より好ましい投薬量は、1×10-6μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは1×10-5μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは1×10-4μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体であり、より好ましくは約1×10-3μgの抗GAD抗体である。抗GAD抗体は、GAD-65あるいはGAD-67単独、又は、組合せに対して向けられる。以下の実施例は、図示されて、本発明の範囲又は思考を限定しない。
(実施例)
男性患者(糖尿病(糖尿病性神経障害)を伴う抑制できない下肢の痛みを被った)は、彼の医師によって診断されて、2年間にわたる限られた救助だけで広範囲の鎮痛薬及び麻薬で治療された。患者は、抗GAD(抗体はGAD-65及びGAD-67の組合せに向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.006μg/ドロップ)で1日3−4回治療された。 3ヵ月の治療の間、患者は、痛みを下げて、麻薬治療をやめることが可能で、1日で1つの舌下ドロップの投薬量に下げることが可能であった。
60歳の男性患者(高度なパーキンソンを被った)は、彼の医師によって診断されて、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)で1日3−4回治療された。 9−10週間の治療の間、患者は、改良された可動性、話す能力及び積極的な姿勢を経験した。抗GAD治療の副作用を、患者は経験しなかった。
患者(パーキンソン病を被った)は、彼の医師によって診断されて、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)で1日3−4回治療された。4週間の治療の後、患者は、下端震動の完全な解決及びパーキンソン震動の除去を経験した。加えて、患者は、40%の回復を下端震動で経験した。抗GAD治療の副作用を、患者は経験しなかった。また、患者は毎日1つのドロップの投与に下げられた。
28歳の男性(自閉症を被った)は、彼の医師によって診断されて、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.006μg/ドロップ)で1日1回治療された。治療の始めに、患者は、食事のより広い選択ができる食品に改良された耐性を経験して、懸念を減少させて、睡眠パターンを改良して、膀胱コントロールを向上させて、認識及び注意を改善して、ものをいう努力を増やした。したがって、抗GAD治療は、自閉症に伴う神経病学的で自動免疫学的障害を改善するように見える。抗GAD治療の悪影響は、患者になかった。実際、患者は、彼の自閉症のための多くの他の治療群に対するアレルギーを呈した。
9歳の男性(自閉症を被った)は、彼の医師によって診断されて、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.006μg/ドロップ)で1日1回治療された。4週間の治療で、患者は改良された学業を経験し、教師及び両親に対するより大きな注意の範囲を経験し、適切に彼を楽しませて、より制御行動のパターンを有した。
54歳の男性(30年以上多発性硬化症を被った)は、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)で1日3回数ヶ月間治療された。治療の始めに、患者は下肢の感覚を経験し、特に患者は、彼の足にカーペットを感じることができた。物理的能力は同様に改善された。患者は、少なくとも100ヤードを補助なしに歩くことが可能であった。さらに、患者は、改良された膀胱機能及び視力を経験して、毎日1つのドロップまで投薬率を下げた。
45歳の女性(20年以上多発性硬化症を被った)は、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)で1日2−3回治療された。治療の始めに、患者は、改善された視覚、より少ない疲労、夜の睡眠、両方の中央のふくらはぎで減少した麻痺を経験した。このように全体的なバランスを改善した。
53歳の女性は、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)で1日2回治療された。治療の1月後に、患者は、より少ない痙攣及び震動、エネルギーレベルの適度な増加、並びに、彼女のバランスの復帰を経験した。
中年女性患者(彼女の医師によって不安障害及び強迫観念的な/衝動強迫の挙動により診断される)は、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の1つの舌下ドロップ(0.05ml)(0.006μg/ドロップ)で1日2回2週間以上治療された。治療期間に、患者は、怒り及び懸念をおさえることが可能であった。しかしながら、抗GADの投与が終えた後、これらの感覚は戻った。患者は抗GADを投与し続けた。しかし、「必要方法」で1つのドロップの投薬量に減少した。
この実施例によれば、インスリン依存糖尿病と診断される45歳の女性は、低量の抗体(抗体がGAD-65及びGAD-67の組合せに向けられる)で治療された。被験者は11%のヘモグロビンAlCレベルを有するために決定された。それは概して糖尿病にかかっていない個人では4−6%のレベルにある。被験者は、音叉試験に応答して被験者によって定まる麻痺及びひどい血行によって特徴づけられる神経障害を経験した。被験者は、抗GAD(8×10-4mg)及び抗インスリン抗体(4×10-4mg)の1回の量の舌下投与によってドロップで1日2回抗体治療を受けた。この実施例で使用する抗体は、実施例1で使用されたものと同様である。被験者が治療の2週間後、ヘモグロビンA1Cレベルで検査され、7%まで減少した。被験者は、低量の抗体治療の間、他のいかなる治療もなかった。被験者が1週間後に被験者の下肢で神経障害の消滅を経験した。低量の抗体治療は、止められた。そして、被験者が経験していた神経障害が約1週後に戻った。
この実施例によれば、20年間真性糖尿病を有する42歳の女性は、低量の抗体で治療された。被験者は、1つのドロップ(又は服用量)の形態で1日4回で、舌下投与によって抗体治療で治療された。各服用量は、8×10-4mgの抗GAD及び4×10-4mgの抗インスリン抗体を含んだ。使用する抗体は、実施例1で使用されたものと同様である。約1週後に、被験者は、糖尿病性神経障害及び血糖濃度の減少から痛みの減少を経験した。被験者が痛みを経験しない1週間後に、被験者は、低量の抗体治療をやめた。中断は、糖尿病性神経障害の再発生に結果としてなって、血糖濃度を上昇させた。そして、低量の抗体治療より前の被験者による症状が経験された。その後、被験者は、再び、低量の抗体治療で治療された。そして、それは低量の抗体を有する最初の治療からの結果と同様に糖尿病性神経障害から痛みの減少及び血糖濃度の減少に結果としてなった。
この実施例によれば、糖尿病と診断された白人男性は、低量の抗体で治療された。被験者は、1つのドロップ(又は服用量)の形態で1日2回で、舌下投与によって抗体治療で治療された。各服用量は、8×10-4mgの抗GAD(抗体がGAD-65及びGAD-67の組合せに向けられる)及び4×10-4mgの抗インスリン抗体を含んだ。この例で使用する抗体は、実施例1で使用されたものと同様である。約8週間後、被験者が約60%に糖尿病性神経障害で減少を感じた。糖尿病性神経障害の減少は、治療の前及び8週間の治療後に患者に下肢で音叉試験から生じている感覚を評価することにより決定された。その上、被験者は、重量の損失(約12lb)を感じ、エネルギーを増加させ、約40mg/dlの血糖のレベルに減少させた。
痛み神経障害にかかる55歳の女性患者は、オステオカルシノマを治療する効果であご顎の骨への化学療法及び手術からの彼女の回復効果によった。患者は苦痛をおさえるために多数の麻薬で治療された。しかし、患者は処方された麻薬にもかかわらず苦しみ続けた。患者は、抗GAD(抗体がGAD-67に向けられる)の舌下ドロップ(0.05ml)(0.0012μg/ドロップ)の服用量で1日3−4回投与された。2週間の治療後、患者は、痛み神経障害の完全な除去を経験して、毎日1ドロップで抗GADの服用量に減らした。
本発明の多数の修正及び変更は、当業者によって好ましい実施例を考慮される。したがって、本発明の範囲になる限定は、従属した請求項において表現される。
Claims (23)
- 神経障害状態の症状を軽減するために、効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与するステップを含み、
化学療法治療に関連する自閉症、多発性硬化症、パーキンソン病、注意力欠陥障害、及び、痛み神経障害からなる群から選択される神経障害状態の症状を軽減する方法。 - 抗GAD抗体が単クローン性抗体である、請求項1に記載の方法。
- 投与するステップが経口である、請求項1に記載の方法。
- 投与するステップが舌下である、請求項3に記載の方法。
- 抗GAD抗体が腸内保護形態で投与される、請求項3に記載の方法。
- 投与するステップが注射によって行われる、請求項1に記載の方法。
- 投与するステップが皮下注射によって行われる、請求項6に記載の方法。
- 1.0mg未満の抗GAD抗体を含む、請求項1に記載の方法。
- 1.0μg未満の抗GAD抗体を含む、請求項8に記載の方法。
- 1×10-6μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体を含む、請求項8に記載の方法。
- 1×10-5μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗GAD抗体はGAD-65に特有である、請求項1に記載の方法。
- 抗GAD抗体はGAD-67に特有である、請求項1に記載の方法。
- 1.0mg未満の抗GAD抗体を含み、
化学療法治療に関連する自閉症、多発性硬化症、パーキンソン病、注意力欠陥障害、及び、痛み神経障害からなる群から選択される神経障害状態の症状を軽減するために、被験者に投与される医薬品組成物。 - 1.0μg未満の抗GAD抗体を含む、請求項14に記載の医薬品組成物。
- 1×10-6μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体を含む、請求項14に記載の医薬品組成物。
- 1×10-5μg以上1×10-2μg以下の抗GAD抗体を含む、請求項14に記載の医薬品組成物。
- 抗体はGAD-65に特有である、請求項14に記載の医薬品組成物。
- 抗体はGAD-67に特有である、請求項14に記載の医薬品組成物。
- 化学療法治療に関連する自閉症、多発性硬化症、パーキンソン病、注意力欠陥障害、及び、痛み神経障害からなる群から選択される神経障害状態を治療するために、薬剤を製造するための抗GAD抗体の使用。
- 神経障害状態の症状を軽減するために、抗インスリン抗体を投与せず、かつ、効果的な量の抗グルタミン酸脱炭酸酵素(抗GAD)抗体を投与するステップを含む糖尿病性神経障害の症状を軽減する方法。
- 神経障害状態の症状を軽減するために、抗インスリン抗体がなく、かつ、1.0mg未満の抗GAD抗体を含み、糖尿病性神経障害の症状を軽減するために、被験者に投与される医薬品組成物。
- 糖尿病性神経障害を治療するために、抗インスリン抗体がなく、薬剤を製造するための抗GAD抗体の使用。
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