JP2006502243A - クラステリンレベルを減少させることによる黒色腫の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、クラステリンの有効量を減少させることによる黒色腫の治療に関する。即ち、本発明の一の態様により、黒色腫細胞におけるクラステリンの有効量を減少するのに有効な治療薬を個体に投与するスラップを含む哺乳動物個体、望ましくはヒトにおける黒色腫の治療方法が提供される。この治療薬としては、例えば、クラステリンを標的とするアンチセンスODN又は低分子干渉RNA(siRNA)化合物がある。
本出願の明細書及び請求の範囲に使用される時、用語「クラステリン」とは、クラステリン又はそれに変わる名称をつけられている、元来はラット睾丸に由来する糖タンパク質、及びヒトを含むその他の哺乳動物種に由来する同属タンパク質のことである。多数のクラステリン類の配列は既知である。例えば、ヒトクラステリンの配列はWong et al., Eur. J. Biochem. 221(3),917-925 (1994),及びNCBI配列登録番号NM 001831に報告されており、配列番号1として配列表に記載する。この配列の中で、コード配列は塩基48から1397にわたる。
本発明の一態様において、クラステリンの有効量の減少は、アンチセンスODN、特に翻訳開始部位又は終結部位のいずれかに存在するクラステリンmRNAの領域に相補的であるアンチセンスODNの投与により達成される。本発明の方法においてアンチセンス分子として使用できる好的な配列は、PCT公開特許WO 00/49937、米国公開特許US-2002-0128220-A1,及び米国特許No.6,383,808に開示されており、これ等のすべてを許される範囲内において引用により本明細書に取り込む。特異的アンチセンス配列は、この出願中に配列番号2から19として記述されている。
クラステリンの有効量の減少は、RNAi療法を使用しても達成することができる。RNA干渉即ち"RNAi"は、2本鎖RNA(dsRNA)が線虫に導入された時に遺伝子発現を阻害することができるという観察を記述するために、最初Fire及び共同研究者により創り出された用語である(Fire et al. (1998) Nature 391, 806-811,引用により本明細書に取り込む)。dsRNAは、脊椎動物を含む多くの生物において遺伝子特異的な、転写後遺伝子のサイレンシングを導き、遺伝子機能研究の新しい手段を提供した。RNAiはmRNA分解を伴うが、この干渉の基礎となる生化学的機構の多くは分かっていない。RNAiの使用はさらに、Carthew et al. (2001) Current Opinions in Cell Biology 13, 244-248,及びElbashir et al. (2001) Nature 411, 494-498に記述されており、引用によりここに取り込む。
本発明による黒色腫を治療する方法は、さらに活性クラステリンの量を減少させるのに治療上有効な薬物と併用して、化学療法剤若しくは黒色腫の治療に有用なほかの薬物及び/又は他の標的に向けられた追加のアンチセンスODNを投与することを含むことができる。例えば、アンチセンスクラステリンODNは、タキサン(パクリタキセル又はドセタキセル)、マイトキサントン、及びゲムシタビンのような通常の化学療法剤の感受性を増加させる。相乗作用を示すと思われる他の薬物としては、他の細胞毒性物質(例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、トポイソメラーゼ阻害物質)、血管新生阻害物質、分化物質及びシグナル伝達阻害物質がある。同様に、アンチセンスBcl -2, Bcl-xl及びc-myc ODNのような他のアンチセンス類とのクラステリンアンチセンスの併用はより大きな有効性を提供する。
クラステリンタンパク質に対してシャペロン類似機能が提案されているが、アポトーシスにおけるクラステリンの役割に関する特異的な分子機構はまだよく分からない。非常に低いレベルでクラステリンを発現するヒト黒色腫細胞系において、安定的遺伝子導入によるクラステリンの過剰発現は、細胞毒処理に対する抵抗性の著しい増加を生じる(図3)のみならず、ウエスタンブロットで示されたように抗-アポトーシス性bcl-2ファミリーメンバーbcl-xLの上方調節も生じさせた。逆にクラステリンを発現する黒色腫細胞の処理は、bcl-xLの著しい下方調節を生じたので、クラステリンの抗アポトーシス能について可能性のある機序が提供された。トランスフェクションによるクラステリン過剰発現及びクラステリンアンチセンス処理のいずれもヒト黒色腫細胞において調べた他のBcl-2ファミリーメンバーの発現を変化させなかった。従って、クラステリンは抗-アポトーシス性bcl-2ファミリーメンバーbcl-xLを調節している。bcl-xLはアポトーシスの阻害物質として働いていることが知られている(許される範囲内で引用して本明細書に取り込む米国特許No.6,182,216参照)ので、このような該阻害は有意義である。
正常ヒトメラノサイトの2種の異なるバッチ(NHEM 6083及び2489)及び4種のヒト黒色腫細胞系(518A2, SKMEL-28, Mel-Juso及び607B)におけるクラステリンの発現。細胞を6 cmの皿中で増殖し、80〜90%の集密度(confluent)になった時に回収した。レーン当り30:gのタンパク質を10% SDS-Pageゲルに適用して、ポリクロナールヤギ抗-クラステリン抗体で検出した。パンソーレッド染色及びβ-アクチンに対する抗体をローディングコントロールとして使用した。それぞれの場合に、使用したクラステリンのアンチセンス阻害物質は、米国特許出願10/080,794記述されているような進歩したアンチセンス化学2'MOEに基づいており、配列番号4の配列を有している。
空の対照ベクター(Neo)又はクラステリンの過剰発現を指令するベクターで安定的にトランスフェクションしたMel Juso黒色腫細胞を、10 μM シスプラチンを含有する培地で増殖した。細胞生存率をPromegaのCell-titer 96 kitを使用して測定した。結果の概要を図3に示す。示すようにクラステリンの過剰発現は劇的に細胞生存率を増加させた、言い換えると、化学療法剤の有効性を減少させた。
Claims (21)
- 黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効な治療薬を個体に投与するスラップを含む、哺乳動物個体における黒色腫の治療方法。
- 前記治療薬が、黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効なアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、翻訳開始部位又は終結部位のいずれかに対応する請求項2に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、同じ配列の非修飾オリゴデオキシヌクレオチドに比較してインビボでの安定性を増強するように修飾されている請求項3に記載の方法。
- 前記修飾が(2'-O-(2-メトキシエチル))修飾である、請求項4に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、本質的に配列番号2から19からなる群から選択されるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、本質的に配列番号4からなるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項6に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが全体にチオリン酸骨格を有し、そのヌクレオチド1〜4及び18〜21の糖分子である「ウイング」は、2'-O-メトキシエチル修飾を受けており、残りのヌクレオチドは2'-デオキシヌクレオチドである、請求項7に記載の方法。
- 前記治療薬が、RNAi機構により黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効なRNA分子である請求項1に記載の方法。
- 前記RNA分子が、本質的に配列番号20から25からなる群から選択されるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項9に記載の方法。
- 黒色腫の治療に使用するための医薬組成物を製造するための、黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効な治療薬を含む組成物の使用。
- 前記治療薬が、黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効なアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項11に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、翻訳開始部位又は終結部位のいずれかに対応する、請求項12に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、同じ配列の非修飾オリゴデオキシヌクレオチドに比較してインビボでの安定性を増強するように修飾されている、請求項13に記載の使用。
- 前記修飾が(2'-O-(2-メトキシエチル)修飾である、請求項14に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、本質的に配列番号2から19からなる群から選択されるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項12〜15のいずれかに記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが、本質的に配列番号4からなるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項16に記載の使用。
- 前記オリゴヌクレオチドが全体にチオリン酸骨格を有し、そのヌクレオチド1〜4及び18〜21の糖部分である「ウイング」は、2'-O-メトキシエチル修飾を受けており、残りのヌクレオチドは2'-デオキシヌクレオチドである、請求項17に記載の使用。
- 前記治療薬が、RNAi機構により黒色腫細胞中のクラステリンの有効量を減少させるのに有効なRNA分子である、請求項11に記載の使用。
- 前記RNA分子が、本質的に配列番号20から43からなる群から選択されるオリゴデオキシヌクレオチドのみからなる、請求項19に記載の使用。
- 個体又は細胞系にクラステリン発現量を調節するのに有効な物質を投与することを含む、個体又は細胞系におけるbcl-xLの発現を調節する方法。
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