JP2006501132A5

JP2006501132A5 -

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Publication number: JP2006501132A5
Application number: JP2003545621A
Authority: JP
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2006-02-23

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ、Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立して：
１．Ｈ、または
２．Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆−アルキニル［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分枝鎖であって、場合によって以下の基：
２．１ −ＯＨ、
２．２＝Ｏ、
２．３ −Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．４ −Ｏ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
２．５ −アリール、
２．６ −ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．７ −ＮＨ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
２．８ −ＮＨ₂または
２．９ハロゲン
（ここで、上記の置換基２．３から２．７は追加的に−ＣＮ、−アミドまたは−オキシム基で置換されうる）により１または２回置換されている］であり、
Ｒ₄は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆−アルケニル（ここで、アルキルおよびア
ルケニルは直鎖または分枝鎖であってよく、そして場合によって置換基２．１から２．９で記載されているように１または２回置換されている）であり、
Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＸ₅は、互いに独立してＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｎ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｎ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｎ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−Ｏ−ＲまたＳである〕
の化合物、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型、または前記の型のあらゆる比率での混合物、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）中、
Ｒが、
１．０Ｈ、または
２．０Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分枝鎖であって、場合によって以下の基：
２．１ −ＯＨ、
２．２＝Ｏ、
２．３ −Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．４ −Ｏ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
２．５ −アリール、
２．６ −ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．７ −ＮＨ−Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
２．８ −ＮＨ₂または
２．９ハロゲン
（ここで、上記の置換基２．３から２．７は追加的に−ＣＮ、−アミドまたは−オキシム基で置換されうる）により１または２回置換されている〕であり、
Ｒ₂がＨであり、
Ｒ₃がＣＨ₃であり、
Ｒ₄が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃であり、
Ｒ₅がＣＨ₃であり、そして
Ｘ、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＸ₅がＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（Ｉ）中、
ＲがＨであり、
Ｒ₂がＨまたはＣＨ₃であり、
Ｒ₃がＣＨ₃であり、
Ｒ₄が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃であり、
Ｒ₅がＣＨ₃であり、そして
Ｘ、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＸ₅がＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（IV）：

の化合物、または式（IV）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型、または上記の型のあらゆる比率での混合物、または式（IV）の化合物もしくは式（IV）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
式（Ｖ）：

の化合物、または式（Ｖ）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型、または上記の型のあらゆる比率での混合物、または式（Ｖ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
式（VI）：

の化合物、または式（VI）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型、または上記の型のあらゆる比率での混合物、または式（VI）の化合物もしくは式（VI）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
式（VII）：

の化合物、または式（VII）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型、または上
記の型のあらゆる比率での混合物、または式（VII）の化合物もしくは式（VII）の化合物の立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
ＥＳＩおよびＦＡＢ質量分析によって立証された実験式Ｃ₂₅Ｈ₃₅ＮＯ₄を有し、そして¹ＨＮＭＲデータ δ（ＣＤＣｌ₃、２７５Ｋ）＝０.７０、０.８１、０.８７、０.９２、
１.２４、１.２６、１.２９、１.３６、１.６５、１.６９、１.８４、２.０８、２.３０
、２.３２、２.６６、３.０２、３.３６、３.７６、５.０６、５.３１、５.４４、７.１
、１７.７３、および¹³ＣＮＭＲデータ δ（ＣＤＣｌ₃、２７５Ｋ）＝１７.９０、２０.７７、２２.４１、２３.２７、２３.４３、２５.５２、２７.２０、２７.４４、２９.４６、３１.９１、３４.９７、３７.６１、４２.１７、４５.６９、４９.０１、５１.６２、６４.２７、９８.８１、１２８.９５、１３０.０４、１３２.２５、１３２.８６、１７７.０５、１７８.１８、１９０.３６、２０３.３７であることを特徴とするガブセクチン、または化合物ガブセクチンの立体異性体型若しくは互変異性体型、または上記の型それぞれのあらゆる比率での混合物、または化合物ガブセクチンの生理学的に許容可能な塩または化合物ガブセクチンの立体異性体型若しくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
ＥＳＩおよびＦＡＢ質量分析によって立証された実験式Ｃ₂₇Ｈ₃₉ＮＯ₅を有し、そして¹ＨＮＭＲデータ δ（ＣＤＣｌ₃、２７５Ｋ）＝０.７０、０.８０、０.８８、０.９２、
１.２４、１.２５、１.３０、１.３５、１.６４、１.６８、１.６９、１.８３、２.１１
、２.２３、２.２９、２.６７、３.０２、３.３６、３.６６、３.７１、５.０５、５.３
０、５.４３、１７.７５および¹³ＣＮＭＲデータ δ（ＣＤＣｌ₃、２７５Ｋ）＝１７.９０、２０.８３、２２.４２、２３.４４、２３.５２、２５.５５、２７.１３、２７.４２、２９.４８、３１.９１、３５.００、３７.６３、４２.１７、４５.７０、４８.８９、５１.６５、５１.９３、６４.４９、９８.９１、１２８.８７、１３０.０８、１３２.３５、１３２.８６、１７３.０５、１７７.０６、１９０.３３、２０２.８６であることを特徴とするガブセクチンメチルエステル、または化合物ガブセクチンメチルエステルの立体異性体型若しくは互変異性体型、または上記の型それぞれのあらゆる比率での混合物、または化合物ガブセクチンメチルエステルの生理学的に許容可能な塩または化合物ガブセクチンメチルエステルの立体異性体型もしくは互変異性体型の生理学的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が培養ブロス中に蓄積するまで、ＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）またはＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）の変種および／または突然変異体を培地中で培養し、続いて式（Ｉ）の化合物を単離し、そして、必要によって薬理学的に許容可能な塩に変換することによって得ることができる請求項１に
記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物ガブセクチンが培養ブロス中に蓄積するまでＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）またはＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）の変種および／または突然変異体を培地中で培養し、続いて化合物ガブセクチンを単離し、そして、必要によって薬理学的に許容可能な塩に変換することによって得ることができる実験式Ｃ₂₆Ｈ₃₇ＮＯ₅の化合物（ガブセクチン）。
微生物ＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）またはＳＴ００３２３６の変種および／または突然変異体を水性栄養培地中で培養すること、式（Ｉ）の化合物を単離しそして精製すること、そして、必要によって明らかな化学的同等物および／または薬理学的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
微生物ＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）またはＳＴ００３２３６の突然変異体若しくは変種を、炭素源および窒素源、そして、通例の無機塩類および微量元素を含む培地中、好気性条件下で培養することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
通気培養法での培養を２０℃〜３５℃の温度および４〜１０のｐＨで実施することを特徴とする、請求項１２または１３に記載の方法。
請求項４に記載の式（IV）のガブセクチンを、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル−またはＣ₂−Ｃ₆−アルキニル−アルコール誘導体を用いて、またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル−またはＣ₂−Ｃ₆−アルキニル−アルキル化剤を用いて、エステル化して請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物とすることを含み、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分枝鎖であり、場合によって基２．１から２．９によって１回または２回置換されることができ、ここで、置換基２．３から２．７はさらに−ＣＮ、−アミドまたは−オキシム基で置換されることができ、Ｒ₂はＨであ
り、Ｒ₃はＣＨ₃であり、Ｒ₄は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃であり、Ｒ₅はＣＨ₃であり、Ｘ、Ｘ₂
、Ｘ₃、Ｘ₄およびＸ₅はＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
の製造方法。
エステル化をＣ₁−アルキル化剤を用いて行うことを特徴とする請求項１５に記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、細菌を原因とする感染症の治療および予防用医薬の製造のための使用。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および生理学的に適した１つまたはそれ以上の助剤物質を含む医薬。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を、生理学的に適した１つまたはそれ以上の助剤物質と共に適当な投与形態にすることを含む請求項１９に記載の医薬の製造方法
微生物ＳＴ００３２３６（ＤＳＭ１４４７６）。