JP2006500365A - ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターを用いた抗凝固及び線維素溶解療法 - Google Patents

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Abstract

p38 MAPキナーゼインヒビターを用いて、血液凝固及び線維素溶解に関連する病気又は状態を治療する方法を開示する。

Description

発明の詳細な説明
出願データ
この出願は2002年8月14日提出の米国仮出願第60/403,422号に対する利益を主張する。
発明の技術分野
本発明は、血液凝固及び線維素溶解に関連した病気の治療におけるp38キナーゼインヒビターの使用方法に関する。
発明の背景
凝固系の活性化は、感染に対する宿主の全身性炎症反応の重要な発現である。Levi Mら, 1999 N Engl J Med.;341:586-592。低用量のリポ多糖類(LPS)の健康なヒトへの静脈内注射を含め、いくつかのインビボモデルを用いて、細菌及び細菌産物による凝固活性化に寄与する分子メカニズムが精査されている。Van der Pollら,1999 Cohen J, Marshall J,ed. The Immune Response in the Critically Ill. Berlin: Springer-Verlag;335-357。組織因子のインヒビターによるこの反応の廃止によって示されるように、組織因子、すなわち刺激によって内皮細胞及び単球上で発現する糖タンパク質は、LPS又は細菌によってインビボ誘発される凝固活性化で最も重要な役割を果たす。de Jonge Eら, 2000 Blood 95:1124-1129; Creasey AAら, 1993 J Clin Invest.; Carr Cら, 1994 Circ Shock. 44:126-137;Levi Mら, 1994 J Clin Invest. 93:114-120。p38 MAPKのようなミトゲン-活性化タンパク質キナーゼ(MAPKs)は、炎症反応を媒介して感染性及び非感染性刺激に応答する細胞内信号発信カスケードに関与する。Herlaar Eら, 1999 Mol Med Today 5：439-447;Ono Kら, 2000 Cell Signal 12:1-13。最近のインビトロ研究は、これらキナーゼの１つであるp38 MAPKが単球、内皮細胞、及び平滑筋細胞上の組織因子発現の調節に関係があるとした。Chu AJら,2001 J Surg Res. 101:85-90. Blum Sら,2001 J Biol Chem. 276:33428-33434;Eto Mら, 2002 Circulation 105:1756-1759; Herkert Oら,2002 Circulation;105:2030-2036。
p38キナーゼインヒビターは文献で議論され、かつ米国特許6,319,921, 6,358,945, 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, US 5,716,955；及びPCT出願WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833、及びJP 2000 86657に開示されている。
ほとんどの部分で、このような化合物は、炎症に関連した疾患のようなサイトカイン媒介疾患の治療に有用であると示されている。Marinらは、p38 MAPKがケモカイン生産を含むトロンビン-誘発内皮炎症誘発性機能に関与するかという問題について論じている。Blood, 2001年8月1日, Vol. 98 (3) 667-673。しかし、本発明まで、凝固及び線維素溶解の活性化におけるp38 MAPKの役割の知識は利用できなかった。
発明の概要
上で引用した研究に鑑み、p38 MAPキナーゼを阻害するインヒビターのような小分子インヒビターを用いた凝固関連疾患又は状態の治療方法が明らかに要望されている。
従って、本発明の目的は、p38 MAPキナーゼの活性化が害を及ぼしうる病気状態でこれら血液生理学的プロセスの予防又は治療のためのp38 MAPキナーゼのインヒビターを用いた抗凝固及び線維素溶解治療の方法を提供することである。
好ましい実施形態の詳細な説明
驚くべきことに、p38 MAPKインヒビターは、ヒト内毒血症時に凝血原及び線維素溶解誘発反応に及ぼす阻害効果を有する。従って、本発明は、治療が必要な患者に薬学的に有効な量のp38 MAPキナーゼインヒビターを投与することを含む、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の抗凝固及び線維素溶解治療の方法を提供する。この投与は、危険な患者に予防的に、又はこれら経路に関連した合併症が発症している患者の治療のために有益である。
本発明の範囲内のp38キナーゼインヒビターは、米国特許6,319,921, 6,358,945, 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, US 5,716,955；及びPCT出願WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833,及びJP 2000 86657に開示されている化合物から選択される化合物である（これらの開示は参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。
特に興味深いp38インヒビターは6,319,921, 6,358,945, US 6,277,989, US 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている。
好ましい実施形態では、本発明は、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の抗凝固及び線維素溶解治療の方法であって、治療が必要な患者に、薬学的に有効な量の、WO 00/43384及び対応する米国特許第6,319,921号に開示されている下記式の化合物及びその生理学的に許容しうる酸又は塩から選択されるp38 MAPキナーゼインヒビターを投与することを含む方法を提供する。
Figure 2006500365
 式中、
Ar1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから成る群より選択されるヘテロ環式基であり；
かつAr1は１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ar2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、それぞれ任意に１〜３個のＲ2基で置換されていてもよく；
Ｌ、連結基は、
Ｃ1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
１個以上のメチレン基は任意独立的にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく；かつ
前記連結基は、任意に０〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｑは、以下の基：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（それぞれ任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m及びフェニルアミノ（該フェニル環は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから成る１〜２個の基で置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（任意に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ-Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキルから成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、二級若しくは三級アミン（該アミノ窒素は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシアルキル及びフェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）から成る群より選択される基に共有結合している）、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r、フェニル-Ｓ(Ｏ)t（該フェニル環は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノから成る１〜２個の基で置換されていてもよい）;
から成る群より選択され；
Ｒ1は、以下の基：
（ａ）Ｃ3-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基で置換されていてもよく；該フェニル、ナフチル又は前記群から選択されるヘテロ環は、それぞれハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)及びジ(Ｃ13)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される０〜５個の基で置換されている）;
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるＣ3-7シクロアルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基が独立的にＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ及びＮＨから選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似基；
（ｃ）Ｃ3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換されていてもよく、該ヘテロ環式基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群よりそれぞれ独立的に選択され、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、それぞれハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されている）；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
（ｅ）シアノ；及び、
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；
から成る群より選択され；
Ｒ2は、以下の基：
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニル；
から成る群より選択され；
Ｒ3は、以下の基：
ａ）フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl）、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基；該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意に、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記群から選択されるヘテロ環、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、上記群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、上記群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2、ジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ4 -Ｃ1-5アルキル、Ｒ5-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6 -Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ7-Ｃ1-5アルキル(Ｒ8)Ｎから成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい)；
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択される縮合ヘテロサイクリル；該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択されるヘテロサイクリル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、上記群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、上記群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-ＯＣ(Ｏ)、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｒ9-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル、及びＲ12-Ｃ1-5アルキル(Ｒ13)Ｎから独立的に選択される０〜３個の基で置換されている；
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；及び
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）；
から成る群より選択され；
或いはＲ1とＲ2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく、
かつ各Ｒ8、Ｒ13は、
水素及びＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、以下の基：
モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より独立的に選択され；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝Ｏ又はＳである。
好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである化合物から選択される。
本発明のさらに好ましい下位概念局面では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中Ar2がナフチルである化合物から選択される。
本発明のなおさらに好ましい下位概念局面では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1がチオフェン又はピラゾールであり；
Ar2が1-ナフチルであり；
Ｌが、C1-6 飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（１個以上のメチレン基が任意独立的にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよい）であり；かつ
前記連結基が、任意に０〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル分岐若しくは不分岐、シクロプロピル及びシクロヘキシルから成る群より選択され、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ3が、Ｃ3-10アルキル分岐若しくは不分岐、シクロプロパニル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジニル（それぞれ任意に、上述したように置換されていてもよい）及びアルコキシカルボニルアルキルから成る群より選択される、
化合物から選択される。
本発明のなおさらに好ましい下位概念局面では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中Ar1がピラゾールである化合物から選択される。
前記本発明のさらになお好ましい下位概念局面では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中ＬがＣ1-5 飽和炭素鎖（１個以上のメチレン基が任意独立的にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよい）であり；かつ
前記連結基が、任意に０〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい化合物から選択される。
Ｌの特に好ましい実施態様は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、Ｃ3-5アセチレン又はメチルアミノ（それぞれ任意にここで述べたとおりに置換されていてもよい）である。
Ｌのさらに特に好ましい実施態様は、任意に置換されていてもよいエトキシである。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能な代表的な化合物p38キナーゼインヒビターである。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンズイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルフォリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル) -2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル -2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
及びその生理学的に許容しうる酸又はその塩。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能な好ましいp38 キナーゼインヒビターである。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルフォリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア。
本発明の範囲内の特に好ましいp38キナーゼインヒビターは、以下の化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア又は
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア。
別の好ましい実施形態では、本発明は、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の抗凝固及び線維素溶解治療の方法であって、治療が必要な患者に、薬学的に有効な量の、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号に開示されている下記式の化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体から選択されるp38 MAPキナーゼインヒビターを投与することを含む方法を提供する。
Figure 2006500365
式中：
Ar1は、以下の基：
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから成る群より選択され；
ここで、Ar1は、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ar2は、
フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、それぞれ任意に０〜３個のＲ2基で置換されていてもよく；
Ｘは、
ａ）Ｃ5-8 シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に０〜２個のオキソ基或いは０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジン（それぞれ任意独立的に０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｙは、
結合又はＣ1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個以上のメチレン基が任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよい）であり、かつＹは、任意独立的に０〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｚは、
ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、ＣＯＯＨ及びフェニルアミノ（該フェニル環は、任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから成る１〜２個の基で置換されていてもよい）から成る１〜３個の基で置換されていてもよい）；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホン（任意にニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ-Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキルから成る１〜３個の基で置換されていてもよい）；
ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（該アミノ窒素は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシアルキル、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、及びフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）から成る群より選択される基に共有結合している）であり；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ3-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基で置換されていてもよく；該フェニル、ナフチル又はこのパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環は、それぞれハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)及びジ(Ｃ13)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される０〜５個の基で置換されており；
ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるＣ3-7シクロアルキル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基がＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ及びＮＨから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似基；
ｃ）Ｃ3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換されていてもよく、該ヘテロ環式基は、それぞれ独立的にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択され、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、それぞれハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)及びモノ-若しくはジ(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される０〜５個の基で置換されている）；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｅ）ニトリル；又は
ｆ）Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルコキシカルボニル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルであり；
Ｒ2は、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ3は、
ａ）フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl）、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意にフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ- 若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2、ジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ4 -Ｃ1-5アルキル、Ｒ5-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ7-Ｃ1-5アルキル(Ｒ8)Ｎ、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5)-アルキル-アミノから成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）；
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択されるヘテロサイクリル；該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択されるヘテロサイクリル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-ＯＣ(Ｏ)、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｒ9-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル、及びＲ12-Ｃ1-5アルキル(Ｒ13)Ｎから成る群より独立的に選択される０〜３個の基で置換されている；
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；又は
ｆ）Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
或いはＲ1とＲ2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく；
各Ｒ8及びＲ13は、
水素及びＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より独立的に選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｗは、Ｏ又はＳである。
好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつ
ＷがＯである化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1がチオフェン及びピラゾールから選択され；
Ｘが、Ｃ5-7シクロアルキル又はＣ5-7シクロアルケニル（任意に０〜２個のオキソ基或いは０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；或いは
Ｘが、フェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェン（それぞれ任意独立的に０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ1が、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキシル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ3が、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニル（それぞれ任意に、最も広い一般的局面で述べたように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル若しくはシクロペンチル（任意に、最も広い一般的局面で述べたように置換されていてもよい）である、
化合物から選択される。
さらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1がピラゾールであり；
Ｘがシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル（任意にオキソ基又は０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；或いはＸがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェン（それぞれ任意独立的に０〜３個のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3 アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はハロゲンで置換されていてもよい）である、
化合物から選択される。
なおさらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｙが、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨ-、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ-又は結合であり；
かつ
Ｚが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、二級若しくは三級アミン（該アミノ窒素は、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-5アルコキシアルキルから成る群より選択される基に共有結合している）、フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m及びフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）である、
化合物から選択される。
さらなる実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1が5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；該ピラゾール環はＲ3で置換されていてもよく；
Ｒ3がＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル（それぞれ任意に、最も広い一般的局面で述べたように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル若しくはシクロペンチル（任意に、最も広い一般的局面で述べたように置換されていてもよい）である、
化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中
Ｘがピリジニルである化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ
該ピリジニルが、3-ピリジニル位を介してAr1に結合している化合物から選択される。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能な代表的な化合物p38キナーゼインヒビターである。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルフォリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-フラ-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
2-アセチルアミノ N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘプタ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘプタ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル; 及び
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド及び
その薬学的に許容しうる誘導体。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38キナーゼインヒビターの好ましい化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルフォリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-フラ-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア及び
その薬学的に許容しうる誘導体。
別の好ましい実施形態では、本発明は、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の抗凝固及び線維素溶解治療の方法であって、治療が必要な患者に、薬学的に有効な量の、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号に開示されている下記式の化合物、及び薬学的に許容しうるその誘導体から選択されるp38 MAPキナーゼインヒビターを投与することを含む方法を提供する。
Figure 2006500365
式中：
Ar1は、
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり；
ここで、Ar1は、任意に１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ar2は、
フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドール（それぞれ任意に０〜３個のＲ2基で置換されていてもよい）であり；
Ｘは、
Ｃ5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ若しくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい）；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意独立的に、１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキルアミノ)カルボニル、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは、
結合又はＣ1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個以上のＣ原子は、任意にＯ、Ｎ、又はＳ(Ｏ)mで置換されていてもよい）であり、かつＹは、任意独立的に１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ又は１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｚは、
アリール、インダニル、ヘテロアリール（ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択される）、ヘテロ環（ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される）であり、
上記Ｚは、それぞれ任意に１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロ環Ｃ1-3アシル（該ヘテロアリール及びヘテロ環は、このパラグラフで上述したとおりである）、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-Ｃ1-3アルキル（該Ｎ原子は、任意独立的にアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-又はアリールＣ0-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-（該アミノ基に結合している上記アルキル及びアリールは、それぞれ任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個のアリール、ヘテロ環又はこのパラグラフで上述したようなヘテロアリール（それぞれ順次任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的に、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-、アリールＣ0-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキル（該アミノ基に結合している上記アルキル及びアリールは、それぞれ任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又はヘテロ環Ｃ0-3アルキル（該ヘテロアリール及びヘテロ環は、このパラグラフで上述したとおりである）で一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＺは、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、
ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、及びフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3 アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ1-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基で置換されていてもよい）；該フェニル、ナフチル又は上記群から選択されるヘテロ環は、それぞれハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)及びジ(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されている；
ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるＣ3-7シクロアルキル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ及びＮＨから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似基；
ｃ）Ｃ3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいく、かつ任意に１〜３個のＣ1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、それぞれ独立的にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択される）で置換されていてもよく、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、ハロゲン、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)及びモノ-若しくはジ(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される０〜５個の基で置換されている）；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｅ）ニトリル；又は
ｆ）Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルコキシカルボニル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルであり；
Ｒ2は、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり、
或いはＲ2は、アセチル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ3は、
ａ）フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl）、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意にフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5 アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2、ジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ4-Ｃ1-5アルキル、Ｒ5-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ7-Ｃ1-5アルキル(Ｒ8)Ｎ、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5 )-アルキル-アミノから成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）；
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択される縮合ヘテロサイクリル；該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、上記群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、上記群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-ＯＣ(Ｏ)、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｒ9-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ12-Ｃ1-5アルキル(Ｒ13)Ｎから成る群より独立的に選択される０〜３個の基で置換されている；
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル；又は
ｆ）Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
或いはＲ1とＲ2ひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく、
各Ｒ8及びＲ13は、
水素及びＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より独立的に選択される;
ｍは、０、１又は２であり；
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、１又は２個の-Ｙ-Ｚに直接結合している。
好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつ
ＷがＯである、化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1が、それぞれ独立的に１〜３個のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているチオフェン又はピラゾールであり、
Ｘが、
Ｃ5-7シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい）；
フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール又はピペラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキルアミノ)カルボニル、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｙが、
結合又はＣ1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり、１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮで置換されていてもよく、かつＹは、任意独立的に１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ又は１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｚが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択される）、ヘテロ環（ピペラジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ及びピペリジニルから選択される）であり、
上記Ｚは、それぞれ任意に１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個アミノ、アミノカルボニル又はアミノ-Ｃ1-3アルキル（該Ｎ原子は、任意独立的に、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-又はアリールＣ0-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-（上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、それぞれ任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個のアリール、このパラグラフで上述したようなヘテロ環又はヘテロアリール（順次任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺが、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的に、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-3アルキル、ニトリルＣ1-4アルキル又はフェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＺが、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1が、
Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮＨから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似基；
Ｃ3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-5分岐若しくは不分岐アルキルで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル及びシクロヘキセニル（任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意に、フェニル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2、ジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ4 -Ｃ1-5アルキル、Ｒ5-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ7-Ｃ1-5アルキル(Ｒ8)Ｎ、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5)-アルキル-アミノから成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）；
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルから成る群より選択される縮合アリール（該縮合アリールは、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-ＯＣ(Ｏ)、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｒ9-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル及びＲ12-Ｃ1-5アルキル(Ｒ13)Ｎから成る群より独立的に選択される０〜３個の基で置換されている）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルであり；
或いはＲ1とＲ2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく；
各Ｒ8及びＲ13が、
水素及びＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より独立的に選択され；
かつ、
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が、モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より独立的に選択され；
Ｘが、１個の-Ｙ-Ｚに直接結合している、化合物から選択される。
さらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1がピラゾールであり；
Ｘが、
任意にオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル；
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニルピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個のＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｚが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択される）、ヘテロ環（2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される）であり、
上記Ｚは、それぞれ任意に１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、該Ｎ原子は、任意独立的にアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、又はアリールＣ0-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-（上記アミノ基に結合している各アルキル及びアリールは、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよく；
或いはＺが、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的にＣ1-6アルキル、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、ニトリルＣ1-4アルキル又はフェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＺが、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1が、
Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮＨから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似基；
Ｃ3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3分岐若しくは不分岐アルキルで置換されていてもよい）；
任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意にフェニル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルであり；
或いはＲ3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1とＲ2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよい、化合物から選択される。
なおさらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｙが、-ＣＨ2-、-Ｏ-(ＣＨ2)0-3-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨ-、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＨ-、ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2-、-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ2(ＣＨ2ＣＨ3)-又は結合であり；
Ｘが、
シクロヘキセニル（任意にオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい）；
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個のＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｚが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択される）、ヘテロ環（2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される）であり、
上記Ｚは、それぞれ任意に１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＺは、任意に１〜３個のアミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよく、該Ｎ原子は、任意独立的に、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-又はアリールＣ0-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m-（上記アミノ基に結合している各アルキル及びアリールは、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよく;
或いはＺが、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的に、Ｃ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-2アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-2アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、ニトリルＣ1-4アルキル、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＺが、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1が、
Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-3分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ3が、
フェニル又はピリジニル、 ピリミジニル、及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意にＣ1-3分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ又はＮＨ2Ｃ(Ｏ)から成る群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）；
Ｃ1-3アルコキシカルボニルであり；
或いはＲ3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）である、化合物から選択される。
さらなる実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ar1が5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；該ピラゾール環は独立的に１〜２個のＲ2又はＲ3で置換されており；
Ｘが、
シクロヘキセニル；
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的にＣ1-2アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
Ｚが、
フェニル、ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ及びピペリジニルから選択されるヘテロ環であり、
上記Ｚは、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はＮＨ2Ｃ(Ｏ)-で置換されていてもよｋｙ；
或いはＺが、ヒドロキシＣ1-3アルキル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的にピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル又はニトリルＣ1-4アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＺがニトリルＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意にＣ1-2アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-2チオアルキル、Ｃ1-2チオアルキルＣ1-3アルキル、アミノ又はＮＨ2Ｃ(Ｏ)から成る群より選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；
Ｃ1-3アルコキシカルボニルであり；
或いはＲ3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）である、化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中Ｘがピリジニルである化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ該ピリジニルが3-ピリジニル位を介してAr1に結合している化合物から選択される。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38キナーゼインヒビターの好ましい化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルフォリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルフォリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルフォリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルフォリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノyピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルフォリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホンアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
及びその薬学的に許容しうる誘導体。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38キナーゼインヒビターのさらに好ましい化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノyピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルフォリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア及び
その薬学的に許容しうる誘導体。
別の好ましい実施形態では、本発明は、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の抗凝固及び線維素溶解治療の方法であって、治療が必要な患者に、薬学的に有効な量の、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号に開示されている下記式の化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体から選択されるp38 MAPキナーゼインヒビターを投与することを含む方法を提供する。
Figure 2006500365
式中：
Ｇは、
芳香族Ｃ6-10炭素環又は飽和若しくは不飽和の非芳香族Ｃ3-10炭素環；
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する６〜10員ヘテロアリール；
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜８員単環式ヘテロ環；
又は
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する８〜11員ニ環式ヘテロ環であり；
ここで、Ｇは、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されており；
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に１個以上のＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
Ｘは、
Ｃ5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3Ｈ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Ｙは、
結合又はＣ1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり、１個以上のメチレン基は、任意にＯ、Ｎ、又はＳ(Ｏ)mで置換されていてもよく、かつＹは、任意独立的に１〜２個のオキソ基、フェニル又は１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｚは、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル（それぞれ任意に１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ又はフェニルアミノ（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（それぞれ任意に１〜３個のニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2、フェニルアミノ-Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ-Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）；
ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、モノ-若しくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、二級若しくは三級アミン（該アミノ窒素は、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-5アルコキシアルキルに共有結合している）、ピリジニル-Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル-Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3アルキル、ニトリル-Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド-Ｃ1-3アルキル、フェニル（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）；
Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はフェニル-Ｓ(Ｏ)m（該フェニル環は、任意に１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
各Ｒ1は、独立的に：
Ｃ1-10アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ3-10シクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよい）；上記各基は、任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルカニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ(Ｃ13アルキル)アミノ、及びモノ-若しくはジ(Ｃ13アルキル)アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよい；
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は１〜３個の環メチレン基が独立的にＯ、Ｓ(Ｏ)m、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ又はＮＨで置換されている該シクロアルキル基の類似基；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は１〜２個の環メチン基が独立的にＮで置換されている該シクロアリール基の類似基；
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は１〜３個のメチレン基が独立的にＯ、Ｓ(Ｏ)m、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ又はＮＨで置換されている該シクロアルキル基の類似基；
Ｃ3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよく、上記基は、それぞれ０〜５個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されていてもよい）；該Ｃ3-10分岐若しくは不分岐アルケニルは、任意にＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)mから選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ニトリル、ハロゲン；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；
３個のＣ1-4アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリル；
Ｃ3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個以上のメチレン基は、任意にＯ、ＮＨ又はＳ(Ｏ)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意独立的に１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のＣ1-4アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニルスルホニル；
Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ニトリル、ハロゲン；
ＯＲ6；
ニトロ；又は
モノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はＨ2ＮＳＯ2であり；
各Ｒ3は、独立的に：
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl）、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル（各上記基は、任意に１〜３個のフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述したようなヘテロ環又はヘテロアリール、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環オキシ（該ヘテロ環又はヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2、ジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ7-Ｃ1-5アルキル、Ｒ8-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルキル(Ｒ11)Ｎ、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい）；
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリール；該縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環は、独立的に０〜３個のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環オキシ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-ＯＣ(Ｏ)、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｒ12-Ｃ1-5アルキル、Ｒ13-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル又はＲ15-Ｃ1-5アルキル(Ｒ16)Ｎで置換されている；
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は１〜３個の環メチレン基が独立的にＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ又はＮＨで置換されている該シクロアルキル基の類似基；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）;
Ｃ1-4アルキル-フェニル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-4アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-又はＣ1-4アルキル-フェニル-Ｓ(Ｏ)m-Ｃ1-4アルキル-；
Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、又は任意にＲ17で置換されていてもよい）；
ＯＲ18又はＣ1-6アルキル（任意にＯＲ18で置換されていてもよい）；
アミノ又はモノ-又はジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ（任意にＲ19で置換されていてもよい）；
Ｒ20Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-、Ｒ22Ｏ-又はＲ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-；Ｒ26(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-又はＲ26Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)mＮ(Ｒ21)-；
Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-で置換されているＣ2-6アルケニル；
Ｃ2-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個以上のメチレン基は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意独立的に１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；又は
アロイルであり；
Ｒ6は、
Ｃ1-4アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にＲ26で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26は、独立的に、
ニトリル、フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
各Ｒ11及びＲ16は、独立的に、
水素又はＣ1-4アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ18は、独立的に、
水素又はＣ1-4アルキル（任意独立的にオキソ又はＲ25で置換されていてもよい）であり；
Ｒ20は、独立的に、
Ｃ1-10アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニル、又はピリジニルであり；
Ｒ21は、独立的に、
水素又はＣ1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
各Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、独立的に、
水素、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり、前記Ｃ1-6アルキルは、任意に１個以上のＯ、Ｎ又はＳで中断されていてもよく、また前記Ｃ1-6アルキルは、任意独立的にモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはＲ23とＲ24をひとまとめにして考え、任意にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
ｍ＝０、１又は２；
Ｗは、Ｏ又はＳである。
好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｇが、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニール、ヘプタカニール、チオキサニル又はジチアニルであり、
Ｇが、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されている、化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、Ｇが、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されており；
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリル（それぞれ任意に１個以上のＲ4又はＲ5基で置換されていてもよい）であり；
Ｘが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Ｙが、
結合又は
Ｃ1-4飽和若しくは不飽和炭素鎖（炭素原子の１つは、任意にＯ、Ｎ、又はＳ(Ｏ)mで置換されていてもよい）であり、かつＹは、任意独立的に１〜２個のオキソ基、フェニル又は１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｚが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニル（任意に１〜３個のニトリル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ2又はＯＨで置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（任意に１〜３個のニトリル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ2、又はＯＨで置換されていてもよい）；
ニトリル、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル又はＮＨ2Ｃ(Ｏ)であり；
各Ｒ1が、独立的に：
Ｃ3-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ3-6シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよい）；上記各基は、任意にハロゲン、Ｃ1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル又はＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；又は１〜３個の環メチレン基が、独立的にＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、>Ｃ=Ｏ、>Ｃ=Ｓ若しくはＮＨで置換されている該シクロアルキル基の類似基；又は
３個のＣ1-4アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリルであり；
Ｒ2が、独立的に、
ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル-Ｓ(Ｏ)m（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルスルホニル又はニトリルであり；
Ｒ3が、独立的に：
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル（それぞれ任意に１〜３個のフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述したようなヘテロ環又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環オキシ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3)アルキルアミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2、Ｒ7-Ｃ1-5アルキル、Ｒ8-Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-5アルキル、Ｒ10-Ｃ1-5アルキル(Ｒ11)Ｎ、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5)-アルキル-アミノで置換されていてもよい）；
Ｃ1-3アルキル又はＣ1-4アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、又は任意にＲ17で置換されていてもよい）；
ＯＲ18又はＣ1-6アルキル（任意にＯＲ18で置換されていてもよい）；
アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ（任意にＲ19で置換されていてもよい）；
Ｒ20Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-、Ｒ22Ｏ-；Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-；Ｒ26ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-又はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(Ｒ21)-；
Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-で置換されているＣ2-4アルケニル；又は
Ｃ2-4アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意独立的に１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又は１個以上のＣ1-4アルキル（任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；かつ
Ｒ23とＲ24をひとまとめにして考え、任意にイミダゾリル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成していてもよい、化合物から選択される。
さらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、Ｇが、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されており；
Arがナフチルであり；
Ｘが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキルアミノ)カルボニル、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｙが、
結合又は
Ｃ1-4飽和炭素鎖（炭素原子の１個は、任意にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよい）であり、かつＹは、任意独立的にオキソ基で置換されていてもよく；
Ｚが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニル（任意に１〜２個のＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシで置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノ スルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニル（任意に１〜２個のＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシで置換されていてもよい）；
又はＣ1-3アルコキシであり；
各Ｒ1は、独立的に：
Ｃ3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、０〜３個のハロゲン、Ｃ1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル又はＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されているフェニルで置換されていてもよい）； シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜３個のＣ1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；及び１個の環メチレン基がＯで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似基；及び
独立的に３個のＣ1-2アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリルであり；
各Ｒ2は、独立的に、
ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリルであり；
各Ｒ3は、独立的に：
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリル（上記各基は、任意に１〜３個のＣ1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及びＣ1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、又は任意にＲ17で置換されていてもよい）；
ＯＲ18又はＣ1-3アルキル（任意にＯＲ18で置換されていてもよい）；
アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ（任意にＲ19で置換されていてもよい）；
Ｒ20Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-、Ｒ22Ｏ-；Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-；Ｒ26ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-又はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(Ｒ21)-；
Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-で置換されているＣ2-4アルケニル；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されているＣ2-4アルキニルであり；かつ
Ｒ23とＲ24をひとまとめにして考え、任意にモルフォリノを形成していてもよい、化合物から選択される。
なおさらに別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、Ｇが、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されており；
Arが1-ナフチルであり；
Ｘが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Ｙが、
結合又は
-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｎ(ＣＨ3)-、若しくは-ＮＨ-であり；
各Ｒ1は、独立的に：
Ｃ3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にフェニルで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に１〜３個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ＣＮ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；又は
トリメチルシリルであり；
各Ｒ3は、独立的に：
フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリル（上記いずれの基も任意にＣ1-2アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、又は任意にジエチルアミノで置換されていてもよい）；
ＯＲ18又はＣ1-3アルキル（任意にＯＲ18で置換されていてもよい）；
アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ（任意にＲ19で置換されていてもよい）；
ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ｒ22Ｏ-；Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-；Ｒ26ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ21)-又はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(Ｒ21)-；
Ｒ23Ｒ24ＮＣ(Ｏ)-で置換されているＣ2-4アルケニル；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されているＣ2-4アルキニルであり；
Ｒ23及びＲ24がＨであり、或いはＲ23とＲ24をひとまとめにして考え、任意にモルフォリノを形成していてもよく；かつ
Ｒ26がモルフォリノである、化合物から選択される。
さらなる実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中：
Ｇが、
フェニル、ピリジニル又はナフチルであり、Ｇが、１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されており；
Ｘが、
イミダゾリル又はピリジニルであり；
Ｙが、
-ＣＨ2-、-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-又は-ＮＨ-であり；
Ｚがモルフォリノであり；
各Ｒ1が独立的に、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル又はフェニルであり；
Ｒ2がクロロであり；
Ｒ3が独立的に、
メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルフォリノ又はモルフォリノカルボニルである、化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ式中Ｘがピリジニルである化合物から選択される。
別の好ましい実施形態では、p38キナーゼインヒビターは、直前で述べたとおりであり、かつ該ピリジニルが3-ピリジニル位を介してArに結合している化合物から選択される。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38キナーゼインヒビターの好ましい化合物である。
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-ウレア；
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-ウレア；
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ウレア；
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ウレア；
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア；
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル；
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア；
5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル；
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル；
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-ウレア；
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル；
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-ウレア；
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-ウレア；
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-モルフォリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア；
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-モルフォリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド;
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド;
及びその薬学的に許容しうる誘導体。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38 キナーゼインヒビターのさらに好ましい化合物である。
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
及びその薬学的に許容しうる誘導体。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38 キナーゼインヒビターのさらに好ましい化合物である。
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸3-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル;
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1,3-ビス-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
フラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド;
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル;
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド;
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[6-tert-ブチル-4-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
4-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
及びその薬学的に許容しうる誘導体。
以下の化合物は、本明細書で述べる方法で使用可能なp38 キナーゼインヒビターのさらに好ましい化合物である。
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
及びその薬学的に許容しうる誘導体。
さらに好ましくは、p38キナーゼインヒビターは、以下の化合物：
Figure 2006500365











Figure 2006500365

Figure 2006500365
 又はその薬学的に許容しうる塩である。
特に好ましくは、p38キナーゼインヒビターは、下記式(III)の化合物：
Figure 2006500365
 及びその薬学的に許容しうる誘導体である。
上述したいずれの化合物も本発明により、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の治療用医薬組成物として使用するために特に重要である。
本発明は、上述したいずれかの化合物の、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の治療用医薬組成物を製造するための使用にも関する。
本発明は、上述した１種以上の化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を活性物質として、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を組み合わせて含有する医薬組成物にも関する。
上記p38キナーゼインヒビターに対するいずれの言及も、本発明の化合物のいずれの薬学的に許容しうる塩又はエステルをも指すその“薬学的に許容しうる誘導体”、或いは患者に投与すると、この発明のp38キナーゼインヒビター、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を（直接的又は間接的に）与えることができる他の化合物をも包含する。
この発明の化合物の薬学的に許容しうる塩としては、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体薬学的に許容性でないが、この発明の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得るときに中間体として有用な塩の調製で利用しうる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)4 +塩が挙げられる。
さらに、この発明の化合物は、p38化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、簡単な化学変換によって変化して本発明の化合物を生じさせる当該化合物を包含する。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグがp38キナーゼインヒビター化合物に変換し、ひいては所望の薬理学的効果を与えうる。
予防又は治療用途では、本発明の医薬品p38キナーゼインヒビター化合物は、いずれの慣習的な方法で、いずれの慣習的な剤形でも投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入によって、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による経路が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
本発明のp38キナーゼインヒビターは個別に投与してよく、或いは他の活性成分を含むアジュバントと併用した形態で投与して、該インヒビターの安定性を向上させ、それらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を強め、補助的療法を提供すること等ができる。後述する薬物との併用療法では、有利には、該併用療法は、通常の治療の低用量を利用できるので、当該薬剤を単療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避しうる。従って、p38キナーゼインヒビターを通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一医薬組成物にすることができる。医薬組成物に関しては、Cappolaらの米国特許出願第09/902,822号、PCT/US 01/21860及び米国仮出願第60/313,527号を参考にすることができ、それぞれその全体が参照によって本明細書に取り込まれる。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は可変であり、本技術の当業者の理解範囲内である。
上述したように、本明細書で述べる組成物の剤形は、本技術の当業者に周知の薬学的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。これら担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成用散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は周知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。用量レベル及び必要量は技術的に十分認識されており、当業者は、特定の患者に利用できる方法及び好適な技術から選択することができる。いくつの実施形態では、p38キナーゼインヒビターの用量レベルは、70kgの患者で約１〜1000mg/１服である。１日１服で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口用量では、2000mg/日まで必要としうる。この点に関しては、米国仮出願第60/339,249号を参照することができる。当業者には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又は高い用量が必要なこともある。例えば、 特有の投与量及び治療レジュメは、患者の普通の健康プロフィル、患者の障害の重症度と過程又はその障害に対する素質、及び治療医の判断のような因子によって決まる。
別の局面では、本発明は、p38キナーゼインヒビターの１種以上の塩を、任意にその溶媒和物又は水和物の形態で含有する吸入に好適な医薬組成物に関する。活性物質は、単一製剤中に混ぜてよく、又は別個の製剤に含ませることができる。本発明では、活性なp38キナーゼインヒビター物質を単一製剤中に含む医薬組成物が好ましい。
P38 MAPキナーゼインヒビターの抗凝固及び線維素溶解活性
p38 MAPKが凝固、線維素溶解及び血管内皮の活性化に役割を有することを初めて見いだした。従って、本発明は、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態のための抗凝固及び線維素溶解治療の方法であって、治療が必要な患者に薬学的に有効な量のp38 MAPキナーゼインヒビターを投与すること含む方法を提供する。
p38 MAPキナーゼは生体内の止血メカニズムの活性化で役割を有することが確定した。p38 MAPキナーゼインヒビターの抗凝固効果について可能な説明は、組織因子発現の阻害である。組織因子は、低グレードの内毒血症というこのモデル内の凝固系の活性化に必須であり（参考文献３、６）、p38 MAPKの阻害は、生体外で単球によるLPS-誘発組織因子発現を顕著に減らした（参考文献９）。さらに、p38 MAPK活性化は、トロンビン又は血管内皮成長因子で刺激された内皮細胞による組織因子発現、及びトロンビンで刺激された血管平滑筋による組織因子発現も媒介する（参考文献10〜12）。さらに、かつ相互に排他的でなく、式(III)の好ましいp38 MAPキナーゼインヒビターで治療した被験者の減少したIL-6濃度が凝固反応を弱めることに寄与したかもしれず、IL-6が、生体内におけるLPSによる凝固活性化の重要な媒介物質であると考えられる（参考文献16）。
LPSの静脈内注射は、プロトロンビンフラグメントF1+2の血漿濃度の上昇によって反映されるように、凝固系の活性化に関連する。式(III)の有効な用量範囲は米国仮出願第60/339,249号に記載されている。式(III)の高限度投与はLPS-誘発凝固活性化を阻害し、血漿F1+2濃度の上昇を遅らせ、かつ減らした。式(III)は、線維素溶解系の活性化に対してさらに強力な阻害効果を有した。
p38 MAPキナーゼインヒビターは、sE-セレクチン及びvWFの血漿濃度によって反映される内皮細胞活性化にも効果を及ぼす（参考文献18〜20）。LPSの投与がsE-セレクチン及びvWFの血漿レベルの深遠な上昇を誘発し、高用量の式(III)によって弱められた。p38 MAPKは、血管の内皮の内部への炎症効果の信号発信で（参考文献10、11、21）、刺激された内皮細胞上のE-セレクチンの発現を含め（参考文献22、23）、直接役割を果たしうる。
治療的使用方法
初めてp38化合物が抗凝固及び線維素溶解又は血栓溶解療法で有用であることが発見された。抗凝固薬は急性静脈血栓症及び肺塞栓症の治療で使用される。血栓症は、心室壁血栓若しくは心房血栓のような心臓起源又はアテローム硬化型の部分的に狭窄した頸動脈若しくは椎骨動脈、又は末梢若しくは腸間膜動脈血栓症由来の大脳動脈塞栓症の形態でも起こりうる。
これら薬剤は、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死の予防又は治療、急性又は慢性の播種性血管内血液凝固(disseminated intravascular coagulation(DIC))の予防又は治療、手術、長期床上安静又は飛行機旅行時に起こるような長期間の固定化から生じる血塊形成の予防でも役に立ちうる。
凝固インヒビターが予防的に有用な状況の例は、深在静脈血栓症(deep vein thrombosis(DVT))の予防又は治療においてである。現在の療法は、ヘパリンによる抗凝固を含む。静脈血栓症又は血栓性静脈炎は、表在又は深在静脈内の血栓の存在及び血管壁内の随伴炎症反応によって引き起こされる。静脈血栓症の素因を与える因子としては、うっ血、血管損傷、及び過凝固状態が挙げられ、整形外科処置、特に臀部若しくは膝に係わる整形外科処置を有する患者、又は腹部若しくは胸部手術を受ける患者に生じうる。静脈血栓症の罹患率は、膵臓、肺、尿生殖器管、胃、及び乳房の癌を有する患者で特に高い。脊椎、骨盤、大腿骨、及び脛骨の骨折のような外傷後に血栓症のリスクが高まる。固定化、内在疾患の無頓着が静脈血栓症の素因を与える主な原因である。
線維素溶解経路を阻害する薬剤が有用な病気の例は、電撃性髄膜炎菌血症である。電撃性髄膜炎菌血症は、敗血性ショックのおそらく最も急速な致死形態である。線維素溶解療法は、塊状肺塞栓及び全身性低血圧症を有する患者にとって、かつ急に閉塞した末梢及び冠状動脈の開存性を回復させるためにも利用可能な治療でもある。適時の線維素溶解療法は、急性冠状動脈閉塞後の心筋障害と死亡率の両方を減少させる。線維素溶解療法は、急性血栓性脳卒中、急性冠状動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、重い低酸素血症及び低血圧症を伴う塊状肺閉塞、腋窩静脈血栓症、塊状腸腰静脈血栓症、閉塞した動脈又は静脈カニューレ、心筋症、及び肝静脈閉塞症でも有効である。
p38インヒビターと１種以上の抗凝固薬又は線維素溶解薬の併用療法も本発明の範囲内である。この併用療法としては、組換え組織プラスミノーゲン活性剤（rtPA）、ストレプトキナーゼ（SK）、ウロキナーゼ（UK）、proUK、ヘパリン、エノキソパリン(enoxoparin)、ダルテパリン(dalteparin)、クマリン抗凝固薬、アスピリン、ジピリミダモール、アグレノックス(aggrennox)、チクロピジン、クロピドグレル(clopidogrel)(Plavix)、アブシキシマブ(abciximab)、レオプロ(RheoPro)、インテグリリン(integrilin)、アグレスタット(aggrestat)等が挙げられる。特定の投与量、製剤形態及び単独又は併用投与方法は当業者のスキル内である。
以下の実施例は、例としての以下の実施形態に本発明の範囲を制限することなく、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。
（P38 MAPキナーゼの阻害）
化合物のp38 MAPキナーゼに対する結合親和力を決定するため、蛍光結合検定法を記載どおりに使用する[Pargellis,C., Tong,L., Churchill,L., Cirillo,P.F., Gilmore,T., Graham,A.G., Grob,P.M., Hickey,E.R., Moss,N., Pav,S. & Regan,J. 新規なアロステリック結合部位を利用したp38 MAPキナーゼの阻害。Nature Structural Biology 9, 268-272 (2002)]。結合性研究は、結合緩衝液：20mMのビス-TRISプロパン(pH 7.0)、2mMのEDTA、0.01%のNaN3、及び0.15%のn-オクチルグルコシドを用いて調製した水溶液中で行う。ストップトフローコントローラーを備えたKintech蛍光検出システムで、SK&F 86002のp38 MAPキナーゼに対する会合の動的データを収集する。データは、単純な１ステップ結合メカニズムの動的結合を描く適宜の式に同時に当てはまる[Morelock,M.M., Pargellis,C.A., Graham,E.T., Lamarre,D. & Jung,G. 時間分解リガンド交換反応：組換えヒトレニンを有する競合的インヒビターの動的モデル。J. Med. Chem. 38, 1751-1761 (1995)]。交換曲線検定法は、SLMT Aminco Bowman Series 2 Model SQ-340蛍光検出器を用いて２つの半反応として追跡する。２つのp38 MAPキナーゼインヒビターの添加順序が異なる２つの半反応で初期平衡を設定する。第１の半反応では、p38 MAPキナーゼとSK&F 86002を３分間プレインキュベートする。第２の半反応では、p38 MAPキナーゼをBIRB 796と60分間プレインキュベートする。第１の半反応では蛍光プローブ、SK&F 86002の正味の解離が観察され、第２の半反応では正味の会合が観察される。両方の半反応の生データは単純な競合的阻害を描く方程式に同時に当てはまる[Morelock,M.M., Pargellis,C.A., Graham,E.T., Lamarre,D. & Jung,G. 時間分解リガンド交換反応：組換えヒトレニンを有する競合的インヒビターの動的モデル。J. Med. Chem. 38, 1751-1761 (1995)]。BIRB 796(化学名：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレア)を記載どおりに合成した[Cirillo,P., Gilmore,T.A., Hickey,E., Regan,J. & Zhang,L.H.抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物(WO0043384) 12-9-1999]。
好ましい化合物は、この検定法でp38 MAPキナーゼの阻害を確証する1uM未満のIC50を有するだろう。
実施例Ｉ、式(III)の合成
式(III)、p38インヒビター：
Figure 2006500365
 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア。
本明細書で述べるすべてのp38 MAPキナーゼインヒビターは、本明細書で提供した引用文献に示される方法及び技術的に周知の方法で調製することができる。式(III)は、米国特許第6,319,921号又は米国特許出願第09/611,109号に記載されているとおりに得ることができる。
Figure 2006500365
5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾールハイドロクロライド：メタノール(2.8L)中のピバロイルアセトニトリル(750g,6.0mol)とp-トリルヒドラジンハイドロクロライド(660g,4.2mol)の溶液を３時間還流させた。ヘプタンを加え、蒸留でメタノールを除去した。生成物を溶液から結晶させ、ろ過で集め、真空オーブン中で一定質量に乾燥させた。収量：1.05kg,94%。1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (CI) m/z 229 (M+ + H)。
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール：5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾールハイドロクロライド(300g,1.13mol)、水(0.9L)、EtOAc(2.1L)及びNaOH(117g,2.84mol)の混合物を５〜15℃で30分間撹拌した。この混合物に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート(342g,1.58mol)を１時間かけて５〜15℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから水層をEtOAc層から分けた。EtOAc層を食塩水(2×0.9L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた(60g)。ろ過でEtOAc層を集めた。この溶液にヘプタンを加えた。一部の溶液を蒸留で除去した。溶液から生成物を結晶させ、ろ過で集め、真空オーブン中で一定質量に乾燥させた。収量：409g,90%。1H NMR (CDCl3) 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (EI) m/z 404 (M+)。
4-ニトロ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1-ヒドロキシナフタレン(194g,1.0mol)、4-(2-クロロエチル)モルフォリンハイドロクロライド(264g,1.4mol)、NaOH(58g,1.4mol)、K2CO3(339g,2.4mol)及び1-メチル-2-ピロリジノン(1.0L)の混合物を90〜100℃に加熱して１〜２時間保持した。混合物を40℃に冷まし、水をゆっくり添加した。混合物を５℃に冷まして４時間保持した。ろ過で生成物を集め、水、シクロヘキサンで洗浄し、真空中で一定質量に乾燥させた。収量：227g,75%。1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 4.38 (dd, 2 H), 3.74 (d, 4 H), 2.98 (dd, 2H), 2.65 (d, 4 H). MS (EI) m/z 303 (M + 1)。
4-アミノ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレンハイドロクロライド：4-ニトロ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン(40g,0.13mol)、MeOH(280mL)及びPd/C(50%の水,1.2g)の混合物を24時間2.1×105Pa(30psi)下で水素化した。窒素下、ケイソウ土の層で触媒をろ過した。このろ液に20mLのHCl(37%)とシクロヘキサン(200mL)を添加した。減圧下溶媒を除去し、ろ過で生成物を集めた。真空中で生成物を一定質量に乾燥させた。収量：33g,82%。1H NMR (DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (b, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (b, 4H). MS (EI) m/z 273 (M+)。
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア:5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール(10.6g,26mmol)、4-アミノ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン(上記HCl塩からの遊離塩基,7.16g,26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2g,25mmol)及びDMSO(75mL)の溶液を55〜60℃に加熱して1.5時間保持した。この溶液に酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を食塩水(4×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル(50mL)から０℃で結晶させた。生成物をろ過で集め、イソプロパノールから再結晶させ、真空中で一定質量に乾燥させ、融点：151〜152℃。収量：11.4g,87%。1H NMR (DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.60 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (dd, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS (CI) m/z 528 (M++1)。
実施例II：LPS研究
この研究は、ランダム化した二重盲検、プラシーボ-対照実験として行い、LPS-誘発サイトカイン放出と好中球活性化に対する式(III)の効果を調べる研究を同時に行った（参考文献14）。簡単には、LPS(E.coli, lot G; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD;4ng/体重(kg))を24人の健康な男性ボランティア（平均年齢22歳、19〜29歳の範囲）に大量瞬時投与静脈内注射として投与した。LPSの注入３時間前に、p38 MAPKインヒビター(III)(600mg n=8, 50mg n=8)又はプラシーボ(n=8)を経口投与した。(III)又はプラシーボの投与前(t＝-３時間)、LPS投与直前(t＝０時間)、及びその後24時間まで数時間点で血液試料を得た。
（検定法）
1:9(v/v)の抗凝固薬：血液比で0.105Mのクエン酸ナトリウムを含有するシリコン処理した真空管(Becton Dickinson, Plymouth, England)に血液を集めた。製造業者の使用説明書に従ってELISA'sを行った：プロトロンビンフラグメントF1+2(Dade Behring, Marburg GmbH, Germany)、組織型プラスミノーゲン活性剤(tPA)(Asserachrom tPA, Diagnostic Stago, Asnieres-sur-Seine, France)、プラスミノーゲン活性剤インヒビター１型(PAI-1)(Monozyme, Charlottelund, Denmark)、フォンウィルブランド因子(Von Willebrand Factor)(vWF)(Dakopatts, Avlsjo, Sweden)、及び可溶性E-セレクチン(sE-セレクチン)(Diaclone, Besancon Cedex, France);プラスミン-α2-抗プラスミン複合体(PAPc)を他のところで記載されているようなラジオイムノアッセイで決定した（参考文献15）。
敗血症−動物モデル
敗血性ショックの臨床症状をシミュレートしてこの病気状態のさらなる理解を得、かつ可能性のある治療薬を評価するための試みで多数の動物モデルが開発されている。マウス、ラット及びウサギのような小動物モデルは、より多数の動物を同時に使用できるので、結果を速く生成しうるスクリーニング手段の利点を研究者に与えるが、これら種は広範囲の生化学分析のためには容量が小さく（より小さい血液量）、細菌性内毒素（グラム陰性細菌の高度に抗原性の部分）に高い耐性を示し、かつ心血管パラメーターのモニタリング時の機器に対して扱いにくいという欠点がある。従って、敗血症に対する心血管反応を研究するときは、より大きい動物モデルが好ましい。特に、霊長類モデルによって、生きた大腸菌又は内毒素の連続注入を用いてヒトの病気をシミュレートすると記載されている。大腸菌又は内毒素の静脈内投与の結果、全身性低血圧、低減した心拍出量、減少した血管抵抗性、肺高血圧症、減少した肺伸展性、白血球減少症及び血小板減少症となりうること報告されている。さらに、霊長類で＋心血管反応、血流、白血球機能及び血液凝固を研究した。
動物モデル−静脈血栓症
多数のモデルを開発して動物の血栓症も研究した。静脈又は動脈血栓症のウサギ又はラットモデルについては文献公知である。２種の典型的なモデルがあり：ウサギの深在静脈血栓症モデル：簡単には、麻酔したウサギの大腿静脈を経て腹部大静脈中に導入された血栓形成面（銅線に結合した綿糸）上に非閉塞性線維素リッチ血栓を形成する。
ウサギ／ラット／イヌ動静脈シャントモデル：簡単には、左大腿の動脈と静脈を単離し、ポリエチレン管材料でカニューレ操作し、６cm長さの綿糸を含むポリエチレンシャントと連結する。血液がシャントを介して循環し始めた15分後に綿糸を除去し、血栓被覆糸を秤量する。
この出願で引用したすべての参考文献及び特許公報は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。
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Claims (7)

  1. p38 MAPキナーゼインヒビター又はその組成物の、血液凝固又は線維素溶解に関連する病気又は状態の治療用薬物製造のための使用。
  2. 前記病気又は状態が、血塊、血栓症又は塞栓症に起因する、請求項１に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
  3. 前記病気又は状態が、以下の病気又は状態：
    急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性又は慢性の播種性血管内血液凝固(DIC)、手術、長期床上安静又は長期間の固定化による血塊形成、静脈血栓症、電撃性髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠状動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、塊状肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、塊状腸骨大腿骨静脈血栓症、閉塞動脈又は静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧症、低減した心拍出量、減少した血管抵抗性、肺高血圧症、減少した肺伸展性、白血球減少症及び血小板減少症
    から選択される、請求項１に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
  4. 前記p38 MAPキナーゼインヒビターが、１種以上の他の抗凝固薬又は線維素溶解薬と組み合わせて供給される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
  5. 前記他の抗凝固薬又は線維素溶解薬が、組換え組織プラスミノーゲン活性剤（rtPA）、ストレプトキナーゼ（SK）、ウロキナーゼ（UK）、proUK、ヘパリン、エノキソパリン、ダルテパリン、クマリン抗凝固薬、アスピリン、ジピリミダモール、アグレノックス、チクロピジン、クロピドグレル（Plavix）、アブシキシマブ、レオプロ、インテグリリン、及びアグレスタットから選択される、請求項４に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
  6. 前記p38 MAPキナーゼインヒビターが、以下の化合物：
    Figure 2006500365
    Figure 2006500365
     又はその薬学的に許容しうる塩
    から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
  7. 前記p38 MAPキナーゼインヒビターが、下記化合物：
    Figure 2006500365
     又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項６に記載のp38 MAPキナーゼインヒビターの使用。
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