JP2006335714A - 経皮投与製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬物、及び水酸基を有するラクトン化合物を含有する経皮投与製剤。
Description
一方、薬物は、皮膚に接触し一次刺激又はアレルギー性の接触感作を生じる場合があるが、その度合いは薬物の濃度及び皮膚に対する接触時間に依存するものと考えられており、薬物濃度を低くする、又は刺激を低減するための添加物を配合する等の方法が試みられている。
例えば、セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンは皮膚刺激性を有するが、フルオキセチンを酢酸塩とし、強力な抗炎症作用を有するステロイド剤と共に投与することにより、皮膚刺激性を低減することが開示されている(特許文献1)。また、化粧品組成物において、美容成分であるヒドロキシ酸やレチノール等により生じる皮膚刺激及び/又は皮膚のヒリヒリする感覚が、グルコノラクトン及び/又はグルカロラクトンにより抑制されることが開示されている(特許文献2)
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたもので、経皮吸収を目的として薬物を配合する経皮投与製剤において、抗炎症剤のような刺激低減剤を使用せずとも、基剤と添加剤の組み合わせを工夫することにより、長時間皮膚に適用しても、薬物に基づく皮膚刺激を抑制することの可能な経皮投与製剤を提供するものである。
また本発明は、水酸基を有するラクトン化合物がδ−ラクトン化合物である、前記経皮投与製剤に関する。
さらに本発明は、δ−ラクトン類化合物がグルコノ−δ−ラクトンである、前記経皮投与製剤に関する。
さらにまた、本発明は、水酸基を有するラクトン化合物の含有量が製剤全体に対し0.01〜10質量%である、前記経皮投与製剤に関する。
また本発明は、薬物が、シタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン又はその薬学的に許容される塩である、前記経皮投与製剤に関する。
さらに本発明は、薬物が、シタロプラム又はその薬学的に許容される塩である、前記経皮投与製剤に関する。
さらにまた本発明は、薬物の含有量が製剤全体に対し0.01〜20質量%である、前記経皮投与製剤に関する。
また本発明は、剤型が貼付剤である、前記経皮投与製剤に関する。
本発明はさらに、実質的に水を含まない前記貼付剤に関する。
本発明は、薬物及び水酸基を有するラクトン化合物を含有する経皮投与製剤である。
本発明の経皮投与製剤に用いられる薬物は、皮膚を介して吸収され、後述の各種疾患の治療に用いられる化合物であれば特に制限はなく、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ)、降圧剤(ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル)、抗パーキンソン剤(ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン)、気管支拡張剤(ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール)、麻薬系鎮痛剤(フェンタニル、モルヒネ)、泌尿器官用剤(オキシブチニン)、精神神経用剤(プロマジン、クロルプロマジン)、抗うつ剤(セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン)、抗痴呆薬(ドネペジル、リスペリドン、リバスチグミン、ガランタミン、イデベノン)、去痰薬(アンブロキソール)、抗不安薬(タンドスピロン)、抗精神病薬(オランザピン)、中枢神経興奮剤(メチルフェニデート)、骨粗しょう症治療薬(ラロキシフェン、アレンドロネート)、乳がん予防薬(タモキシフェン)、抗肥満薬(マジンドール、シブトラミン)、不眠症改善薬(メラトニン)、等が挙げられ、これらの薬学的に許容される塩や誘導体を使用してもよい。これらの中でも、塩基性薬物は、負荷電を有する表皮細胞等の細胞膜の損傷を引き起こしやすく、経皮投与製剤としての使用は皮膚刺激を伴うことが多いが、塩基性薬物を本発明の薬剤として用いた場合、特に刺激抑制効果に優れるため、好適に用いられる。
中でも、水酸基を有するδ−ラクトンは、1分子中に多くの水酸基を有することから、皮膚を構成する細胞表面との水素結合等に寄与して、細胞膜を保護する作用も考えられ、保湿効果や抗酸化作用が期待されるとともに、本発明の目的とする薬物の皮膚に対する刺激作用の抑制効果に優れるため好適である。特に、2,3,4,6位に水酸基を有するδ−ラクトンである、グルコノ−δ−ラクトンが特に好ましいものとしてあげることができる。
本発明の貼付剤を使用する場合、所望の治療効果に応じて、製剤の貼付面積を5〜140cm2、好ましくは10〜60cm2とすることができる。
クリーム剤の場合は、油性基剤、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコールおよびその誘導体、界面活性剤、ゲル化剤、水等を含むことができる。
油性基剤としては、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス等が挙げられ、高級アルコールは、炭素数10〜20個のアルコールであり、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコールが好ましい。
多価アルコールおよびその誘導体としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびこれらのエステルまたはエーテルなどがある。
脂肪酸エステルは、高級脂肪酸のエステルであり、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸と低級アルコール(炭素数1〜6)とのエステルがあげられる。
ゲル化剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどがある。
シタロプラム(抗うつ治療薬)をモデル薬物とした誘発細胞障害反応に対する添加剤の効果
本実験には,ヒト由来正常表皮角化細胞(ケラチノサイト)を用いた。また細胞障害性は,細胞から逸脱する細胞室性酵素であるラクトースデヒドロゲナーゼ(LDH)の放出量を指標に判定を行った。まずケラチノサイトを96穴培養用プレートに播き(5x103 cell/80 μL/well)、CO2インキュベータ内(37℃,5%CO2)にて24時間静置した。その後、所定のウェルにシタロプラムおよび各添加剤を処置し、2時間30分インキュベートを行った。インキュベート終了後,遠心分離を行い(250 x g,5 min)、それぞれの培養上清 50 μL を採集して試験検体とした(放出LDH量測定)。同時に、各ウェル内に残っている細胞を lysis buffer にて完全に溶解させた後,この溶解液を培養液で10倍希釈し試験検体とした(全量 50 μL,細胞内残留LDH量測定)。次に各試験検体に、反応基質となるテトラゾリウム塩溶液(乳酸塩,50 μL)を加え、20分間インキュベートをした後、マイクロプレートリーダーにて490 nm の吸光度を測定した。試験結果は % of total LDH として,以下の式に従い算出した。
;% of total LDH = 放出LDH量 / (放出LDH量+細胞内残留LDH量)×100
各群の詳細については以下の通りである.また,各試薬の調整にはケラチノサイト用培地を使用し、各ウェルへの添加量はそれぞれ 10 μL とした(各ウェルの最終容量は 100 μLとする)。
(1)ケラチノサイト + 培地 + Lysis buffer (陽性対照群)
(2)ケラチノサイト + 培地 + シタロプラム(600 μM)
(3)ケラチノサイト + グルコノ−δ−ラクトン (100μM) + シタロプラム(600 μM)
(4)ケラチノサイト + グルコノ−δ−ラクトン (300μM) + シタロプラム(600 μM)
(5)ケラチノサイト + グルコノ−δ−ラクトン (600μM) + シタロプラム(600 μM)
(6)ケラチノサイト + L−酒石酸 (600 μM) + シタロプラム(600 μM)
(7)ケラチノサイト + D−酒石酸 (600 μM) + シタロプラム(600 μM)
(8)ラチノサイト + L−酒石酸ナトリウム (600 μM)+ シタロプラム(600 μM)
(9)ケラチノサイト + ジブチルヒドロキシトルエン (10 μM)+ シタロプラム(600 μM)
(10)ケラチノサイト + ピロ亜硫酸ナトリウム (300 μM)+ シタロプラム(600 μM)
まず、lysis buffer を添加して細胞を完全溶解させた陽性対照群においては、ほぼ100%のLDH放出が認められたのに対し、シタロプラム(600 μM)の添加群では軽度〜中等度の細胞障害性が認められた。すなわち、シタロプラムは、少なからず直接ケラチノサイトの細胞膜を破壊して皮膚刺激を発現する要因となりうることが理解される。これは、シタロプラムの皮膚刺激性が、いわゆるアラキドン酸カスケードに基づいて、各種のプロスタグランジン類及びロイコトリエン類等を産出する炎症発現とは異なるメカニズムにも依存していることを示唆している。
このような条件下にて、シタロプラムの細胞障害性に対する各添加剤の影響について検討したところ,グルコノ−δ−ラクトン、L−酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエンおよびピロ亜硫酸ナトリウムの添加により,シタロプラムの細胞障害性反応が著名に抑制された。しかも、グルコノ−δ−ラクトンでは、用量依存的に刺激性を抑制する傾向が認められた。
抗うつ治療薬シタロプラム誘発皮膚1次刺激性に対するグルコノ−δ−ラクトンの影響
モルモットの背部を除毛し、生理食塩水にて溶解した各種被験溶液を皮内投与(100 mL/site)した。投与24、48、72時間後の皮膚反応をDraize法1)に従い評価し一次刺激性評点(Primary Irritation Index; P.I.I)を算出した。
(1)生理食塩液
(2)0.5%グルコノ−δ−ラクトン生理食塩液
(3)0.3%シタロプラム生理食塩液
(4)0.3%シタロプラム/0.1%グルコノ−δ−ラクトン生理食塩液
(5)0.3%シタロプラム/0.3%グルコノ−δ−ラクトン生理食塩液
(6)0.3%シタロプラム/0.5%グルコノ−δ−ラクトン生理食塩液
(7)0.3%シタロプラム/0.5% L−酒石酸生理食塩液
(8)0.3%シタロプラム/0.1% ジブチルヒドロキシトルエン生理食塩液
(9)0.3%シタロプラム/0.5% ピロ亜硫酸ナトリウム生理食塩液
Claims (11)
- 薬物及び水酸基を有するラクトン化合物を含有する経皮投与製剤。
- 水酸基を有するラクトン化合物が、δ−ラクトン化合物である請求項1記載の経皮投与製剤。
- δ−ラクトン類化合物が、グルコノ−δ−ラクトンである請求項2記載の経皮投与製剤。
- 水酸基を有するラクトン化合物の含有量が、製剤全体に対し0.01〜10質量%である、請求項1〜3のいずれかに記載の経皮投与製剤。
- 薬物が塩基性化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれかに記載の経皮投与製剤。
- 薬物が、シタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれかに記載の経皮投与製剤。
- 薬物が、シタロプラム又はその薬学的に許容される塩である請求項6に記載の経皮投与製剤。
- 薬物の含有量が、製剤全体に対し0.01〜20質量%である、請求項1〜7のいずれかに記載の経皮投与製剤。
- 製剤中にさらに経皮吸収促進剤を含有する、請求項1〜8のいずれかに記載の経皮投与製剤。
- 剤型が貼付剤である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- 実質的に水を含まない、請求項10に記載の貼付剤。
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