JP2006273859A - 炎症アデノイドで発現する新規なケモカイン及びその製造と使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】炎症アデノイド組織で発現する新規な発現ケモカイン(ADEC)の配列を同定し、それをコードするヌクレオチドを提供するとともに、ADECや、好中球または単球を活性化させる走化性活性を有するADECの変異体に特異的に結合する抗体または他の分子を提供する。
【選択図】 図1
Description
この新たな遺伝子は、アデノイドで発現されることからアデノイド発現型ケモカイン、または符号でadec(インサイト社クローンNo.20293)と称するものであり、C−X−Cケモカインファミリーに属し、符号ADECで表されるポリペプチドをコードする。また本発明は、adecのDNA、またはそのフラグメント、またはオリゴマーを用いて、試料またはその抽出物を試験する過程を有する炎症状態の診断のための試験方法を含む。更に、本発明には、ADECをコードするヌクレオチド配列に対するアンチセンス分子、ADECをコードする核酸を含むクローニングベクターまたは発現ベクター、ADECをコードする核酸を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞または生物、精製されたADEC、及び宿主細胞から精製されたADECを産生させ回収する方法も含まれる。
本明細書において、“アデノイド発現型ケモカイン”またはADECなる用語は、配列番号:1の核酸から転写されたmRNAによりコードされる配列番号:2に示すポリペプチド、若しくはそのフラグメントを意味する。ADECは、自然発生したものか、化学的に合成されたものであるかの何れかである。本明細書において、小文字の“adec”は、核酸配列を表し、大文字の“ADEC”は、タンパク質、ペプチドまたはアミノ酸配列を表す。
本発明は、C−X−Cファミリーの新規なケモカインであるADECを一義的に特定するヌクレオチド配列を提供する。ADECをコードするヌクレオチド配列は、炎症性アデノイド組織から作られたcDNAライブラリ、胎児の脾臓組織から作られたcDNAライブラリ、及び股関節のリウマチ様滑膜から作られたcDNAライブラリにおいて同定された。ADECをコードするヌクレオチド配列は、3時間培養された接着性単球、及び培養されたT細胞においても同定された。ADECをコードするヌクレオチド配列は、72時間培養された接着性単球または酢酸ミリスチル酸ホルボール(PMA)で処理されたT細胞においても見いだされた。
adecのcDNA配列は、炎症性アデノイドライブラリを含むポリヌクレオチド配列の中から初めに同定された。このライブラリは、扁桃摘出においてヒトの子供から外科的に取り出された扁桃腺リンパ系組織とアデノイドの混合物から構築された。アデノイド組織は、カリフォルニア大学ロスアンジェルス校から冷凍状態のものが得られた。冷凍組織は、乳鉢と乳棒ですりつぶし、すぐにグアニジニウムイソチオシアネート(“Chirgwin JM et al (1979) Biochemistry 18:5294”参照)を含有するバッファーに溶解させた。溶解させた後、フェノール−クロロホルム抽出及びエタノール沈殿を数回行った。ポリ(A+)mRNAは、常磁性粒子に結合されたストレプトアビジンとビオチニル化オリゴd(T)を用いて単離した(“Poly(A) Tract Isolation System; Promega, Madison, WI”)。
ファージミド型の各cDNAクローンは、in vivo切除プロセスにより得られた。このプロセスでは、XL1−BLUEを、f1ヘルパーファージと同時に感染させる。λファージ及びf1ヘルパーファージの双方に由来するタンパク質は、λ標的DNA上の定められた配列から新たなDNA合成を開始し、pBluescriptプラスミド及びcDNAインサートの全てのDNA配列を含む小さな一本鎖環状ファージミドDNA分子を形成した。このファージミドDNAは、細胞から放出され、精製されて、次いで新しい細菌性の宿主細胞(SOLR, Stratagene Inc.)に再感染するのに使用されて、ここで二本鎖のファージミドDNAが作られた。ファージミドがβ−ラクタマーゼの遺伝子を保有していたことから、新たに形質転換された細菌を、アンピシリンを含有する培地上で選択した。
炎症アデノイドライブラリのランダムな単離により得られたcDNAインサートを、部分的に配列決定した。このcDNAは、Hamilton Micro Lab 2200 (Hamilton, Reno NV)と、4台のPeltier Thermal Cyclers (PTC200 from MJ Research, Watertown MA)及びApplied Biosystems 377 or 373 DNA Sequencing Systems (Perkin Elmer)を組み合わせて用いて、Sanger F. And AR Coulson (1975; J. Mol. Biol, 94:441f)記載の方法により配列決定し、DNAの読み枠を決定した。
各cDNAの配列を、Applied Biosystems社製の検索アルゴリズムを、INHERIT(商標) 670 Sequence Analysis Systemに組み込んで用いて、GenBankの配列と比較した。このアルゴリズムでは、Pattern Specification Language (TRW Inc., Los Angeles CA)を用いて、相同の領域を決定した。配列比較をどのように行うかを定める3つのパラメータは、ウィンドウサイズ、ウィンドウオフセット、及び誤差許容度であった。これら3つのパラメータの組合せを用いて、対象の配列に対して相同性を有する領域を含む配列を、DNAデータベースから検索し、適当な配列に対して初期値を用いてスコアが付けられた。続いて、これらの相同領域を、ドットマトリクス相同性プロット法を用いて検定し、偶然の一致と真の相同領域とを区別した。相同性検索の結果を表示するためにSmith−Watermanアラインメント用いた。
炎症性アデノイドライブラリのクローンの中からランダムにピックアップし配列決定すると、既知のC−X−Cケモカイン分子との相同性を有するが、明らかに異なっているadec配列が見つけられた。このadecに対するヌクレオチド配列はサイトカイン社クローンNO.20293内において発見された。推定される3種類の可能なこの配列の翻訳物の全てについて、SwissProt及びPIRのようなタンパク質データベースを検索したが、adecの可能な翻訳物と完全に一致するものは見つけられなかった。図2に示すのは、ADECと他のケモカイン分子との比較であって、C−X−Cモチーフを含む実質的な相同な領域が斜線で示されている。しかし、系統樹分析により、ADECは、他のよく特性化されたヒトC−X−Cケモカインとは近縁関係にないことが分かった(図3参照)もこれらの分子の最も近縁なものは、図面の右側に集まっている。この結果が表しているのは、ADECが、C−X−Cケモカインの新たなサブファミリーまたは変異体であることだと考えられる。
ADECの正しい完全なcDNA配列を知ることにより、遺伝子機能の調査において、アンチセンス技術を適用することが可能になる。ADECをコードするポリヌクレオチド配列のアンチセンス鎖を含むゲノムのまたはcDNAのフラグメントをin vitroまたはin vivoで用いて、特定のタンパク質の発現を阻害することができる。このような技術は周知であり、ヌクレオチド配列の様々な部位に対するプローブをデザインすることができる。細胞または実験動物の全身をこのようなアンチセンス配列で処置することより、対象の遺伝子の機能を効果的に阻害することができる。多くの場合、細胞レベル、組織レベル、若しくは生物体全体のレベルでの動き(例えば死亡率、分化した機能の消失、形態の変化等)を観察することにより、その遺伝子の機能を確認することができる。
ADECをコードするヌクレオチド配列を発現ベクターにクローニングした。この発現ベクターは、T7プロモータ、それに続く開始コドンのメチオニンコドン(ATG)、それに続くE.coliのTrxA遺伝子(チオレドキシンをコードするもの)、それに続くエンテロキナーゼ切断可能部位をコードする配列、及びADECをコードするヌクレオチド配列を含むものである。ADECのためには、発現されるタンパク質のN末端残基は配列番号:2の配列の第24番目の残基のLeu(ロイシン)である。
ADECはキメラタンパク質として発現された。このキメラタンパク質は、6個のヒスチジン、それに続くE.coliのチオレドキシン(TrxA)遺伝子を有し、TrxAタンパク質とADECとの間にエンテロキナーゼ切断部位を有するものであった。ヒスチジンは、タンパク質の精製を促進するために加えられたものである。ヒスチジンが存在することにより、IMIACクロマトグラフィー(Porath:上述)を用いた精製が可能となる。
PGECに対するポリクローナル抗体を、上述のセクション7に記載したように、電気泳動で精製されたPGEC融合タンパク質を約100μgウサギに注射することにより調製した。一次抗原の注射から約8週間の後、ポリクローナルの抗血清を回収した。配列番号:2のADECの25番目〜42番目の残基からなるADECのペプチドに対するポリクローナル抗体が、通常の方法により調製された。
特定のADEC抗体を、前病状態の診断、及びADECの量または分布の差によって特性化される慢性または急性の疾病の診断のために用いることができる。ADECは、それが同定される特定の組織の異常または疾病状態に対して特異的であることが多い。
ネイティブADECまたは組換え体ADECは、ADEC特異的抗体を用いたイムノアフィニティクロマトグラフィーにより精製された。一般に、イムノアフィニティカラムは、抗ADEC抗体と活性化クロマトグラフィー樹脂が共有結合で結びつくことによって構成される。
ADECの走化性の活性は、48穴マイクロケモタキシスチャンバ(“Falk WR 他(1980) J Immunol Methods 33:239”参照)で測定する。各穴をフィルタによって2つの区画に分割するが、このフィルタは細胞が化学的勾配に応じて通過できるようになっている。ADECを含むRMPI 1640のような細胞培養液は、通常はポリカーボネート製のフィルタの一方の側に入れて、同じ培養液内で懸濁された細胞をフィルタの他方の区画に入れる。十分なインキュベーション時間が経過すると、フィルタ前後の濃度勾配に応じて細胞がフィルタを通過する。その後、フィルタを各穴から取り出し、フィルタのADEC側に付着した細胞を類別し定量する。
ADEC若しくはそのフラグメントは、様々な薬物スクリーニング技術で化合物をスクリーニングする際に有用である。このような試験において用いられるADECポリペプチドまたはフラグメントは、溶液の中に遊離している形態のものか、固体の支持体に付着している形態のものか、細胞の表面に支持されている形態のものか、あるいは細胞内に存在する形態のものの何れかである。薬物スクリーニングの一方法では、宿主細胞として、ADECポリペプチドまたはそのフラグメントを発現する組換え核酸で安定的に形質転換される真核細胞または原核細胞を利用する。そのような形質転換された細胞から競合的結合アッセイを用いて薬物をスクリーニングする。このような細胞は、生存型であれ固定型であれ標準的な結合アッセイ用に使用することができる。これを用いて、例えばADECまたはそのフラグメントと試験される薬剤との複合体形成を測定したり、あるいは試験される薬剤によって生じた好中球または繊維芽細胞とADECまたはそのフラグメントとの複合体の減少を検査することができる。
合理的ドラッグデザインの目標は、対象の生物学的に活性のポリペプチドの構造上の類似体、または、それらのポリペプチドが相互作用する小さな分子(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、若しくは阻害剤等)の構造上の類似体を作り出すことである。ここに例として挙げたものは何れも、活性または安定性がより高い型のポリペプチドである薬剤、またはin vivoでポリペプチドの機能を強化若しくは阻害する薬剤を創り出すために用いることができる(“Hodgson J (1991) Bio/Technology 9:19−21”を本明細書とともに参照されたい)。
精製されたADECを、特異的な細胞表面のレセプタ及び他の結合分子の特性化、精製に利用することができる。走化性若しくは他の特異的応答によってADECに応答する細胞は、ADECに対するレセプタを発現している可能性が高い。まず、ADECに放射性標識を組み込むが、そのために様々な当業者に周知の方法を用いることができる。好適実施例では、ADECの主たるアミノ基を、125Iボルトンハンター試薬(“Bolton, AE and Hunter, WM (1973) Biochem J 133:529”参照)で標識する。この試薬は、他のケモカインについても、その生物学的活性を損なうことなく標識するために用いられてきたものである(“Hebert CA 他(1991) J Biol Chem 266: 18989; McColl S et al (1993) J Immunol 150:4550−4555”参照)。次に、レセプタを有する細胞を、標識したADECと共にインキュベートする。次いで、この細胞を洗浄して、結合していないADECを除去し、次いでレセプタに結合したADECを定量する。異なる濃度のADECを用いて得られたデータから、レセプタの数及び親和性を表す数値を計算することができる。
Claims (14)
- (a)配列番号:2の配列を有するポリペプチドと、
(b)配列番号:2の配列のポリペプチドの変異体、前記ポリペプチドの変異体は、好中球または単球を活性化させる走化性活性を有し、かつその配列は、(i)配列番号:2の配列のなかで保存的なアミノ酸置換を含む配列、(ii)配列番号:2の配列のなかに1個乃至5個のアミノ酸が挿入された配列、(iii)配列番号:2の配列のなかから1個乃至5個のアミノ酸が欠失した配列の何れか1つである、該ポリペプチドの変異体とからなる群から選択されたポリペプチドに特異的に結合する単離された抗体または他の特異的に結合する分子。 - 前記抗体が、中和抗体であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体の親和度が、108M−1以上であることを特徴とする請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体の親和度が、109M−1以上であることを特徴とする請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体の親和度が、1010M−1以上であることを特徴とする請求項4に記載の抗体。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:2の配列を有することを特徴とする請求項1乃至7の何れかに記載の抗体または他の特異的に結合する分子。
- (a)一本鎖の抗体、
(b)Fabフラグメント、及び
(c)F(ab’)2フラグメント
からなる群から選択された1つであることを特徴とする請求項1乃至8の何れかに記載の抗体または他の特異的に結合する分子。 - (a)配列番号:1の配列を有するポリヌクレオチドと、
(b)ストリンジェントな条件の下で、配列番号:1の配列に相補的に配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドとからなる群から選択されたポリヌクレオチドによってコードされ、且つ好中球または単球を活性化させる走化性活性を有するポリペプチドに特異的に結合する単離された抗体または他の特異的に結合する分子。 - ヒトに由来するものであることを特徴とする請求項1乃至10の何れかに記載の抗体または他の特異的に結合する分子。
- 請求項1乃至11の何れかに記載の抗体または他の特異的に結合する分子と、許容される賦形剤とを含む組成物。
- 前記抗体または他の特異的に結合する分子が標識されていることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
- 前記標識が、放射線核種、酵素、基質、補因子、阻害剤、蛍光剤、化学ルミネセンス剤、及び磁性粒子からなる群から選択されることを特徴とする請求項13に記載の組成物。
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