JP2006213734A - アミノリン脂質に対する抗体を用いる癌処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アミノリン脂質(例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン)が、腫瘍血管の管腔表面で接近可能な安定かつ特異的なマーカーであり、そして抗アミノリン脂質抗体単独の投与が、インビボで血栓、腫瘍壊死、および腫瘍後退を誘導するのに十分であるという驚くべき発見が開示される。従って、本発明は、腫瘍血管の特異的破壊における使用、および固形腫瘍の処置における使用のための抗アミノリン脂質抗体に基づく方法および組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、第1の仮出願番号第60/092,672号(1998年7月13日出願)、および第2の仮出願番号第60/110,608号(1998年12月2日出願)に対して優先権を主張し、これらの出願の内容全体および図面は、断りなく本明細書中で参考として援用される。米国政府は、National Institutes of Healthからの助成金番号1RO1CA74951−01および5RO1CA54168−05に準じて、本発明における権利を所有する。
本発明は、一般的に血管および腫瘍生物学の分野に関する。より詳細には、本発明は、アミノリン脂質(例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン)が、特異的かつ安定した腫瘍血管系のマーカーであり、そして抗アミノリン脂質抗体単独での投与が血栓症および腫瘍後退を誘導するのに十分であるという驚くべき知見を具体的に示す。従って、本発明は、腫瘍血管の特異的標的化および破壊のために、ならびに固形腫瘍の処置のために、安全かつ有効な方法および組成物を提供する。本発明は、種々の有効な組成物およびそれらの組み合わせを提供するが、非結合体化抗ホスファチジルセリン抗体の使用は、特に有効である。
化学療法剤に対する腫瘍細胞の耐性は、臨床腫瘍学において重要な問題を提示する。実際、これは、化学療法の分野における確実な進展にもかかわらず、最も蔓延した形態のヒトの癌の多くがなお、有効な化学療法の介入に抵抗する主な理由の1つである。
本発明は、特定の腫瘍破壊のための新規の単純化した治療方法を提供することによって、先行技術の必要性に取り組む。本発明は、一部、アミノリン脂質(例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン)が腫瘍血管系の利用しやすく、安定したマーカーであるという知見に基づく。より詳細には、本発明は、アミノリン脂質成分に対する裸の抗体が腫瘍血管破壊およびインビボでの腫瘍壊死を特異的に誘導し得るという驚くべき発見を具体的に示す。
(項目1)血管化腫瘍を有する動物への投与の際に腫瘍血管内皮細胞を殺傷することにおける使用のための、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合領域の生物学的有効量を含有する、組成物。
(項目2)前記動物への投与の際に腫瘍血管系における凝固を誘導することにおける使用のための、項目1に記載の組成物。
(項目3)前記動物への投与の際に腫瘍血管系を破壊することにおける使用のための、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)血管化腫瘍を有する動物への投与の際に癌を処置することにおける使用のための、項目1〜3のいずれかに記載の組成物。
(項目5)IgGまたはIgM抗アミノリン脂質抗体、またはその抗原結合領域を含有する、項目1〜4のいずれかに記載の組成物。
(項目6)抗アミノリン脂質抗体のFv、Fab'、FabまたはF(ab')2抗原結合フラグメントを含有する、項目1〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目7)モノクローナル抗アミノリン脂質抗体、またはその抗原結合領域を含有する、項目1〜6のいずれかに記載の組成物。
(項目8)項目7に記載の組成物であって、前記モノクローナル抗アミノリン脂質抗体、またはその抗原結合フラグメントは、以下:
(a)抗アミノリン脂質抗体産生細胞を調製する工程;および
(b)該抗体産生細胞から抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を得る工程
を包含する調製プロセスにより調製される、組成物。
(項目9)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞が、ヒト患者の細胞であり、該患者が、抗アミノリン脂質抗体の産生に関連する疾患を有する、項目8に記載の組成物。
(項目10)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞が、混合ヒト末梢血リンパ球の集団を、免疫学的に有効な量のアミノリン脂質サンプルでインビトロ刺激することにより得られる、項目8に記載の組成物。
(項目11)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞が、免疫学的に有効な量のアミノリン脂質サンプルで非ヒト動物を免疫することにより得られる、項目8に記載の組成物。
(項目12)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞が、免疫学的に有効な量のアミノリン脂質サンプルで、ヒト抗体ライブラリーを含むトランスジェニックマウスを免疫することにより得られる、項目11に記載の組成物。
(項目13)項目8に記載の組成物であって、前記調製プロセスは、以下:
(a)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞を、不死細胞と融合して、抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを調製する工程;および
(b)該ハイブリドーマから該抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を得る工程を包含する、組成物。
(項目14)項目8に記載の組成物であって、前記調製プロセスは、以下:
(a)非ヒト動物を、免疫学的に有効な量のアミノリン脂質サンプルで免疫する工程;
(b)該免疫された動物から、抗体産生ハイブリドーマのコレクションを調製する工程;
(c)該コレクションから、抗アミノリン脂質抗体を産生するハイブリドーマを選択する工程;および
(d)該選択されたハイブリドーマを培養して、該抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を提供する工程
を包含する、組成物。
(項目15)前記免疫された動物が、ヒト抗体ライブラリーを持つトランスジェニックマウスであり、前記抗アミノリン脂質モノクローナル抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、項目14に記載の組成物。
(項目16)項目8に記載の組成物であって、前記調製プロセスは、以下: (a)前記抗アミノリン脂質抗体産生細胞から、抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を得る工程;および
(b)該核酸を発現させて、抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を得る工程
を包含する、組成物。
(項目17)項目8に記載の組成物であって、前記調製プロセスは、以下:
(a)免疫学的に有効な量のアミノリン脂質サンプルで、動物を免疫する工程;
(b)該免疫された動物の脾臓から単離されたRNAを発現するコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーを調製する工程;
(c)抗アミノリン脂質抗体を発現するクローンを、ファージミドライブラリーから選択する工程;および
(d)該選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体に提供する工程
を包含する、組成物。
(項目18)前記免疫された動物が、ヒト抗体ライブラリーを持つトランスジェニックマウスであり、前記組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、項目17に記載の組成物。
(項目19)ヒト、ヒト化、または部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、またはそれらの抗原結合領域を含有する、項目1〜18のいずれかに記載の組成物。
(項目20)抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントの二量体、三量体、または多量体を含有する、項目1〜19のいずれかに記載の組成物。
(項目21)血管化腫瘍の血管の管腔表面上で、ホスファチジルエタノールアミンに結合する、抗アミノリン脂質抗体、またはその抗原結合領域を含有する、項目1〜20のいずれかに記載の組成物。
(項目22)血管化腫瘍の血管の管腔表面上で、ホスファチジルセリンに結合する、抗アミノリン脂質抗体、またはその抗体結合領域を含有する、項目1〜21のいずれかに記載の組成物。
(項目23)別個のアミノリン脂質に各々が結合する、少なくとも2つの抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントを含有する、項目1〜22のいずれかに記載の組成物。
(項目24)前記組成物が、静脈内投与のために処方されている、項目1〜23のいずれかに記載の組成物。
(項目25)前記組成物が、ヒトへの投与が意図されている、項目1〜24のいずれかに記載の組成物。
(項目26)癌を処置するための医薬の製造における、項目1〜25のいずれかに記載の組成物の使用。
(項目27)癌を処置するための医薬の製造における、結合体化していない抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合領域を含有する組成物の使用。
(項目28)項目1〜25のいずれか1つに記載の組成物を、アミノリン脂質に結合する検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントの診断的有効量と組み合わせて含有する、キット。
(項目29)前記検出可能に標識された抗体、またはその抗原結合フラグメントが、X線検出可能な化合物であるビスマス(III)、金(III)、ランタン(III)、または鉛(III)を含有する、項目28に記載のキット。
(項目30)前記検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントが、検出可能な放射活性イオンである、銅67、ガリウム67、ガリウム68、インジウム111、インジウム113、ヨウ素123、ヨウ素125、ヨウ素131、水銀197、水銀203、レニウム186、レニウム188、ルビジウム97、ルビジウム103、テクネチウム99m、またはイットリウム90を含有する、項目28に記載のキット。
(項目31)前記検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントが、検出可能な核磁気スピン共鳴アイソトープである、コバルト(II)、銅(II)、クロム(III)、ジスプロシウム(III)、エルビウム(III)、ガドリニウム(III)、ホルミウム(III)、鉄(II)、鉄(III)、マンガン(II)、ネオジム(III)、ニッケル(II)、サマリウム(III)、テルビウム(III)、バナジウム(II)またはイッテルビウム(III)を含有する、項目28に記載のキット。
(項目32)項目1〜25のいずれか1つに記載の組成物を、生物学的有効量の第2の抗癌剤と組み合わせて含有する、キット。
(項目33)項目1〜25のいずれか1つに記載の組成物を、以下:
(a)アミノリン脂質に結合する、診断的有効量の検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメント;および
(b)治療有効量の第2の抗癌剤
と組み合わせて含有する、キット。
(項目34)前記組成物および前記第2の抗癌剤が、単一の薬学的組成物内に含有される、項目32または33に記載のキット。
(項目35)前記組成物および前記第2の抗癌剤が、別個の薬学的組成物内に含有される、項目32または33に記載のキット。
(項目36)前記第2の抗癌剤が、化学療法剤、放射線療法剤、抗脈管形成剤、またはアポトーシス誘導化剤である、項目32〜35のいずれか1つに記載のキット。
(項目37)前記第2の抗癌剤が、標的化抗体またはその抗原結合フラグメントを含有し、腫瘍細胞、腫瘍支質または腫瘍血管系の、表面発現成分、表面接触可能成分または表面局在化成分に結合する、抗体−治療剤構築物であり、該標的化抗体またはそのフラグメントは、治療剤に作動可能に連結されている、項目32〜35のいずれか1つに記載のキット。
(項目38)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、腫瘍細胞の細胞表面抗原に結合する、項目37に記載のキット。
(項目39)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、腫瘍支質の成分に結合する、項目37に記載のキット。
(項目40)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、血管化腫瘍の腫瘍内血管の、表面発現成分、表面接触可能成分、表面局在化成分、サイトカイン誘導性成分、または凝固剤誘導性成分に結合する、項目37に記載のキット。
(項目41)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミノリン脂質、エンドグリン、TGFβレセプター、E−セレクチン、P−セレクチン、VCAM−1、ICAM−1、PSMA、VEGF/VPFレセプター、FGFレセプター、TIE、αvβ3インテグリン、プレイオトロピン、エンドシアリンならびにMHCクラスIIタンパク質からなる群より選択される腫瘍内血管系の表面発現成分に結合する、項目40に記載のキット。
(項目42)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、VEGF/VPF、FGF、TGFβ、TIEに結合するリガンド、腫瘍関連フィブロネクチンアイソフォーム、散乱因子/肝細胞増殖因子(HGF)、血小板因子4(PF4)、PDGFおよびTIMPからなる群より選択される腫瘍内血管系の表面局在化成分に結合する、項目40に記載のキット。
(項目43)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞傷害剤に作動可能に連結されている、項目37〜42のいずれか1つに記載のキット。
(項目44)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、植物由来毒素、真菌由来毒素、または細菌由来毒素に作動可能に連結されている、項目43に記載のキット。
(項目45)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、脱グリコシル化リシンA鎖に作動可能に連結されている、項目44に記載のキット。
(項目46)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、凝固因子、または凝固因子に結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントに作動可能に連結されている、項目37〜42のいずれか1つに記載のキット。
(項目47)前記標的化抗体またはその抗原結合フラグメントが、組織因子、短縮型組織因子もしくはそれらの誘導体、または、組織因子、短縮型組織因子もしくはそれらの誘導体に結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントに作動可能に連結されている、項目46に記載のキット。
(項目48)血管化腫瘍を有する動物を処置するための方法であって、該方法は、該動物に、治療有効量の少なくとも1つの第1の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物は、血管化腫瘍の血管の管腔表面上でアミノリン脂質に結合する、少なくとも第1の裸の抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する、方法。
(項目49)癌を処置するための方法であって、以下:
(a)血管化腫瘍の血管の管腔表面上でアミノリン脂質に結合する、診断的有効量の検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントを、該血管化腫瘍を有する動物に投与することによって、血管化腫瘍の画像を形成し、それによって、該腫瘍血管系の検出可能な画像を形成する工程;および
(b)腫瘍血管管腔表面上で、アミノリン脂質に結合する、少なくとも1つの第1の抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量を該動物に連続的に投与して、それによって該腫瘍血管系を破壊する工程
を包含する、方法。
(項目50)癌を処置するための方法であって、該方法は、血管化腫瘍の血管の管腔表面上でアミノリン脂質に結合する、結合体化していない抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量と、少なくとも1つの第2の抗癌剤とを、該血管化腫瘍を有する動物に同時または連続的に投与する工程を包含する、方法。
(a)抗アミノリン脂質抗体産生細胞を調製すること;および
(b)この抗体産生細胞から抗アミノリン脂質抗体またはモノクローナル抗体を得ること。
(a)動物を、この動物に免疫原性的に有効な量の、免疫原性アミノリン脂質試料(アミノリン脂質のヘキサゴナル、またはヘキサゴナルII相形態のような)、好ましくは免疫原性PSまたはPE試料の少なくとも1つの用量、および必要に応じて1つより多くの用量を投与することにより免疫すること;および
(b)この免疫化された動物から抗アミノリン脂質抗体産生細胞を得ること。
(a)抗アミノリン脂質抗体産生細胞を不死細胞と融合して、抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを調製する工程、ならびに
(b)このハイブリドーマから抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を得る工程。
(a)その動物に、少なくとも1用量、必要に応じて1を超える用量の、免疫学的に有効な量の免疫原性アミノリン脂質サンプル(例えば、ヘキサゴナル、またはヘキサゴナルII相形態のアミノリン脂質)、好ましくは免疫原性のPSまたはPEのサンプルを、投与することによって動物を免疫する、工程;
(b)モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのコレクションをこの免疫された動物から調製する工程;
(c)このコレクションから、少なくとも第1の抗アミノリン脂質モノクローナル抗体そして好ましくは少なくとも第1のアミノリン脂質特異的モノクローナル抗体を産生する少なくとも第1のハイブリドーマを選択する工程;ならびに
(d)この少なくとも第1の抗アミノリン脂質抗体産生ハイブリドーマまたはアミノリン脂質特異的ハイブリドーマを培養して、この少なくとも第1の抗アミノリン脂質モノクローナル抗体またはアミノリン脂質特異的モノクローナル抗体を提供する工程;ならびに好ましくは、
(e)この少なくとも第1の抗アミノリン脂質モノクローナル抗体またはアミノリン脂質特異的モノクローナル抗体を、この培養された少なくとも第1のハイブリドーマから得る工程。
(a)少なくとも第1の抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸分子またはセグメントを、抗アミノリン脂質抗体産生細胞、好ましくはハイブリドーマから得る工程;ならびに
(b)この核酸分子またはセグメントを組換え宿主細胞中で発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を得る工程。
(a)その動物に、少なくとも1用量、必要に応じて1を超える用量の、免疫学的に有効な量の免疫原性アミノリン脂質サンプル(例えば、ヘキサゴナル、またはヘキサゴナルII相形態のアミノリン脂質)、好ましくは免疫原性のPSまたはPEのサンプルを、投与することによって動物を免疫する、工程;
(b)この免疫された動物の抗体産生細胞、好ましくは脾臓から単離されたRNAを発現する、コンビナトリアルイムノグロブリンファージミドライブラリーを調製する工程;
(c)このファージミドライブラリーから、少なくとも第1の抗アミノリン脂質抗体を、そして好ましくは少なくとも第1のアミノリン脂質特異的抗体を発現する、少なくとも第1のクローンを選択する工程;
(d)この少なくとも第1の選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を得、そしてこの核酸を組換え宿主細胞中で発現させて、この少なくとも第1の抗アミノリン脂質抗体またはアミノリン脂質特異的抗体を提供する工程;ならびに好ましくは、
(e)この少なくとも第1の選択されたクローンから得られた核酸により発現された、この少なくとも第1の抗アミノリン脂質抗体またはアミノリン脂質特異的抗体を得る工程。
(a)診断上有効な量の薬学的組成物を動物または患者に投与する工程であって、この薬学的組成物は、血管新生された腫瘍の血管または腫瘍内血管の内腔表面に存在し、発現し、トランスロケートされ、提示され、または複合体化されるアミノリン脂質(好ましくは、ホフファチジルセリンまたはホスファチジルエタノールアミン)に結合する抗体、結合タンパク質もしくはリガンド、またはそれらのアミノリン脂質結合フラグメントに作動可能に付着された診断剤を含む少なくとも第1の検出可能に標識されたアミノリン脂質結合構築物を含む、工程;ならびに
(b)腫瘍の血管または腫瘍内血管の内腔表面で、アミノリン脂質(好ましくは、ホフファチジルセリンまたはホスファチジルエタノールアミン)に結合する検出可能に標識されたアミノリン脂質結合構築物を引き続き検出し、これにより腫瘍血管系の画像を獲得する、工程。
(a)血管新生された腫瘍を有する動物または患者に、診断上で最少量の少なくとも第1の検出可能に標識されたアミノリン脂質結合構築物を投与することにより血管新生された腫瘍の画像を形成する工程であって、ここで、このアミノリン脂質結合構築物は、血管新生された腫瘍の腫瘍血管または腫瘍内血管の内腔表面上で、アミノリン脂質(好ましくは、ホフファチジルセリンまたはホスファチジルエタノールアミン)に結合する抗体、結合タンパク質もしくはリガンド、またはそれらのアミノリン脂質結合フラグメントに作動可能に付着された診断剤を含み、これにより腫瘍血管系の検出可能な画像を形成する、工程;ならびに
(b)引き続き、同じ動物または患者に、腫瘍血管内腔表面で、アミノリン脂質(好ましくは、ホフファチジルセリンまたはホスファチジルエタノールアミン)に結合する、診断上で最適化された量の少なくとも第1の裸の抗体、またはその抗原結合フラグメントを投与し、これにより腫瘍血管系を破壊する、工程。
(a)血管新生された腫瘍の腫瘍血管または腫瘍内血管の内腔表面上で、アミノリン脂質(好ましくは、ホフファチジルセリンまたはホスファチジルエタノールアミン)に結合する抗体、結合タンパク質もしくはリガンド、またはそれらのアミノリン脂質結合フラグメントに作動可能に付着された検出可能剤を含む、診断上有効量の検出可能に標識されたアミノリン脂質結合構築物を含む、第1の薬学的組成物;ならびに
(b)治療上有効量の少なくとも第2の非結合体化抗アミノリン脂質抗体(好ましくは、抗ホフファチジルセリンまたは抗ホスファチジルエタノールアミン)、またはそれらの抗原結合フラグメントを含む少なくとも第2の薬学的組成物。
HB 9796)およびKS1/4からなる群により例証される抗体を含み得る。このKS1/4抗体は、ベクターpGKC2310(NRRL B−18356)またはベクターpG2A52(NRRL B−18357)を含む細胞から得られる。
(A.VCAM−1コアグリガンドを用いる腫瘍破壊)
固形腫瘍および癌腫は、人類における全ての癌の90%以上の割合を占める。モノクローナル抗体およびイムノトキシンの使用はリンパ腫および白血病の治療において検討されてきた(Vitettaら、1991)が、これらの薬剤は、癌腫および他の固形腫瘍に対する臨床試験では、期待に反して効果がなかった(AbramおよびOldham、1985)。抗体を基礎とする処置が効果が不十分であることの主な理由は、高分子が容易に固形腫瘍に輸送されないことである。腫瘍塊内に一旦はいっても、これらの分子は、腫瘍細胞間の固い結合、線維性支質、間質の圧勾配、および結合部位障壁の存在に起因して均一に分布され得ない(Dvorakら、1991)。
および同第5, , (米国出願番号08/295,868号および同第08/479,727号;発行料金支払済み);それぞれは、本明細書において参考として援用される)。
, および同第5, , (これは米国出願番号08/482,369号および同第08/487,427号(発行料金支払済み)に対応する;それぞれは、本明細書において参考として援用される)。VCAM−1は、炎症性サイトカインIL−1α、IL−4(Thornhillら、1990)およびTNFα(Munro,1993)により誘導される細胞接着分子であり、そしてインビボにおけるその役割は、急性の炎症の部位に対して白血球を補充することである(Bevilacqua、1993)。
本明細書において示されるように、マウスの心臓および肺におけるVCAM−1発現血管への局在化は、抗VCAM−1コアグリガンドの投与の際に観察されたが、この構築物は、このような非腫瘍部位において、血栓を誘導しなかった。さらに、抗VCAM−1コアグリガンドは、無関係の特異性のコントロールのコアグリガンドが毒性であるよりもマウスに対して毒性ではない。再び、このことは、心臓および肺の血管上のVCAM−1の構成的発現は、毒性を導かなかったことを示す。VCAM−1がヒトにおける腫瘍血管内皮の天然に存在するマーカーである場合、このデータは、コアグリガンド治療の直後の臨床的進行に重要である。しかし、この現象はまた、発明者らに、特有の見解を提供し、これは腫瘍血管の破壊に対して完全に異なるアプローチを導く。
代表的なアミノリン脂質であるホスファチジルセリンが、腫瘍血管の管腔表面で特異的に発現されるが正常血管では発現されないという発見に従って、本発明者らは、アミノリン脂質が、治療的介入のための標的としての可能性を有すると推論した。従って、本発明は、腫瘍の処置における、アミノリン脂質成分、特に、ホスファチジルセリン(PS)およびホスファチジルエタノールアミン(PE)の標的化を包含する。アミノリン脂質の標的化からの抗腫瘍効果が、当該分野で認められた動物モデルを使用して本明細書中に実証されるが、腫瘍脈管構造の安全でかつ有効な標的化可能マーカーとして作用するアミノリン脂質の能力は、先行研究から予測し得なかった。
Heerdeら,1994)。それにもかかわらず、Brinkmanら(1994)は、負に荷電したリン脂質に加えて他の膜成分も、内皮細胞媒介性の第X因子の内因性の活性化に関与することを示す、矛盾する結果を公表した。
本発明のアミノリン脂質腫瘍脈管構造発現研究は、さらに、固形腫瘍の処置のための選択的な血栓薬剤としての、公知の腫瘍脈管構造マーカーに対して惹起されたコアグリガンドの使用を支持する。本発明の観察はまた、本発明者らが、さらなる腫瘍処置方法を開発することを導いた。例えば、抗アミノリン脂質イムノトキシンおよび抗アミノリン脂質コアグリガンドの腫瘍処置における使用は、第一および第二の仮出願第60/092,589号(1998年7月13日出願)および同第60/110,600号(1998年12月2日出願)、ならびに同時出願された米国特許出願およびPCT特許出願(代理人整理番号4001.002300、4001.002382、4001.002383および4001.002210)(各々は、特に、本明細書に参考として援用される)において開示されそして請求されている。細胞死を受けていないインタクトな腫瘍関連内皮細胞上での安定なPS発現についての驚くべき発見は、このような方法を実用可能でかつ意外なこととする(もしPS発現が細胞破壊にのみ関連すると考えられていたのならば)。
(E1.ポリクローナル抗アミノリン脂質抗体)
抗体を調製および特徴付けるための手段は、当該分野において周知である。(例えば、Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory、1988を参照のこと;本明細書中で参考として援用される)。ポリクローナル抗血清を調製するために、動物を免疫原性アミノリン脂質組成物で免疫し、そして抗血清をこの免疫した動物から収集する。広範な動物種が、抗血清の産生のために使用され得る。代表的に、抗抗血清の産生のために使用される動物は、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、またはヤギである。ウサギの比較的大容量の血液が理由で、ウサギは、ポリクローナル抗体の産生のために好ましい選択である。
モノクローナル抗体(MAb)を産生するための種々の方法がまた、現在当該分野において十分に周知である。最も標準的なモノクローナル抗体の産生技術は、一般的に、ポリクローナル抗体を調製するための技術と同じ系に沿って開始する(Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、1988;本明細書中で参考として援用される)。ポリクローナル抗体応答は、免疫原性アミノリン脂質組成物を用いて動物を免疫することによって開始され、そして所望の力価レベルが得られる時点で、その免疫した動物を用いてMAbを産生し得る。
組換え技術は、今や、一定範囲の抗体をコードする組換え遺伝子に由来する所望の特異性を有する抗体の調製を可能にしている(Van Dijkら、1989;本明細書中に参考として援用される)。特定の組換え技術は、免疫した動物の脾臓から単離されたRNAから調製されるコンビナトリアル免疫グロブリンファージ発現ライブラリーの免疫学的スクリーニングによる抗体遺伝子の単離を包含する(Morrisonら、1986;WinterおよびMilstein、1991;各々が本明細書中に参考として援用される)。
アミノリン脂質(特に、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン)に対する抗体は、ヒト集団に生じる。ここで、それらは、特定の疾患状態と相関している。抗アミノリン脂質抗体は、異種の抗アミノリン脂質抗体(aPL)の一部であり、異なる特異性およびクラスのファミリーを有することが観察される。原発性抗アミノリン脂質症候群(APS)ですら抗リン脂質抗体生成と関連した自己免疫疾患の他の形態とは分けられている。
ヒト抗アミノリン脂質抗体を生成するために、インビトロ免疫、または抗原刺激もまた使用され得る。このような技術を使用して、抗アミノリン脂質抗体産生ヒト患者由来および正常な健全な被験体由来の両方の末梢血リンパ球を刺激し得る。実際に、Vlachoyiannopoulosら(1993;本明細書中に参考として援用される)は、低い力価の抗アミノリン脂質抗体が正常な被験体において存在することを報告した。これが事実でなかったとしても、抗アミノリン脂質抗体は、単にインビトロにおいてアミノリン脂質で抗体産生細胞を刺激することにより健全なヒト被験体から調製され得る。
組換え技術は、今や抗体の調製のために利用可能である。上記に開示されるコンビナトリアル免疫グロブリンファージ発現ライブラリーに加えて、別の分子クローニングアプローチは、抗体をヒト抗体ライブラリーを含有するトランスジェニックマウスから調製することである。このような技術は、米国特許第5,545,807号に記載され、これは、本明細書に参考として援用される。
一般に、ヒト抗体は、ヒト治療における使用に少なくとも3つの可能な利点を有する。第1に、そのエフェクター部分はヒトであるので、例えば、補体依存性細胞傷害性(CDC)または抗体依存性細胞傷害性(ADCC)によって標的細胞をより効率的に破壊するために、ヒト免疫系の他の部分とより良好に相互作用し得る。第2に、ヒト免疫系は、異物としてその抗体を認識しないはずである。第3に、ヒト循環中の半減期は、天然に存在するヒト抗体と類似であり、より少なくかつより少ない頻度の用量を与えることを可能にする。
部位特異的変異誘発は、基礎となるDNAの特異的な変異誘発を通して、個々の抗体の調製において有用な技術である。この技術はさらに、ヒト化しようとしなかろうと、DNA内に1以上のヌクレオチド配列の変化を導入することによって、1以上の前述の考慮を組み入れて、配列改変体を調製および試験するすばやい能力を提供する。
多くの方法が、抗体をクローニングするために利用可能である場合、抗アミノリン脂質抗体は、組換え発現の慣用的な方法によって調製され得る。用語「発現構築物」によって、遺伝子産物をコードする核酸を含む任意の型の遺伝的構築物を含むことが意味され、ここで核酸のコード配列の部分または全体は転写され得る。転写物は、一般的に、タンパク質に翻訳される。従って、本明細書中で意図される場合、発現とは、好ましくは、抗アミノリン脂質抗体遺伝子またはDNAの転写、およびmRNAの抗アミノリン脂質抗体タンパク質産物への翻訳の両方を含む。
本来の抗アミノリン脂質抗体の供給源とは無関係に、インタクトな抗体、抗体マルチマー、または抗体の種々の機能的な抗原結合領域のいずれか1つが、本発明において使用され得る。例示的な機能領域は、抗アミノリン脂質抗体のscFv、Fv、Fab’、FabおよびF(ab’)2フラグメントを含む。このような構築物を調製するための技術は、当業者に周知であり、そして本明細書中にてさらに例示される。
本発明の最も基本的な薬学的組成物は、一般に、少なくとも第1の裸の抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメント(薬学的に受容可能なキャリアまたは水性媒体中に、溶解または分散した)の有効量を含む。組み合わせ治療もまた意図され、そして同じ型の基礎をなす薬学的組成物を、単一医薬および組み合わせ医薬の両方について使用し得る。
本発明の抗アミノリン脂質抗体は、最もしばしば、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、または他のそのような経路を介する注射のための処方(ぜん動投与および腫瘍もしくは疾患部位(腔内投与)中への直接滴下を含む他)のための処方)のために処方される。抗アミノリン脂質抗体を活性成分として含有する水性組成物の調製は、本明細書の開示に照らして、当業者に公知である。代表的には、そのような組成物は、水溶液または懸濁液のいずれかとして、注射剤として調製され得る;注射前の液体の添加において、溶液または懸濁液を調製するための使用に適切な固体形態もまた調製され得る;そしてその調製物はまた、乳化され得る。
特定の実施態様において、リポソームおよび/またはナノカプセルもまた、抗アミノリン脂質抗体とともに使用され得る。リポソームの処方および使用は、以下に要約されるように、当業者に、一般に公知である。
本発明はまた、本発明の処置方法における使用のための抗アミノリン脂質抗体を含む治療用キットを提供する。そのようなキットは、一般に、適切な容器手段において、少なくとも1つの抗アミノリン脂質抗体の薬学的に受容可能な処方物を含有する。このキットはまた、診断/造影または組み合わせ治療のいずれかのための、他の薬学的に受容可能な処方物を含み得る。例えば、そのようなキットは、化学治療剤または放射線治療剤;抗脈管形成剤;抗腫瘍細胞抗体;および/あるいは抗腫瘍脈管構造性または抗腫瘍支質性のイムノトキシンまたはコアグリガンドのある範囲の任意の1つ以上を含み得る。
本発明の最も重要な使用は、血管化した、悪性腫瘍の処置においてである;BPHのような良性腫瘍の処置もまた意図される。本発明はまた、疾患の構成要素として、プロトロンビン性血管を有する他の疾患および障害の治療においても使用され得る。そのような脈管関連疾患としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管再狭窄(血管形成術後の再狭窄を含む)、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管新生緑内障および乾癬が挙げられ;ならびにまた、血管線維腫、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化斑、角膜移植新生血管形成、血友病関節、過形成性瘢痕、オースラー−ウェーバー症候群、化膿性肉芽腫、水晶体後線維増殖、強皮症、トラコーマ、脈管癒着、滑膜炎、皮膚炎、他の種々の炎症性疾患および障害が挙げられ、そして子宮内膜症でさえも挙げられる。
本発明はさらに、腫瘍処置と抗アミノリン脂質結合リガンドに基づく組み合わせた腫瘍処置および画像化方法を提供する。一つ以上の検出可能な因子に結合させた抗アミノリン脂質結合タンパク質または抗体は、腫瘍のプレ画像化に使用することが構想され、処置の前に信頼性のある画像を形成し、その画像自体が、アミノリン脂質マーカーを標的化する。抗体に加えて、検出可能に標識されたアネキシンおよび他のアミノリン脂質結合リガンドの使用が意図され、これは第一および第二の仮出願番号60/092,589号(1998年7月13日出願)および同第60/110,600号(1998年、12月02日出願)ならびに同時出願された米国特許出願およびPCT特許出願(代理人番号4001.002300、4001.002382、4001.002383および4001.002210)(各々が本明細書中に参考として特に援用される)に開示および特許請求される。
本発明の抗アミノリン脂質抗体処置方法は、患者が示す特定の腫瘍、疾患または障害の処置において、一般的に使用されるほかの任意の方法と組み合わせられ得る。特定の治療的アプローチが、患者の状態に、それ自体で有害であることが公知でなく、そして抗アミノリン脂質抗体の処置を有意に阻害しない限り、本発明とのその組み合わせが意図される。
特定の実施態様において、本発明の抗アミノリン脂質抗体は、化学療法剤と組み合わせて投与され得る。化学療法薬は、増殖する腫瘍細胞を殺傷し、処置全体によって作製される壊死領域を増強し得る。従って、薬物は、抗アミノリン脂質抗体の血栓作用を増強し得る。
用語「新脈管形成」は、一般に、組織または器官への新たな血管の生成をいう。正常な生理学的条件下では、ヒトまたは動物は、非常に特異的な制限された状況においてのみ新脈管形成を受ける。例えば、新脈管形成は、通常、創傷治癒、胎児および胚発生、ならびに黄体、子宮内膜および胎盤の形成において観察される。制御されていない(持続性のおよび/または調節されていない)新脈管形成は、種々の疾患状態に関連し、ならびに腫瘍増殖および転移の間に生じる。
治療剤標的化剤処置はまた、腫瘍内の任意の細胞(腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞を含む)においてアポトーシスを誘導する処置方法と併用され得る。多くの抗癌剤は、これらの作用機構の一部として、アポトーシス誘導効果を有するが、特定の薬剤が、以下に記載するような主要な機構としてこの機構と共に発見、設計または選択されている。
本発明の裸の抗アミノリン脂質抗体処置方法は、イムノトキシン(IT)および/またはコアグリガンドと併用して使用され得、ここで、その標的化をする部分(例えば、抗体またはリガンド)は、腫瘍細胞、腫瘍脈管構造または腫瘍支質の比較的特異的なマーカーに指向される。上記に議論した化学療法剤および抗新脈管形成剤に共通して、標的化された毒素または凝固剤と併用した抗アミノリン脂質抗体の使用は、一般に、異なる薬剤がその腫瘍環境内の異なる標的に対して指向されることを生じる。これは、相加的な、相加的よりも顕著により大きな、またはさらには相乗的な抗腫瘍の結果を生じるはずである。
B−18357を含む細胞から得られる);260F9(ATCC HB 8488);およびD612(米国特許第5,183,756号;参考として本明細書中に援用される;ATCC HB 9796)によって認識される抗原を含む。当業者は、抗腫瘍細胞抗体を産生する他の適切な細胞株を同定するために、任意の後年のATCCカタログもまた調べ得る。
, ;特許証発行料納付済み);同第08/482,369号(米国特許5, , ;特許証発行料納付済み);同第08/487,427号(米国特許5, , ;特許証発行料納付済み);および同第08/479,727号(米国特許5, , ;特許証発行料納付済み)。
;(出願番号08/350,212号(特許証発行料納付済み)、およびそこに援用されている参考文献を参照のこと)。
, ;特許証発行料納付済み);同第08/487,427号(米国特許5, , ;特許証発行料納付済み);ならびに同第08/479,727号および同第08/481,904号(米国特許5, , ;特許証発行料納付済み)。
(A.材料および方法)
(1.材料)
Na125Iを、Amersham(Arlington Heights,IL)から入手した。ダルベッコ改変イーグル組織培養培地(DMEM)ならびにCa2+およびMg2+を含有するダルベッコPBSを、Gibco(Grand Island,NY)から入手した。ウシ胎仔血清を、Hyclone(Logan,Utah)から入手した。O−フェニレンジアミン、過酸化水素、3−アミノプロピルトリエトキシ−シランおよび無菌のエンドトキシン非含有生理食塩水(100mlの水中0.9% NaCl)は、Sigma(St.Louis,MO)からであった。SMPTは、Pierce(Rockford,IL)からであった。第VII因子(74IU/ml)、第X因子および第IX因子(17IU/ml)を含有するProplex Tを、Baxter Diagnostics,Inc.(McGraw Park,IL)から購入した。第Xa因子タンパク質分解活性を測定するための色素形成性基質であるS−2765を、Chromogenix(Franklin,OH)から入手した。精製した第Xa因子を、American Diagnostica(Greenwich,CT)から購入した。96ウェル平底マイクロタイタープレートおよび48ウェル平底マイクロタイタープレート(96 and 48 flat bottom microtiter plates)を、Falcon(Becton Dickinson and Co.,Lincoln Park,NJ)から入手した。Sepharose−Protein GビーズおよびS200 Superdexを、Pharmacia(Piscataway,NJ)から購入した。組換えマウスIL−1αを、R&D Systems(Minneapolis,MN)から購入した。
マウスVCAM−1に対するラットIgG1抗体を分泌する、MK2.7ハイブリドーマを、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC,Rockville,MD;ATCC CRL 1909)から入手した。この抗VCAM−1抗体の特徴付けは、Miyakeら(1991、本明細書中に参考として援用される)によって報告された。マウスウイルスタンパク質p30 gagに対するラットIgG1抗体を分泌するR187ハイブリドーマもまた、ATCCから入手し、そして抗VCAM−1抗体についてアイソタイプが適合したコントロールとして用いた。
抗VCAM−1ハイブリドーマMK2.7および無関係なコントロールハイブリドーマR187を、バイオリアクター(Heraeus,Inc.,Germany)中で12日間増殖させた。上清を遠心分離し、0.22μmフィルターを通して濾過し、そしてSepharose−Protein Gカラムにローディングした。IgGを、クエン酸緩衝液(pH3.5)を用いて溶出させ、PBS中で透析し、そしてその後、同じ緩衝液中で4℃にて保存した。純度を、SDS−PAGEによって見積もり、そしてその純度は慣用的には90%を超えていた。精製した抗VCAM−1抗体の結合能を、本明細書中で以下に記載される通りに、L450腫瘍の凍結切片上で免疫組織化学的に、およびIL−1α刺激bEnd.3細胞を用いる細胞に基づくELISAによって評価した。
約25gの体重の雄性CB17 SCIDマウス(Charles River,Wilmington,MA)に、1×107個のL540ホジキンリンパ腫細胞を右側腹部に皮下注射した。腫瘍を、0.4cm3〜0.7cm3のサイズになるまで増殖させた。動物をメタファン(metafane)で麻酔し、そしてその動物の血液循環をBurrowsら(1992、本明細書中に参考として援用される)によって記載される通りに、ヘパリン処理した生理食塩水を用いて灌流した。腫瘍および主要な器官を取り出し、そして液体窒素中で急速凍結した。
皮下L540ヒトホジキン腫瘍を保有するマウス由来の主要な組織および腫瘍の血管を、抗VCAM−1抗体を用いてVCAM−1発現について免疫組織化学的に調べた。腫瘍血管でのVCAM−1発現は、中枢よりも末梢で多かった。しかし、実施例VIおよび実施例VIIで実証されるように、抗VCAM−1抗体およびコアグリガンドは、コアグリガンドが全ての腫瘍領域における血流を止める能力および腫瘍内領域の破壊を引き起こす能力によって明らかに示されるように、血液輸送血管に明らかに結合した。
(A.方法)
雄性CB17 SCIDマウス(Charles River,Wilmington,MA)(体重およそ25g)に、1×107のL540ホジキンリンパ腫細胞を右側腹部に皮下注射した。腫瘍を、0.4〜0.7cm3のサイズにまで増殖させた。
皮下にL540腫瘍を有するマウスに、抗VCAM−1抗体を静脈内注射し、そして2時間後、そのマウスを放血させた。腫瘍および正常な器官を取り出し、そして凍結切片を調製し、そして免疫組織化学的に試験してその抗体の配置を決定した。この組織の連続切片を試験した。局在化したラットIgGを、HRP標識抗ラットIgを用いて検出し、そしてマウス血管を、汎内皮抗体MECA32によって同定した。
抗VCAM−1・tTF結合体、すなわち「コアグリガンド」を、以下のように調製した。短縮型組織因子(tTF)(これは、N末端に導入されたさらなる付加システインを有する(米国特許出願番号08/482,369、本明細書において参考として援用される))を、E.coliにおいて発現させ、そしてStoneら(1995、本明細書において参考として援用される)に記載されるように精製した。精製後、N’システイン−tTFのスルフヒドリル基を、Ellman試薬を用いる反応によって保護した。このtTF誘導体を、少容量で−70℃で保存した。
(A.方法)
(1.10H10抗体のヨウ素化)
抗ヒト組織因子抗体である10H10を、Bocci(1964、本明細書において参考として援用される)に記載されるようにChloramine Tを用いて125Iで放射標識した。比活性は、Bradfordアッセイ(Bradford、1976)によって測定されるようなタンパク質決定から計算されるように約10,000cpm/μgであった。
L540ホジキン細胞(L540Cy)(これは、末期疾患の患者に由来する)を、Diehlら(1985、本明細書において参考として援用される)に記載されるように調製し、そしてVolker Diehl教授(Klinik fur Innere Medizin der Universitaet Koeln, Germany)から入手した。bEnd.3細胞(マウス脳内皮腫)を、Bussolinoら(1991)およびMontesanoら(1990)(これらは各々、本明細書において参考として援用される)に記載されるように調製し、そしてWerner Risau教授(Max Planck
Institute、Baed Nauheim,Germany)から入手した。
bEnd.3細胞およびハイブリドーマを、10%仔ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、2単位/mlペニシリンGおよび2μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEM中で維持した。L540細胞を、同じ添加物を含むRPMI1640中で維持した。全ての細胞を、1週間に1回継代培養した。bEnd.3トリプシン処理を、0.2%EDTAを含むPBS溶液中で0.125%トリプシンを用いて行った。結合研究について、細胞を、5×104細胞/mlの密度で、48ウェルプレート中の0.5mlの培地中で播種し、そして48〜96時間インキュベートした。培地を、各研究の24時間前に新しいものにした。
活性化されたbEnd.3細胞における抗VCAM−1抗体およびコアグリガンドのVCAM−1への結合を、Hahne(1993、本明細書において参考として援用される)に記載されるように、細胞ベースのELISAを用いて決定した。bEnd.3細胞を、10単位/mlのIL−1αと、4時間37℃で96ウェルのマイクロタイタープレート中でインキュベートした。このインキュベーションの終わりに、培地をDPBS(これは、2mM Ca2+およびMg2+ならびにキャリアタンパク質として0.2%(w/v)ゼラチンを含む)に置き換えた。同じ緩衝液を、抗体の希釈および工程の間の細胞単層の洗浄のために使用した。
抗VCAM−1コアグリガンドおよび適切なコントロールを、上記のように、96ウェルマイクロタイタープレート中で、IL−1αで刺激したbEnd.3細胞とインキュベートした。結合したコアグリガンドを、bEnd.3細胞に結合した、組織因子成分およびラットIgG成分の両方を同定することによって検出した。
抗VCAM−1・tTFコアグリガンドがIL−1α活性化マウスbEnd.3細胞に結合する能力を、放射性同位体標識した抗TF抗体の、コアグリガンド処理した細胞への結合をインビトロで測定することによって決定した。bEnd.3細胞によるVCAM−1発現は、IL−1αにより一過的に誘導可能である。ここで、VCAM−1発現のピークは、サイトカインの添加の4〜6時間後に得られる(Hahneら、1993)。コアグリガンドの、活性化したbEnd.3細胞への強力な結合が観察された(図1A)。
(A.方法)
活性化したbEnd.3細胞に結合した抗VCAM−1・tTFコアグリガンドの活性を、第Xa因子を検出する発色アッセイ(Schorerら、1985;Nawrothら、1985;これらは各々本明細書において参考として援用される)を用いることにより間接的に決定した。IL−1α刺激したbEnd.3細胞および刺激していないbEnd.3細胞を、上記のように96ウェルマイクロタイタープレート中で特異的なコアグリガンドおよびコントロールコアグリガンドとインキュベートした。この細胞を、2mg/mlのBSAを含むPBSを用いて洗浄し、そして150μl/ウェルの新たに調製したProplex T溶液(50mM Tris−HCl(pH8.1)、150mM NaCl、2mg/ml BSA(組織培養等級、無エンドトキシン)および2.5mM中に1:20に希釈)とインキュベートした。60分、37℃でのインキュベート後、100μlを、各ウェルから採取し、96ウェルプレートへと移し、そして100μlの同じ緩衝液(12.5mM EDTA(pH8.1)を含む)と混合した。
(1.第X因子の活性化)
IL−1α活性化したbEnd.3細胞に結合した抗VCAM−1・tTFコアグリガンドは、第X因子を特異的に活性化し得た。抗VCAM−1・tTFコーティングした細胞による第Xa因子の生成速度は1時間、104細胞あたり、3.2ngであった。これは、無関係の特異性のコントロールコアグリガンドまたはtTF単独で処理した活性化細胞を用いて観察されたものの7〜10倍高かった(図1B)。細胞の非存在下では抗VCAM−1・tTFは、検出不可能な第X因子の活性化活性を有した。このことは、この細胞結合がコアグリガンドの活性に必須であることを確認する。
抗VCAM−1・tTFコアグリガンドを用いて処置した後の、サポニンでのbEnd.3単層の透過化によって、結合したコアグリガンドが第X因子を活性化する能力が約30倍増加した(表2)。抗VCAM−1・tTFを用いて処理した、刺激されていない細胞による第Xa因子の生成速度は、透過化後に1時間、104細胞あたり1.6ngから49.2ngに増加し、他方、IL−1α刺激した細胞による第Xa因子の生成速度は、1時間、104細胞あたり3.2ngから98.8ngに増加した。透過化した細胞の第Xa因子生成活性は、内因性TFではなく、結合したコアグリガンドに起因していた。なぜなら、透過化した処理していない細胞または無関連の特異性のコントロールコアグリガンドを用いて処理した細胞は、低い第Xa因子生成活性を有していたからである(2ng/104細胞/時間)。
(A.方法)
L540腫瘍(0.4〜0.7cm3)を有するSCIDマウスに、40μg(総タンパク質)の抗VCAM−1・tTFまたはR187・tTFを静脈内注射した。この用量は、32μgの抗体および8μgのtTFに対応する。他の動物には、等量の遊離抗体、遊離tTFまたはその両方の混合物を与えた。動物に、4または24時間後麻酔をし、その血液循環をヘパリン含有生理食塩水を用いて灌流した。腫瘍および主要な器官を取り出し、そしてホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋または凍結切片化のために瞬間凍結した。切片をその組織もしくは腫瘍の中心を通して切断した。5つの横断切片における血栓が形成された血管または血栓が形成されていない血管の数を計数した。血栓が形成された血管のパーセンテージを算出した。
(1.腫瘍血管の血栓症)
この研究は、抗VCAM−1・tTFコアグリガンドの静脈内投与が、腫瘍保有マウスにおいて、正常組織における血管とは異なり、腫瘍血管の選択的血栓症を誘導することを示す。
腫瘍血管の血栓症に加えて、本研究はまた、抗VCAM−1・tTFコアグリガンドの静脈内投与が正常器官内での血管の血栓症を誘発しないことを示す。
(A.方法)
雄性CB17 SCIDマウスに、1×107 L540細胞を上記のように皮下注射をした。その腫瘍が0.4〜0.6cm3の容量に達したときに、そのマウスに20μgの抗VCAM−1・tTF、16μgの抗VCAM−1抗体、4μgのtTF、16μgの抗VCAM−1抗体および4μgのtTFの混合物、20μgのコントロールIgG・tTFまたは生理食塩水のいずれかを静脈内注射した。いくつかの研究において、この処置を、0日目、4日目および8日目の3回行った。最低8匹の動物を各群において処置した。
抗VCAM−1・tTFコアグリガンドの抗腫瘍活性を、0.3〜0.4cm3のL540腫瘍を有するSCIDマウスにおいて決定した。この薬物を、4日の間隔をおいて3回静脈内投与した。3つの異なる研究からプールした結果を、図2および表4に示す。抗VCAM−1・tTFで処置したマウスの平均腫瘍容積は、すべての他の群に比較して処置の21日目で有意に減少していた(P<0.001)。特異的なコアグリガンドで処置した合計15匹のマウスのうち9匹は、腫瘍容積において50%を超える減少を示した。この効果は、特異的であった。なぜなら、結合体化していないtTF,コントロールIgGコアグリガンドおよび遊離の抗VCAM−1抗体およびtTFの混合物は、腫瘍増殖に影響を与えなかったからである。
(A.方法)
(1.抗体)
抗ホスファチジルセリン(抗PS)および抗カルジオリピン抗体(両方ともマウスモノクローナルIgM抗体)を、Rote(Roteら、1993)に記載されるように生成した。
L540腫瘍保有マウスに、20μgの抗PSマウスIgM抗体または抗カルジオリピンマウスIgM抗体のいずれかを静脈内投与した。10分後、マウスに麻酔をかけ、そしてその血液循環をヘパリン化した生理食塩水で灌流した。腫瘍および正常組織を取り出し、そして瞬間凍結した。器官および腫瘍の連続切片を、抗PS抗体の検出のためのHRP標識した抗マウスIgM、または抗VCAM−1抗体に続いてHRP標識した抗ラットIgのいずれかで染色した。
心臓および肺におけるVCAM−1陽性脈管構造に対する抗VCAM−1・tTFの血栓効果の欠如を説明するために、本発明者らは、正常血管と腫瘍血管との間の差次的なPSの局在化の概念を開発した。具体的には、本発明者らは、血栓反応に関与し得ない場合、正常組織における内皮細胞は、PSを原形質膜リン脂質二重層の内部表面に隔離し、一方、コアグリガンドの凝固反応を支持し得る場合、腫瘍における内皮細胞は、PSを原形質膜の外部表面に転位すると仮定した。細胞表面におけるPSの発現は、凝固を可能にする。なぜなら、凝固因子の膜への付着が可能であり、そして凝固開始複合体のアセンブリを統合させるからである(Ortelら、1992)。
(A.方法)
アネキシンVがコアグリガンドによって誘導される第Xa因子形成に影響を与える能力を、上記の実施例Vに記載した色素生産性アッセイによって決定した。IL−1α刺激したbEnd.3細胞を、抗VCAM−・tTFとともにインキュベートし、そしてサポニンで透過化処理した。アネキシンVを、0.1〜10μg/mlの範囲の濃度で添加し、そして細胞を、希釈したProlexTの添加前に30分間インキュベートした。アネキシンVの存在下または非存在下で生成した第Xa因子の量を、実施例Vに記載の通りに決定した。各処置を2連で行い、そして少なくとも2回繰り返した。
コアグリガンド作用における表面PS発現の必要性はさらに、アネキシンV(これは、高親和性でPSに結合する)が、bEnd.3細胞に結合される抗VCAM−1・tTFがインビトロで第Xa因子を生成する能力をブロックするという本発明者らの発見によって示される。
(A.方法)
アネキシンVのインビボでコアグリガンド誘導性血栓症を阻害する能力を、L540ホジキン腫保有SCIDマウスにおいて試験した。腫瘍を、上記の実施例IIに記載のようにマウスにおいて増殖させた。1群あたり2匹のマウス(直径0.5cmの腫瘍サイズ)を、以下の試薬のいずれか1つで尾静脈を介して静脈内注射した:a)生理食塩水;b)100gのアネキシンV;c)40μgの抗VCAM−1・tTF;d)100μgのアネキシンV、続いて2時間後に40μgの抗VCAM−1・tTF。
アネキシンVはまた、インビボでの抗VCAM−1・tTFコアグリガンドの活性をブロックする。腫瘍保有マウスの群を、方法に記載の通りに、コントロールまたは試験試薬の1つで処置した。マウスに以下を与えた:(a)生理食塩水;(b)100gのアネキシンV;(c)40μgの抗VCAM−1・tTFコアグリガンド;または(d)100のアネキシンV、続いて2時間後に40μgの抗VCAM−1・tTFコアグリガンド。同一の結果が、1群あたり両方のマウスで得られた。
(A.方法)
腫瘍および正常血管内皮上のPSの露出を、3つの動物腫瘍モデルにおいて試験した:L540ホジキンリンパ腫、NCI−H358非小細胞肺癌腫、およびHT29結腸腺癌(ATCC)。インビボでの腫瘍を成長させるために、2×106細胞を、SCIDマウスの右側腹部に注射し、そして0.8〜1.2cmの直径に到達させた。大きな腫瘍(800mm3を超える容量)を保有するマウスを、20μgの抗PS抗体または抗カルジオリピン抗体のいずれかで尾静脈を介して静脈内注射した。抗カルジオリピン抗体は、全ての研究についてのコントロールとしての役目をした。なぜなら、両方の抗体は、負に荷電した脂質に対して指向され,そして同じクラスのイムノグロブリン(マウスIgM)に属するからである。
抗PS抗体は、マウスIgMの検出によって示されるように、全ての3つの腫瘍(HT29、L540およびNCI−H358)の脈管構造にインビボで特異的にホーミングした。腫瘍において染色された血管の平均割合は、HT29については80%、L54については30%、そしてNCI−H358については50%であった。腫瘍の全ての領域における血管を染色し、そして小さな毛細血管および大きな血管の両方が染色された。
(A.方法)
抗PS抗体の効果を、同系腫瘍モデルおよび異種腫瘍モデルにおいて実験した。同系モデルについて、1×107細胞のマウス結腸直腸Colo26(Ian
Hart博士、ICRF、Londonから得た)を、Balb/cマウスの右側腹部に皮下注射した。異種モデルにおいて、ヒトホジキンリンパ腫L540異種移植片を、雄CB17SCIDマウスの右側腹部に、1×107の細胞を皮下注射することによって確立した。腫瘍を、処置前に、約0.6〜0.9cm3のサイズまで増殖させた。
同系および異種腫瘍の両方の増殖は、裸の抗PS抗体を用いる処置によって有効に阻害された(図4Aおよび図4B)。抗PS抗体は、血栓に付随する腫瘍血管損傷および腫瘍壊死を引き起こした。血餅の存在および腫瘍塊の周りのブロックされた血管の崩壊が顕著であった。
アミノリン脂質が腫瘍脈管構造の安定なマーカーであるという驚くべき知見はまた、抗体−治療剤構築物が癌治療に使用され得ることを意味する。標的剤としての抗体の使用に加えて、本発明者らは、アネキシン、および他のアミノリン脂質結合タンパク質もまた、治療剤を腫瘍脈管構造に特異的に送達するのに使用され得ると結論付けた。以下のデータは、アネキシン−TF構築物のインビボ投与から生じる抗腫瘍効果を示す。
アネキシンV−tTF結合体を調製し、そして固形腫瘍を有するnu/nuマウスに投与した。この腫瘍は、少なくとも約1.2cm3の腫瘍を形成したヒトHT29結腸直腸腺癌細胞から形成された。アネキシンV−tTFコアグリガンド(10μg)を静脈内投与し、そして24時間循環させた。生理食塩水で処置したマウスを、コントロールマウスとして別々に維持した。1日の処置期間の後、このマウスを屠殺し、そして放血させ、そしてこの腫瘍および主な器官を分析のために採取した。
アネキシンV−tTF結合体が、HT29腫瘍保有マウスにおいて特定の腫瘍血管凝固を誘導することを見出した。アネキシンv−tTF結合体処置した動物における腫瘍血管の約55%が、1回の注射後に血栓形成した。対照的に、コントロール動物の腫瘍脈管構造において血栓、最小限に現れた。
腫瘍血管内皮細胞に独特のインビボ表面マーカーとしてのPSの発見は、本発明者らに、PSの転位および外膜発現に対する腫瘍環境の効果のさらなる調査を促した。本実施例は、腫瘍においてそれらを模倣する特定の状態にインビトロで内皮細胞を曝露させることは、インタクトな生細胞において観察されたPSの表面発現を複製することを示す。
マウスbEnd3内皮細胞を、50,000細胞/ウェルの開始密度で播種した。24時間後、細胞を、漸増濃度のH2O2(10μM〜500μM)とともに、37℃にて1時間インキュベートするか、または未処理のままにした。インキュベーションの終わりに、細胞を、0.2%ゼラチンを含有するPBSで3回洗浄し、そして0.25%グルタルアルデヒドで固定した。同一のウェルを、抗PS IgMで染色、またはトリプシン処理のいずれかをし、そしてTrypan
Blue排除試験によって生存度について評価した。抗PS染色について、2%ゼラチンで10分間ブロックした後、細胞を、2μg/mlの抗PS抗体とともにインキュベートし、続いて抗マウスIgM−HRP結合体で検出した。
(1.H2O2によるPSの誘導)
内皮細胞を100μMより高い濃度でH2O2に曝露することにより、約90%の細胞においてPSの転位を引き起こした。しかし、このことは、支持層からの細胞の剥離および約50〜60%の細胞生存度の減少を付随した。表面PS発現の細胞生存度の減少との関連は理解できるが、約90%のPSの転位は細胞生存度において50〜60%の減少のみが観察されるということに注目することはなお興味深い。
このインビトロデータの腫瘍環境に対する関連性はまた、他の一般的な細胞アクチベーターが内皮細胞におけるPSの転位に対する効果を伴わないという事実によって強化される。例えば、本発明者らは、同様のコントロール研究においてTNFを試験し、そしてE−セレクチンおよびVCAM発現における増加が予測されるにもかかわらず。PS表面発現を誘導し得ないことを見出した。同様に、LPS、bFGF、IL−1αおよびIL−1βは全て、適切なコントロール研究におけるPS発現に対して効果を伴わなかった。
他の細胞アクチベーターの効果の欠如とは対照的に、トロンビンは、PSの発現を増加するが、H2O2と同程度ではないことが観察された。このデータはまた、本発明者らによって開発されたPSの発現の腫瘍誘導モデルの欠くことのできない部分である(正常組織におけるトロンビン誘導性PS表面発現はまた、PS発現が凝固開始複合体のアセンブリを統合させるので、凝固をさらに促進する(Ortelら、1992))。
以下の参考文献は、本明細書に示される手順に対して補助的な例示的な手順またはその他の詳細を提供する程度まで、参考として本明細書中に特に援用される。
Claims (1)
- 腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍血管系における凝固を誘導するか、または腫瘍血管系を破壊することによって癌を処置するための医薬の製造における使用のための組成物、生物学的に有効な量の抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合領域を含む、組成物の使用。
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