JP2006206561A - Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation - Google Patents
Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006206561A JP2006206561A JP2005049686A JP2005049686A JP2006206561A JP 2006206561 A JP2006206561 A JP 2006206561A JP 2005049686 A JP2005049686 A JP 2005049686A JP 2005049686 A JP2005049686 A JP 2005049686A JP 2006206561 A JP2006206561 A JP 2006206561A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous preparation
- zinc
- dimercaptooctanoyl
- amino acid
- dimercaptooctanoate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩を含有する水性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩と水溶性ポリビニル化合物を含有する水性製剤に関する。 The present invention relates to an aqueous preparation containing zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and pharmacologically acceptable salts thereof and water-soluble polyvinyl compounds. It relates to an aqueous formulation containing.
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、またはその薬理学的に許容できる塩はシワ、シミ、ソバカス、色素沈着の予防・治療に有用である（特許文献１参照）。 N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful for the prevention and treatment of wrinkles, spots, buckwheat, and pigmentation (see Patent Document 1).
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩はメラニン色素凝集沈着（シミ、ソバカス、ホクロ）の除去に有用である（特許文献２参照）。 Zinc 6,8-dimercaptooctanoate, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and pharmacologically acceptable salts thereof, remove melanin pigment aggregation (stain, buckwheat, mole) (See Patent Document 2).
α−リポ酸の誘導体である６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスの塩は水に溶解して安定であるが、日光下で長時間曝された場合、白濁または沈殿物を生じる欠点がある。この欠点を解決するために水溶性ポリビニル化合物を加えてその安定化を検討した。 A salt of α-lipoic acid zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex is soluble in water but stable under sunlight. When exposed for a long time, there is a disadvantage that a cloudiness or a precipitate is formed. In order to solve this defect, the water-soluble polyvinyl compound was added and the stabilization was examined.
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性液剤を提供することにある。 The present invention provides a stable aqueous solution containing zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. There is.
本発明者らは種々検討を重ねた結果、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩を含有する水性製剤に水溶性ポリビニル化合物を配合することにより、日光下でも安定な水性製剤を得ることができることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。 As a result of various investigations, the inventors of the present invention contain zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and a pharmacologically acceptable salt thereof. The inventors have found that a stable aqueous preparation can be obtained even in sunlight by blending a water-soluble polyvinyl compound with the aqueous preparation, and the present invention has been completed by further research.
すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩と水溶性ポリビニル化合物を含有する水性製剤。
（２）水溶性ポリビニル化合物として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、またはカルボキシビニルポリマーおよびその塩からなる群から選ばれるものである上記（１）記載の水性製剤。
（３）水溶性ポリビニル化合物の濃度として下限濃度が０．０１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）または（２）のいずれかに記載の水性製剤。
（４）６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．０１ｗ／ｖ％で、上限濃度が５．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）〜（３）のいずれかに記載の水性製剤。
（５）水性製剤のｐＨが５〜９の範囲内である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性製剤。
（６）注射剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（７）点眼剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（８）化粧品である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（９）６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩に水溶性ポリビニル化合物またはその水和物を配合することを特徴とする、水性製剤中の６，８−ジメルカプトオクタン酸、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。That is, the present invention provides the following.
(1) An aqueous preparation containing zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and a pharmacologically acceptable salt thereof and a water-soluble polyvinyl compound.
(2) The aqueous preparation according to the above (1), wherein the water-soluble polyvinyl compound is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, or carboxyvinyl polymer and salts thereof.
(3) The concentration of the water-soluble polyvinyl compound is any one of (1) and (2) above, wherein the lower limit concentration is 0.01 w / v% and the upper limit concentration is 2.0 w / v%. Aqueous formulation.
(4) Zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and the concentration of the pharmacologically acceptable salt thereof is 0.01 w / v %, The aqueous formulation in any one of said (1)-(3) selected from the range whose upper limit density | concentration is 5.0 w / v%.
(5) The aqueous preparation according to any one of (1) to (4), wherein the pH of the aqueous preparation is in the range of 5 to 9.
(6) The aqueous preparation according to any one of (1) to (5), which is an injection.
(7) The aqueous preparation according to any one of (1) to (5), which is an eye drop.
(8) The aqueous preparation according to any one of (1) to (5), which is a cosmetic.
(9) A water-soluble polyvinyl compound or a hydrate thereof is added to zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex and a pharmacologically acceptable salt thereof. Solubilizing 6,8-dimercaptooctanoic acid or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex and pharmacologically acceptable salts thereof in aqueous preparations And how to stabilize.
本発明の水性製剤に用いられる水溶性ポリビニル化合物としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、またはカルボキシビニルポリマーおよびその塩、およびそれらの水和物などが挙げられる。ポリアクリル酸またはカルボキシビニルポリマーの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩などがあり、特に、ゲル化剤として１〜２％が用いられる。また必要に応じてこれらの化合物のうち２種以上を組み合わせて含有させることもできる。 Examples of the water-soluble polyvinyl compound used in the aqueous preparation of the present invention include polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, or carboxyvinyl polymer and salts thereof, and hydrates thereof. Examples of the salt of polyacrylic acid or carboxyvinyl polymer include sodium salt, potassium salt, triethanolamine salt, etc. In particular, 1 to 2% is used as a gelling agent. Moreover, it can also be made to contain in combination of 2 or more types of these compounds as needed.
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス、およびその薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。 Examples of zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex, and pharmacologically acceptable salts thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts can be mentioned, but any salt other than these may be used as appropriate for the purpose of the present invention as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Can be used.
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス化合物中のアミノ酸の種類としては、グリシン、アラニン、スレオニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、システイン、シスチン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、リジン（ε−アミノ結合）、β−アラニン、γ−アミノプロピオン酸、６−アミノヘキサン酸、アントラニル酸またはアミノエタンスルホン酸などが挙げられる。 The types of amino acids in the N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex compound include glycine, alanine, threonine, valine, methionine, leucine, isoleucine, norleucine, cysteine, cystine, proline, aspartic acid, glutamic acid. , Tyrosine, phenylalanine, tryptophan, arginine, histidine, lysine (ε-amino bond), β-alanine, γ-aminopropionic acid, 6-aminohexanoic acid, anthranilic acid or aminoethanesulfonic acid.
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスの水溶液は還元性を示し安定であるが、直射日光、または室内散乱光で長時間曝した場合は、紫外線が水溶液中の溶存酸素をラジカルに変換させ、それで本化合物の一部が酸化されるためにリポ酸、またはリポイルアミノ酸と亜鉛イオンを遊離させ、亜鉛イオンは水酸化亜鉛、炭酸亜鉛として白濁すると考えられる。 Aqueous solutions of zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex are reducible and stable, but were exposed to direct sunlight or indoor scattered light for a long time. In this case, ultraviolet rays convert dissolved oxygen in aqueous solution into radicals, so that a part of this compound is oxidized and liberates lipoic acid, or lipoylamino acid and zinc ions. It is thought to become cloudy as zinc.
そこで、本発明者らは本化合物の水性液に予め水溶性ポリビニル化合物を加えて置くとラジカルの抑制または水酸化亜鉛などによる白濁を防止することが出来た。また、本化合物は濃度にもよるが、０．５（ｗ／ｖ）％程度の水溶液はｐＨ８以下では一部遊離酸を含有するため難溶性を示すが、水溶性ポリビニル化合物を加えることにより、ｐＨ７前後でも澄明に溶解できることを突き止め、本発明を完成するに至った。 Therefore, the present inventors were able to prevent radical turbidity or white turbidity due to zinc hydroxide or the like by adding a water-soluble polyvinyl compound in advance to the aqueous liquid of this compound. Moreover, although this compound is based also on a density | concentration, although about 0.5 (w / v)% aqueous solution contains a free acid partially at pH 8 or less, although it shows poor solubility, by adding a water-soluble polyvinyl compound, Ascertaining that it can be clearly dissolved even around pH 7, the present invention has been completed.
本発明の水性製剤は中性付近から弱アルカリで安定であり、酸性側たとえばｐＨ５以下では６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスが沈殿するものが多く、好ましくは、ｐＨは６〜９程度がよい。 The aqueous preparation of the present invention is stable from near neutral to weakly alkaline, and on the acidic side, for example, at pH 5 or lower, zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex Many precipitates, and preferably the pH is about 6-9.
本発明の水性製剤において、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．０１ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％程度、上限５．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは１．０ｗ／ｖ％程度とし、使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。 In the aqueous preparation of the present invention, the content of zinc 6,8-dimercaptooctanoate, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually the lower limit. About 0.01 w / v%, preferably about 0.05 w / v%, the upper limit is about 5.0 w / v%, preferably about 1.0 w / v%, and is appropriately increased or decreased depending on the purpose of use and the degree of indication symptoms To do.
本発明の水性製剤において、水溶性ポリビニル誘導体の濃度として下限濃度が０．００５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％程度、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ／ｖ％程度である。 In the aqueous preparation of the present invention, the lower limit concentration of the water-soluble polyvinyl derivative is about 0.005 w / v%, preferably about 0.01 w / v%, and the upper limit concentration is about 2.0 w / v%, preferably about 0.0. It is about 5 w / v%.
本発明の水性製剤は、注射液、点眼液、皮膚用剤または化粧品などとして、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩の自体公知の用途、たとえば酸化ストレスによる種々の疾患、具体的には虚血性心疾患、脳虚血、動脈硬化症、糖尿病、白内障、または皮膚のしみ、そばかすなどの予防・治療に有用である。 Aqueous preparations of the present invention include 6,6-dimercaptooctanoic acid zinc, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a drug thereof as an injection solution, eye drops, dermatological agent or cosmetics. Known uses of physically acceptable salts such as prevention of various diseases caused by oxidative stress, specifically ischemic heart disease, cerebral ischemia, arteriosclerosis, diabetes, cataracts, or skin spots, freckles, etc.・ Useful for treatment.
本発明の水性製剤に用いられる６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスを上記のような疾患の予防・治療剤として使用する際の投与量は、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の場合成人１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇ程度投与するのがよい。点眼剤の場合は成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の点眼液を投与するのがよい。また、化粧品の場合、剤型により多少異なるが、ローションおよびクリーム剤の通常の濃度が０．０１〜１．０ｗ／ｖ％で投与するのがよい。 When the zinc 6,8-dimercaptooctanoate or the N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex used in the aqueous preparation of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for the above-mentioned diseases. The dose varies depending on the weight and age of the patient, the type and state of the target disease, and the administration method. For example, in the case of an injection, it is preferable to administer about 1 mg to 100 mg once an adult. In the case of eye drops, it is preferable to administer an ophthalmic solution having a concentration of about 0.01 to 1.0 w / v% several times a day for adults. In the case of cosmetics, it is better to administer the normal concentration of lotion and cream at 0.01 to 1.0 w / v%, although it varies somewhat depending on the dosage form.
本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。 Various additives such as isotonic agents, buffers, thickeners, chelating agents, preservatives, pH adjusters, and fragrances that are usually used are used in the aqueous liquid preparation of the present invention unless they are contrary to the object of the present invention. May be added as appropriate.
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、ｌ−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。 Examples of isotonic agents include sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, glucose, propylene glycol and the like. Examples of the buffer include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, boric acid, boron Examples thereof include sodium acid, sodium acetate, and amino acid. Examples of the thickening agent include polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, carboxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, and the like. Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate. Preservatives include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, paraoxybenzoates such as methyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, sorbic acid and its salts, and thimerosal. Can be mentioned. Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like. Examples of the fragrance include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil and the like.
本発明の水性製剤に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。 The concentration of each of the above additives added to the aqueous preparation of the present invention is such that, for example, an isotonic agent is added to such a concentration that the osmotic pressure ratio is about 0.8 to 1.2, and a buffer is 0.01 to 2 w / w. About v%, thickening agent is about 0.1-10 w / v%.
本発明の水性製剤においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。 In the aqueous preparation of the present invention, other same or different medicinal components may be appropriately contained as long as the object of the present invention is not violated.
本発明の水性製剤の製造法は、製剤の種類によって異なるが、各製剤について公知の方法を適宜用いることができる。 Although the manufacturing method of the aqueous formulation of this invention changes with kinds of formulation, a well-known method can be used suitably for each formulation.
本発明の水性液剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。 The aqueous liquid preparation of the present invention can be used for warm-blooded animals (for example, humans, rats, mice, rabbits, cows, pigs, dogs, cats, etc.).
また、本発明の水性製剤は、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩の化粧品として自体公知の用途、たとえば紫外線吸収（紫外線照射による紅斑、日焼け防止など）、美肌、美白（しみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着防止など）および抗シワを目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化を目的として、化粧水、クリーム剤、ローション剤などの化粧品としても使用される。 The aqueous preparation of the present invention is known per se as a cosmetic product of zinc 6,8-dimercaptooctanoate, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For purposes such as UV absorption (erythema and sun protection from UV irradiation), beautifying skin, whitening (preventing melanin pigmentation causing stains, freckles, etc.) and anti-wrinkle, or stabilizing other cosmetic ingredients For the purpose of cosmetics such as lotions, creams and lotions.
本化合物を化粧品に配合させるときは、通常化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。それらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、レチノール、酢酸レチノール、ビタミンＡ油等のビタミンＡ類、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミンＢ２類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム、パントテニルエチルエーテル、Ｄ−パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、その他のビタミン類；グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩、リジン、メチオニン、システイン、シスチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチル等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ラウロイルメチル−β−アラニンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸誘導体、米ぬか油、落花生油、パーム油、牛脂、アボガド脂、ホホバ脂、ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、カルナウバロウ、イソステアリルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール等の油類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールエーテル、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等の粘性多糖類、パラヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム等の酸化防止剤、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジグリセリルジイソステアレート、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の保存剤、ヒノキチオール、サリチル酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アラントイン、酸化亜鉛等の消炎剤、その他ｐＨ調節剤、緩衝剤、香料および着色剤等が挙げられる。 When this compound is blended in cosmetics, components usually used in cosmetics can be added as appropriate. Examples of these components include nicotinic acids such as nicotinic acid, nicotinic acid amide, and benzyl nicotinate, vitamin A such as retinol, retinol acetate, and vitamin A oil, and vitamin B2 such as riboflavin, riboflavin acetate, and flavin adenine dinucleotide. Vitamins B6 such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine dioctanoate, L-ascorbic acid, sodium L-ascorbate-2-sulfate, L-ascorbic acid dipalmitate, calcium pantothenate, panto Pantothenic acids such as tenenyl ethyl ether, D-pantothenyl alcohol, acetyl pantothenyl ethyl ether, vitamin Ds such as cholecalciferol, ergocalciferol, α-tocopherol, tocopherol acetate, nicotinic acid Vitamin E such as l-α-tocopherol and dl-α-tocopherol succinate, and other vitamins; glycine, alanine, phenylalanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, asparagine, aspartic acid, aspartate, glutamine Amino acids such as glutamic acid, glutamate, lysine, methionine, cysteine, cystine, arginine, histidine, tryptophan, proline, hydroxyproline, N-coconut oil fatty acid-sodium L-glutamate, diethyl N-palmitoyl-L-aspartate, etc. N-acyl acidic amino acid salts, acyl neutral amino acid salts such as sodium lauroylmethyl-β-alanine, coconut oil fatty acid sarcosine triethanolamine, pyrrolidone carboxylic acid and salts thereof, polyoxy Siethylene hydrogenated castor oil monopyroglutamic acid monoisostearic acid diester, amino acid derivatives such as coconut oil fatty acid-L-arginine ethyl ester-dl-pyrrolidone carboxylate, rice bran oil, peanut oil, palm oil, beef tallow, avocado fat, jojoba fat, Lanolin, liquid paraffin, squalane, carnauba wax, isostearyl alcohol, isostearyl palmitate, oil such as glycerol tri-2-ethylhexanoate, polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, mannitol, 1,3-butylene glycol, polyethylene Polyhydric alcohol ethers such as glycol, collagen, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate sodium, dextran sulfate sodium and other viscous polysaccharides, parahydroxyanisole, sodium erythorbate Antioxidants such as lithium, cellulose derivatives such as carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium stearyl sulfate, diethanolamine cetyl sulfate, cetyltrimethylammonium saccharin, polyethylene glycol isostearate, diglyceryl diisostearate, phospholipid, etc. Surfactants such as ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, hinokitiol, salicylic acid derivatives, glycyrrhizic acid derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, allantoin, zinc oxide and other anti-inflammatory agents, other pH regulators, buffers, fragrances and A coloring agent etc. are mentioned.
以下に、実験例、並びに実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to experimental examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
試験例１ 光安定性試験
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジン亜鉛
コンプレックスナトリウム ０．５ｇ
ポリビニル化合物 ０〜０．３ｇ
グリセリン ２．５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
ｐＨ ８．５Test Example 1 Light Stability Test N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-histidine zinc complex sodium 0.5 g
Polyvinyl compound 0-0.3g
Glycerin 2.5g
Methyl p-oxybenzoate 0.02g
0.01 g propyl p-oxybenzoate
Sterile purified water 100mL
pH 8.5
表１．散乱光下に於ける３ヶ月間の経日変化
ポリビニル化合物 外観 ｐＨ 残存率
カルボキシビニルポリマー
トリエタノールアミン ０．１ｇ 無色澄明 ８．４ ６５％
ポリビニルピロリドン ０．３ｇ 無色澄明 ８．３ ５９％
無添加 白濁、沈殿物 ８．３ ４２％ Table 1. Changes over time in 3 months under scattered light
Polyvinyl compound Appearance pH Residual rate <br/> Carboxyvinyl polymer
Triethanolamine 0.1g Colorless and clear 8.4 65%
Polyvinylpyrrolidone 0.3g Colorless and clear 8.3 59%
No additive cloudiness, sediment 8.3 42%
上記、処方に於ける光実験結果を表１に示した。即ち、ポリビニル化合物、添加処方は窓際の散乱光下で３ヶ月間放置した結果、濁りなど全く認められなかった。また、対照として、ポリビニル化合物の無添加処方は１ヶ月間足らずで濁りを認め、更に、表には記載しなかったが、ポリビニルアルコール０．３％ではやや効果があったが、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびソルビトール各々０．３％には効果は見らなかった。 Table 1 shows the results of the light experiment in the above formulation. That is, the polyvinyl compound and the additive formulation were left undisturbed for 3 months under scattered light at the window, and as a result, no turbidity was observed. Moreover, as a control, the additive-free formulation of the polyvinyl compound showed turbidity in less than 1 month, and although it was not listed in the table, there was some effect with 0.3% polyvinyl alcohol, but sodium carboxymethylcellulose and No effect was seen for each sorbitol 0.3%.
以上の結果から直射日光、または室内散乱光で長時間曝した場合は、紫外線が水溶液中の溶存酸素をラジカルに変換させ、それで本化合物の一部が酸化されるためにリポ酸、またはリポイルアミノ酸と亜鉛イオンを遊離させ、亜鉛イオンは水酸化亜鉛、炭酸亜鉛として白濁すると考えられる。そこで、予め水溶性ポリビニル化合物、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、またはカルボキシビニルポリマーなどを加えて置くとラジカルの抑制効果なのか水酸化亜鉛などによる白濁を防止することが出来た。 From the above results, when exposed to direct sunlight or indoor scattered light for a long time, ultraviolet rays convert dissolved oxygen in the aqueous solution into radicals, so that part of this compound is oxidized, so lipoic acid or lipoyl Amino acids and zinc ions are liberated, and the zinc ions are considered cloudy as zinc hydroxide and zinc carbonate. Therefore, when a water-soluble polyvinyl compound such as polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, or carboxyvinyl polymer is added in advance, it is possible to prevent white turbidity due to zinc hydroxide or the like as a radical suppressing effect.
このことは、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックス化合物がラジカル攻撃により、酸化されて生ずる、亜鉛イオンをポリビニル体が架橋体の中に取り込んだのか、またはラジカルの生成を何らかの形で抑制したのか今後の検討を要する。 This is because the polyvinyl body produces zinc ions produced by oxidation of the zinc complex of 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid by radical attack. It is necessary to investigate whether it was taken in or somehow suppressed the generation of radicals.
実施例１ 注射剤
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛コンプレックスナトリウム ０．５ｇ
ポリビニルピロリドン ０．４ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
注射用蒸留水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を用いて、常法により注射剤とした。Example 1 Injection 6,8-dimercaptooctanoic acid zinc complex sodium 0.5 g
Polyvinylpyrrolidone 0.4g
Sodium chloride 0.8g
100 mL of distilled water for injection
Using the above components, an injection was prepared by a conventional method.
実施例２ 点眼剤
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−アスパラギン酸亜鉛
コンプレックスモノナトリウム ０．３ｇ
ポリアクリル酸 ０．１ｇ
ホウ酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．７ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
１Ｎ−水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
ｐＨ ７．５
以上の成分を用いて、常法により点眼液とした。Example 2 Eye drops N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-zinc aspartate complex monosodium 0.3 g
Polyacrylic acid 0.1g
Boric acid 0.5g
Sodium chloride 0.7g
Methyl p-oxybenzoate 0.026g
0.014 g of propyl p-oxybenzoate
1N sodium hydroxide appropriate amount sterilized purified water 100mL
pH 7.5
An ophthalmic solution was prepared by the conventional method using the above components.
実施例３ 化粧水
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジン亜鉛
コンプレックスナトリウム ０．５ｇ
カルボキシビニルポリマートリエタノールアミン塩 ０．１ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ０．１ｇ
グリチルレチン酸アンモニウム ０．２ｇ
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．５ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ
パントテニルアルコール ０．５ｇ
グリセリン ２．５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
香料 微量
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を用いて、常法により化粧水とした。Example 3 Lotion N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-histidine zinc complex sodium 0.5 g
Carboxyvinyl polymer triethanolamine salt 0.1g
Polyoxyethylene lauryl ether 0.1g
0.2g ammonium glycyrrhetinate
Ascorbic acid magnesium phosphate 0.5g
Sodium hyaluronate 0.05g
Pantothenyl alcohol 0.5g
Glycerin 2.5g
Methyl p-oxybenzoate 0.02g
0.01 g propyl p-oxybenzoate
Fragrance Micro-sterilized purified water 100mL
Using the above ingredients, a lotion was prepared by a conventional method.
実施例４ 化粧水
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛コンプレックス
モノエタノールアミン ０．５ｇ
カルボキシビニルポリマーナトリウム ０．１ｇ
パントテニルアルコール ０．５ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ０．１ｇ
コラーゲン ０．１ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
香料 微量
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を用いて、常法により化粧水とした。Example 4 Toner lotion 6,8-dimercaptooctanoic acid zinc complex monoethanolamine 0.5 g
Carboxyvinyl polymer sodium 0.1g
Pantothenyl alcohol 0.5g
Polyoxyethylene lauryl ether 0.1g
Collagen 0.1g
0.05 g methyl p-oxybenzoate
Fragrance Micro-sterilized purified water 100mL
Using the above ingredients, a lotion was prepared by a conventional method.
実施例５ ゲル化剤
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジン亜鉛
コンプレックスナトリウム １．０ｇ
カルボキシビニルポリマートリエタノールアミン塩 １．０ｇ
ポリビニルアルコール ０．５ｇ
プロピレングリコール ０．５ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ０．１ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
香料 微量
滅菌精製水 全量 １００ｇ
以上の成分を用いて、常法によりゲル化剤とした。Example 5 Gelling agent N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-histidine zinc complex sodium 1.0 g
Carboxyvinyl polymer triethanolamine salt 1.0g
Polyvinyl alcohol 0.5g
Propylene glycol 0.5g
Polyoxyethylene lauryl ether 0.1g
Dipotassium glycyrrhizinate 0.2g
0.05 g methyl p-oxybenzoate
Fragrance Micro-sterilized purified water 100g
Using the above components, a gelling agent was prepared by a conventional method.
実施例６ クリーム剤
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジン亜鉛
コンプレックスナトリウム ０．１ｇ
ポリビニルアルコール ０．１ｇ
ステアリン酸 ２．０ｇ
ステアリルアルコール ７．０ｇ
スクワラン ５．０ｇ
オクチルデカノール ６．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル ３．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｇ
以上の成分を用いて、常法によりクリーム剤とした。Example 6 Cream N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-histidine zinc complex sodium 0.1 g
Polyvinyl alcohol 0.1g
Stearic acid 2.0g
Stearyl alcohol 7.0g
Squalane 5.0g
Octyldecanol 6.0g
Polyoxyethylene cetyl ether 3.0g
Glycerol monostearate 2.0g
Propylene glycol 5.0g
0.05 g methyl p-oxybenzoate
0.02 g of propyl p-oxybenzoate
100g of sterilized purified water
Using the above ingredients, a cream was prepared by a conventional method.
本発明によれば、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩に、水溶性ポリビニル化合物を配合することにより、有効濃度の６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性製剤を調製できる。 According to the present invention, a water-soluble polyvinyl compound is blended with zinc 6,8-dimercaptooctanoate, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To prepare a stable aqueous preparation containing an effective concentration of zinc 6,8-dimercaptooctanoate or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof it can.
本発明の水性製剤は、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛、またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛コンプレックスまたはその薬理学的に許容できる塩に水溶性ポリビニル化合物を加えることにより紫外線などによる白濁、沈殿発生防止に効果的な安定な製剤であり、例えば注射剤や点眼剤として、酸化ストレスによる種々の疾患、たとえば虚血性心疾患、脳虚血、動脈硬化症、糖尿病、白内障などの予防・治療に有用である。また、本発明の水性製剤は美肌、美白（しみ、そばかすなどの沈着防止、並びに除去）および抗シワを目的とし、化粧水、クリーム剤、ゲル化剤などの化粧品としても使用される。 In the aqueous preparation of the present invention, a water-soluble polyvinyl compound is added to zinc 6,8-dimercaptooctanoate, or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid zinc complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a stable preparation effective for preventing white turbidity and precipitation due to ultraviolet rays, for example, injections and eye drops, various diseases caused by oxidative stress, such as ischemic heart disease, cerebral ischemia, arteriosclerosis, diabetes, Useful for prevention and treatment of cataracts. The aqueous preparation of the present invention is also used as cosmetics such as skin lotion, cream, gelling agent, etc. for the purpose of beautifying skin, whitening (preventing and removing deposits such as stains and freckles) and anti-wrinkle.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005049686A JP2006206561A (en) | 2005-01-27 | 2005-01-27 | Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005049686A JP2006206561A (en) | 2005-01-27 | 2005-01-27 | Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006206561A true JP2006206561A (en) | 2006-08-10 |
Family
ID=36963792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005049686A Pending JP2006206561A (en) | 2005-01-27 | 2005-01-27 | Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2006206561A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016170990A1 (en) * | 2015-04-18 | 2016-10-27 | ジェイオーコスメティックス株式会社 | Tyrosinase activity inhibitor and external preparation for skin |
| JP2016204285A (en) * | 2015-04-18 | 2016-12-08 | ジェイオーコスメティックス株式会社 | Tyrosinase activity inhibitor and skin external preparation |
-
2005
- 2005-01-27 JP JP2005049686A patent/JP2006206561A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016170990A1 (en) * | 2015-04-18 | 2016-10-27 | ジェイオーコスメティックス株式会社 | Tyrosinase activity inhibitor and external preparation for skin |
| JP2016204285A (en) * | 2015-04-18 | 2016-12-08 | ジェイオーコスメティックス株式会社 | Tyrosinase activity inhibitor and skin external preparation |
| CN107427433A (en) * | 2015-04-18 | 2017-12-01 | 捷鸥化妆品株式会社 | Tyrosinase activity inhibitor and skin preparations for extenal use |
| US10632089B2 (en) | 2015-04-18 | 2020-04-28 | Jo Cosmetics Co., Ltd. | Tyrosinase activity inhibitor and external preparation for skin |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020007370A (en) | Medicinal composition for external use containing luliconazole | |
| JP6430109B2 (en) | Composition for external use | |
| KR20080030023A (en) | Wrinkle-preventive/ameliorating agent | |
| WO2008047680A1 (en) | External preparation for skin | |
| JP6975516B2 (en) | External composition, cosmetics, transdermal absorption promoting composition, method for enhancing transdermal absorbability of active ingredient in external composition, transdermal pharmaceutical and eye drop composition | |
| JP2020007375A (en) | Skin external composition | |
| JPH0532533A (en) | Cosmetic | |
| JP2006206561A (en) | Stabilization of lipoic acid derivative-containing aqueous preparation | |
| JP2010095479A (en) | Hair grower composition | |
| JP4716666B2 (en) | α-Lipoic acid-containing aqueous preparation | |
| WO2020004194A1 (en) | External-use composition | |
| JP2003267856A (en) | Wrinkle preventing cosmetic | |
| JPH11199426A (en) | Cosmetic | |
| JP2014210762A (en) | Sebum secretion inhibitor | |
| JP2008031159A (en) | Skin care preparation | |
| JP4993890B2 (en) | Topical skin preparation | |
| JP6284729B2 (en) | Composition for external use | |
| JP2006022066A (en) | Polymerization inhibitor and instant-type melanogenesis preventive skin care preparation | |
| JP2003252718A (en) | In vivo dihydroxyindole compound polymerization inhibitor | |
| JP2001322990A (en) | Active oxygen scavenger and composition containing the same for erasing active oxygen | |
| EP0344708A2 (en) | Composition for external application to skin | |
| JP2020002059A (en) | External composition | |
| JP6163030B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2021017435A (en) | Cosmetics for skin health promotion | |
| JP6284730B2 (en) | Composition for external use |