JP2006084459A - ハイブリダイゼーションチャンバー内における気泡を防止するための装置を有するシステムおよび対応する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ハイブリダイゼーションチャンバー内における気泡の形成をシンプルな仕方で防止できるようにするシステムを提供する。
【解決手段】ギャップ型のチャンバーとして形成されており、スライド(27)のうちの一つとカバー(26)との間を液体で満たす。カバー(26)はスライド(27)との間でハイブリダイゼーションチャンバー(5)が密封されるように位置付けられ、攪拌装置(32)により液体を該チャンバー(5)内へ移動させる。該チャンバー(5)内における気泡を防止するための装置は、チャンバー圧力を構築するための圧力装置として構成され、大気圧以上であって、システム(1)に含まれているスプリングエレメントのため、攪拌圧力差とは無関係であり、このスプリングエレメントはハイブリダイゼーションに使用される液体容積部と接続されており、また、このスプリングエレメントは、攪拌装置により発生される圧力差を弾力的に相殺する。
【選択図】 図4
Description
a)分配ライン10および収集ライン15から気泡および液体残分をパージするステップ。このために、バルブ4(A.D.)、19、および17のみが開かれ、蒸留水が、供給ポンプ8を用いて、容器2(A.D.)からバルブ4(A.D.)を介して分配ライン10にポンピングされる。蒸留水は、接続バルブ19を通じて収集ライン15に流れ、そこから廃液バルブ17を介して廃液ライン16に流れる。ハイブリダイゼーションチャンバー5が同時に構成される。これは、その上に固定化されたサンプルを有する(好適には輸送フレーム52に保持された)スライド27をサーモスタットの接触プレート53上に置き、スライド27上に固定化された核酸サンプル、タンパク質、または組織切片をハイブリッド形成するためのシステム1の折りたたみ式フレーム54にカバー26を挿入し、カバー26をスライド24上に折り下げることによってハイブリダイゼーションチャンバー5を閉じることにより、実行される(図4および5参照)。この折り下げにより、それぞれの別個なハイブリダイゼーションチャンバー5のインレットライン11、アウトレットライン12、および攪拌装置32の圧力ライン35の端部が、本システム1の対応するラインの端部に接続される。好適には、4つのカバー26は、(輸送フレーム52に受け入れられた4つのスライド27に対応する)一つの折りたたみ式フレームに挿入される。
この圧力を高めることにより、ハイブリダイゼーションチャンバー5内に存在している可能性のあるすべての気泡が排除される。
この後、仕上げられたサンプルを取り出すことができる。
最初の一連の実験では、物理的な基礎を調べた。このために、数百個のスライドをサンプルなしで処理した。好適には、ネオプレン、シリコーン、旋盤加工PTFE、ポリエチレン、またはVitonでできたO−リングシール28はすべて液体損失を成功裏に防止した。基本的な要件は、勿論、カバー26、O−リング28、およびスライド27の接触圧力が充分に大きいこと、即ち、発生されるチャンバー圧力よりも有意に高いことである。使用したハイブリダイゼーションチャンバー5は、カバー26とスライド27との間に21×65mmの面積を含む。チャンバー圧力は、周囲の通常の圧力を1バールだけ、即ち、105N/m2だけ上回って高められた。13.65cm2または1.365×10−3m2の実際の有効面積の場合には、ハイブリダイゼーションチャンバー5が自然に開いてしまわないように、1つのハイブリダイゼーションチャンバー5当たり136.5N及び/又は約13.9kpより大きな力を加えなければならない。ハイブリダイゼーションチャンバー5内における超過圧力に対応して選択された閉止力がカバー26、シール28、およびスライド27に加えられるのであれば、他のタイプのシールおよびシーリング材料も充分に液漏れを防止するであろう。
高められた圧力下で本発明により実施されるハイブリダイゼーションの例を実行するため、2つのシステムを時間的に並行して相互に独立的に使用した。これらのシステムは、通常の圧力で操作された、本出願人の標準的な装置(Tecan HS 400、シリアル番号22;短縮してSN22と呼ぶ)と、0.8バールから1.0バールだけ高められたチャンバー圧力で操作された、本発明によるプロトタイプ(短縮してPT3と呼ぶ)であった。両装置とも、上で更に詳細に説明されている通りの、相互に対応する攪拌機構を備えていた。SN22の攪拌装置32は約0.5バールの攪拌圧力を用いて操作され、PT3の場合には約1.5バールの攪拌圧力を用いた。両方の装置において、前もって精確な温度のメンテナンスをチェックした;両装置を(試験のための記されている相違点を除き)全く同一のパラメーター(例えば温度)を用いて操作した。この試験により、得られた結果からもたらされるべき原因を直接的に結論付けることが可能になった。
43℃ 43℃
HS 400 SN22 HS 400 PT3
スライド#29、#31 スライド#24、#27
61℃ 61℃
HS 400 SN22 HS 400 PT3
スライド#33、#34 スライド#35、#37
a)製造業者の指示に従って「HybCheck」洗浄緩衝液1および2を調製する;
b)凍結乾燥された蛍光標識オリゴヌクレオチドを、ハイブリダイゼーション用のハイブリダイゼーション温度(43℃または61℃)に予め加熱された250μlのHybCheck緩衝液に溶解する;
c)大きなハイブリダイゼーションチャンバー(63.5mm×20mm)を用い、2つのスライド(それぞれが6つのサブ−アレイを有する)をそれぞれのハイブリダイゼーションシステムの位置1および2に挿入する;
d)ハイブリダイゼーションチャンバーを閉じ、ハイブリダイゼーションプログラムを開始する;
e)ハイブリダイゼーションプログラム:
1.先ず、43℃または61℃で30秒間洗浄する;
2.43℃または61℃におけるそれぞれのチャンバーに105μlのオリゴヌクレオチド溶液を注入する;
3.43℃または61℃におけるハイブリダイゼーション;強力な攪拌を伴い、60分間;
4.23℃(チャンネル1)で30秒間の洗浄ステップ1;30秒間吸引;2回繰り返す;
5.23℃(チャンネル2)で30秒間の洗浄ステップ2;30秒間吸引;2回繰り返す;
6.23℃で3分間スライドを乾燥させる;
f)ハイブリダイゼーションの終了後、両スライドを取り出し、レーザースキャナー(Tecan LS400)に挿入した;
g)レーザースキャナーの測定条件設定:
1.スキャンモード: 単波長
2.レーザー波長: 543nm(緑)
3.フィルター波長: 590nm
4.ゲイン: 165
5.オートフォーカスモード: HSオートフォーカス、レベル1
6.スキャン分解能: 10μm
7.ピンホール: 小
8.オーバーサンプリングファクター: 1
h)レーザースキャナーでの測定後、得られた生データを以下の通りに分析した:
43℃におけるハイブリダイゼーション:
1.1つのスライド(マイクロスライド)で6つのサブ−アレイ(6×9個のスポット)
2.43℃におけるパーフェクトマッチ(PM):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
3.43℃におけるミスマッチ1(MM1):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
4.43℃におけるミスマッチ2(MM2):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
5.陰性対照:1つのスライド当たり36個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり6個)
6.1つのマイクロスライド当たりのすべてのPMsおよびMM1s(24個の別個な値)に対して算術平均、標準偏差、およびCVを算出した。このケースでは:CV=(標準偏差/算術平均)×100
7.識別値PM:MM1(1:5)および識別値PM:MM2(1:20)を算出した。
8.CV値および識別値は、「OK」(一つのスライド全体でのCV<18%の場合)または「不合格」と特定された。
61℃におけるハイブリダイゼーション:
1.1つのスライド(マイクロスライド)で6つのサブ−アレイ(6×9個のスポット)
2.61℃におけるパーフェクトマッチ(PM):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
3.61℃におけるミスマッチ1(MM1):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
4.61℃におけるミスマッチ2(MM2):1つのスライド当たり24個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり4個)
5.陰性対照:1つのスライド当たり36個のスポット(1つのサブ−アレイ当たり6個)
6.1つのマイクロスライド当たりのすべてのPMsおよびMM1s(24個の別個な値)に対して算術平均、標準偏差、およびCVを算出した。このケースでは:CV=(標準偏差/算術平均)×100
7.識別値PM:MM1(1:5)および識別値PM:MM2(1:20)を算出した。
8.CV値および識別値は、「OK」(一つのスライド全体でのCV<18%の場合)または「不合格」と特定された。
43℃/HS 400 SN22
CVパーフェクトマッチ OK
CVミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ2 OK
スポットの質 OK
陰性対照 OK
勾配は観測されなかった。
43℃/HS 400 PT3
CVパーフェクトマッチ OK
CVミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ2 OK
スポットの質 OK
陰性対照 OK
勾配は観測されなかった。
61℃/HS 400 SN22
CVパーフェクトマッチ OK
CVミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ2 OK
スポットの質 #33不合格、#34OK
陰性対照 OK
勾配は観測されなかった。
61℃/HS 400 PT3
CVパーフェクトマッチ OK
CVミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ1 OK
識別パーフェクトマッチおよびミスマッチ2 OK
スポットの質 不合格
陰性対照 OK
勾配は観測されなかった。
先ず、各ハイブリダイゼーションチャンバー5A、5Bに洗浄緩衝液を充填する。こうすることにより、インレットライン11A、11Bならびにアウトレット13A、13Bおよびアウトレットライン13も洗浄緩衝液で満たされる。試料液をハイブリダイゼーションチャンバーにピペッティングした後、試料供給部31およびインレットバルブ12A、12Bを閉鎖する。アウトレットバルブ14は開いたままにしておく。パージ用バルブ63を開くやいなや、コンプレッサーまたは蓄圧機からもたらされるガスが個々のパージライン64を介してアウトレットライン13に入り、これらのアウトレットライン13から洗浄緩衝液を駆逐する。このガスは、後に、アウトレットライン13の内部に位置付けられたガスクッションを提供する。アウトレットライン13の直径が大きく為されているため、このガスクッションは、スプリングエレメントとして効果的に機能するのに必要な容積を有している。攪拌中に生じる圧力ピークにより、アウトレットライン内の気体はこれに相応して圧縮され、攪拌圧力が解放されると跳ね戻る。このようにして、ハイブリダイゼーションチャンバーの内部にある媒質の好適な振り子運動が達成される。ここで説明されている実施形態の場合、このスプリングエレメントは攪拌装置の一部とみなすことができる。実際、第二の膜33’の提供を取りやめることができる。しかし、アウトレットライン13の断面積がスプリングエレメントを効果的であるようにするのに必要な全スペースを提供するには小さすぎるときには、補助的な第二の膜33’(例えば、図1参照)を付加的に配列することができる。
Claims (20)
- スライド(27)上に固定化された核酸サンプル、タンパク質、または組織切片をハイブリッド形成するためのハイブリダイゼーションチャンバー(5)を有するシステム(1)であって、各ハイブリダイゼーションチャンバー(5)は、前記スライド(27)のうちの一つとカバー(26)との間を液体で本質的に満たすことができる本質的にギャップ型のチャンバーとして規定されており、前記カバー(26)は、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)が周囲の空気に対して密封されるような仕方で該スライド(27)との関係において位置付けられており、また、前記システム(1)は攪拌装置(32)を含み、前記攪拌装置(32)を用いることにより、液体を前記スライド(27)上に固定化された前記サンプルとの関係において前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)に移動させることができるシステム(1)において、
前記システムが前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)内における気泡を防止するための装置を含み、前記装置が、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)内のチャンバー圧力を高めるための圧力装置として構成され、前記チャンバー圧力が、周囲の空気に存在する通常の大気圧を上回っており、また、前記チャンバー圧力は、前記システム(1)に含まれているスプリングエレメントのため、攪拌圧力差とは無関係であり、前記スプリングエレメントが、ハイブリダイゼーションに使用される液体容積部と接続されており、また、前記スプリングエレメントが、前記攪拌装置により発生される圧力差を弾力的に相殺することを特徴とするシステム(1)。 - 前記圧力装置が、周囲の空気における通常の大気圧を100ミリバールから1.4バールまでの範囲で上回るチャンバー圧力を生成すべく装備されていることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記圧力装置が圧力源(8、3)を含み、前記圧力源が、圧力下に置かれ得るライン(9、51)を介して前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)に接続可能であることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記圧力源が供給ポンプ(8)または加圧ガスボトル(3)を含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム(1)。
- 圧力下に置かれ得る前記ライン(9、51)が接続バルブ(19)、分配ライン(10)、および収集ライン(15)、ならびに前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)のそれぞれに対するインレットバルブ(12)およびアウトレットバルブ(14)を含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム(1)。
- 圧力下に置かれ得る前記ライン(9、51)が、更に、廃液バルブ(17)を有する廃液ライン(16)およびリリーフバルブ(21)を有するリリーフライン(20)を含むことを特徴とする、請求項5記載のシステム(1)。
- 前記攪拌装置(32)がカバー(26)の圧力チャンバー(34)にそれぞれ接続可能な超過圧力ポンプ(46)および超過圧力容器(47)を含み、前記カバー(26)が、更に、前記圧力チャンバー(34)を攪拌チャンバー(30)から分離する膜(33)を含んでいることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記攪拌装置(32)が前記カバー(26)の圧力チャンバー(34)にそれぞれ接続可能な部分的真空ポンプ(48)および部分的真空容器(49)を含み、前記カバー(26)が、更に、前記圧力チャンバー(34)を攪拌チャンバー(30)から分離する膜(33)を含んでいることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記スプリングエレメントが前記カバー(26)内に配置された第二の膜(33’)として装備されていることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記スプリングエレメントが、ハイブリダイゼーションプロセス中に前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)に接続されるガスクッションとして装備されることを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- 前記スプリングエレメントが、前記カバー(26)の前記アウトレットライン(13)内に配置され、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)に接続されるガスクッションとして装備されていることを特徴とする、請求項10記載のシステム(1)。
- 前記スプリングエレメントが、前記廃液バルブ(17)、前記接続バルブ(19)、および前記リリーフバルブ(21)の間の前記収集ライン(15)内に配置されているエアーチャンバーとして装備されていることを特徴とする、請求項10記載のシステム(1)。
- 前記システムが、2つまたはそれ以上のハイブリダイゼーションチャンバー(5A、5B)を規定するカバー(26)を含むことを特徴とする、請求項1記載のシステム(1)。
- スライド(27)上に固定化された核酸サンプル、タンパク質、または組織切片をハイブリッド形成するためのシステム(1)のハイブリダイゼーションチャンバー(5)内における気泡を防止するための方法であって、前記方法により、前記スライド(27)のうちの一つとカバー(26)との間に配置された本質的にギャップ型の各ハイブリダイゼーションチャンバー(5)が液体で本質的に満たされ、前記カバー(26)は、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)が周囲の空気に対して密封されるような仕方で前記スライド(27)との関係において位置付けられており、前記システム(1)が攪拌装置(32)を含み、前記攪拌装置を用いることにより、液体を前記スライド(27)上に固定化された前記サンプルとの関係において前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)に移動させることができる方法において、
前記システム(1)の圧力装置を用いることにより、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)内に周囲の空気に存在する通常の大気圧を上回るチャンバー圧力が提供され、また、前記チャンバー圧力は、前記システム(1)に含まれているスプリングエレメントのため、攪拌圧力差とは無関係であり、前記スプリングエレメントが、ハイブリダイゼーションに使用される液体容積部と接続されており、また、前記スプリングエレメントが、前記攪拌装置により発生される圧力差を弾力的に相殺することを特徴とする方法。 - 通常の周囲の圧力よりも少なくとも100ミリバールから多くても1.4バール高いチャンバー圧力が発生されることを特徴とする、請求項14記載の方法。
- 前記チャンバー圧力が液体または気体を用いて発生されることを特徴とする、請求項14記載の方法。
- 前記チャンバー圧力を発生させるための前記液体がハイブリダイゼーション媒質であり、前記ハイブリダイゼーション媒質が、供給ポンプ(8)により分配ライン(10)に押し入れられ、また、インレットバルブ(11)を介して前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)内の液体に押し向けられることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 前記チャンバー圧力を発生させるための前記気体が、エアレーションバルブ(9)を介して供給ポンプ(8)により吸引された空気、または容器(3)内に貯蔵された不活性ガスであり、前記気体が、分配ライン(10)およびインレットバルブ(11)を介して、前記ハイブリダイゼーションチャンバー(5)内の液体に押し向けられることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 望ましいチャンバー圧力よりも0.5バールから1バール高い攪拌圧力が圧力チャンバー(34)内に生成され、前記圧力チャンバー(34)が前記カバー(26)内に配置され、膜(33)を用いて攪拌チャンバー(30)から分離されていることを特徴とする、請求項14記載の方法。
- 前記カバー(26)内に配置された第二の膜(33’)、または収集ライン(15)もしくはアウトレットライン(13)のガス充填容積部が、前記攪拌圧力差を相殺するスプリングエレメントとして利用されることを特徴とする、請求項14記載の方法。
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