JP2006022046A

JP2006022046A - 光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法

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Publication number: JP2006022046A
Application number: JP2004202010A
Authority: JP
Inventors: Osamu Kobayashi; 修小林; Takahiro Yamashita; 恭弘山下; Yuichiro Mori; 雄一朗森; Masayuki Nakamura; 昌幸中村
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2024-07-08
Also published as: JP4215687B2

Abstract

【課題】高いsyn選択性と光学純度でβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を製造するための方法を提供する。
【解決手段】次式（Ｉ）
【化１】

（ただし、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒド化合物と、次式（II）
【化２】

（ただし、Ｒ²〜Ｒ⁵は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を表す）
で表されるケイ素エノラートを、キラルジルコニウム触媒の存在下で反応し、次式（IIIa）または（IIIb）
【化３】

（ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記のものである）
で表されるいずれかのβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法とする。
【選択図】なし

Description

この出願の発明は、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を合成するための方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、天然物や生物活性物質の合成中間体として有用なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を、高いsyn選択性および光学純度で製造するための方法に関するものである。

β−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、生物活性物質や天然物質等に含まれる重要成分である。例えば、バンコマイシン系抗生物質にはエリスロ−およびスレオ−β−アリール−セリン構造が存在し、抗菌剤として注目されるsphingofunginには、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸部位が存在することが知られている。また、β−ヒドロキシ−α−アミノカルボニル化合物は、２−アミノ−１，３−ジオール、β−ラクタム、アジリジン等の合成中間体として使用されている。

β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の不斉合成方法としては、アルデヒドとグリシン誘導体のアルドール反応が知られている。具体的には、ルイス酸触媒を用いた不斉合成により、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の前駆体である２−オキサゾリン−４−カルボキシレートを得る方法（非特許文献１〜３）や、グリシンシッフ塩基を用いてβ−ヒドロキシ−α−アミノカルボニル化合物を得る方法が報告されている（非特許文献４〜６）。

しかし、これらの方法は、いずれも、基質一般性に欠ける等の問題点を有し、実用的な合成法としてのレベルに達していないのが実情である。

このような事情を鑑みて、この出願の発明者らは、これまでに、アルデヒドとグリシン由来のケイ素エノラートをキラルジルコニウム存在下でアルドール反応させることにより、anti選択的にβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル類が得られることを見出し、報告している（例えば、特許文献１）。しかし、高syn選択的に光学純度の高いβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を得る方法については明らかにされていなかった。
Tetrahedron 1988, 44, 5253. J. Org. Chem. 1999, 64, 7040. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 1884. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3843. Tetrahedron 2002, 58, 8289. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4542. Synthesis 1988, 127. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3292. 特願２００４−０５９８９７

そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、高いsyn選択性と光学純度でβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を製造するための方法を提供することを課題としている。

この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）

（ただし、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒド化合物と、次式（II）

（ただし、Ｒ²〜Ｒ⁵は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を表す）
で表されるケイ素エノラートを、キラルジルコニウム触媒の存在下で反応し、次式（IIIa）または（IIIb）

（ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記のものである）
で表されるいずれかのβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。

また、この出願の発明は、第２には、式（II）において、Ｒ²がトリフルオロメチル基であり、Ｒ³〜Ｒ⁵が同一または別異に炭素数１〜４のアルキル基である前記の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。

そして、この出願の発明は、第３には、キラルジルコニウム触媒が、ジルコニウム化合物と次式（IVa）または（IVb）

（ただし、ＸおよびＹは、同一又は別異に水素原子またはハロゲン原子である）
で表されるいずれかの光学活性ビナフトール化合物を含んでなるものである請求項１または２のいずれかの製造方法をも提供する。

上記第１および２の発明の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法では、反応基質として、式（Ｉ）で表されるアルデヒド化合物と、式（II）で表されるＮ−アシル−Ｎ−アルキルグリシンエステル由来のケイ素エノラートを用い、キラルジルコニウム触媒下で反応することにより、不斉アルドール反応が進行し、高いsyn選択性と光学純度でβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸が得られる。

上記第３の発明の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法では、キラルジルコニウム触媒として、ジルコニウム化合物と式（IVa）または（IVb）で表される光学活性ビナフトール化合物を含んでなるものを使用することにより、不斉アルドール反応が進行し、対応する光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体が高いsyn選択性と光学純度で得られる。

この出願の発明は、上記のとおりの特徴を持つものであるが、以下にその実施の形態について説明する。

この出願の発明の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造方法では、反応基質として、次式（Ｉ）

で表されるアルデヒド化合物と、次式（II）

で表されるケイ素エノラートを、キラルジルコニウム触媒の存在下で反応することにより、次式（IIIa）または（IIIb）

で表される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を得るものである。

このとき、式（Ｉ）および（II）におけるＲ¹〜Ｒ⁵は、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、とくに限定されない。所望の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体に応じて、鎖状、環状、飽和、不飽和の炭化水素基から適宜選択できる。鎖状の炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状から選択され、環状の炭化水素基は、脂環式基、芳香族基、複素環基から選択される。

具体的には、Ｒ¹としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニル基、エチニル、2-プロピニル等のアルキニル基、フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基、フリル、ピリジル、イミダゾリル等のヘテロ環基、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基などが例示される。また、これらはさらにアルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、酸素、窒素、硫黄、珪素等を有する置換基等で置換されていてもよい。

Ｒ²〜Ｒ⁵としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、フェニル等のアリール基、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基等が例示される。また、これらはさらにハロゲン、酸素、窒素、硫黄、珪素等を有する置換基で置換されていてもよい。中でも、Ｒ²としてはトリフルオロメチル、ベンジルオキシ、tert-ブトキシ、トリクロロエトキシ基等が好ましく、Ｒ³〜Ｒ⁵としては、同一または別異に炭素数１〜４のアルキル基が好ましく例示される。

この出願の発明の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法において使用されるキラルジルコニウム触媒は、とくに限定されないが、好ましくは、この出願の発明者らがすでに不斉向山アルドール反応、不斉マンニッヒ反応、不斉ヘテロディールスアルダー反応等の触媒として提案している各種のものが例示される。

具体的には、ジルコニウム化合物、例えば、ジルコニウムの無機酸塩、有機酸塩、錯体、あるいは有機金属化合物と光学活性配位子化合物を含むものが好ましいものとして挙げられる。中でも、Zr(OR)₄（Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を表す）で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（IVa）または（IVb）

で表される光学活性ビナフトール化合物を含んでなるキラルジルコニウム触媒が好ましい。式（IVa）の光学活性ビナフトールを使用した場合には、前記の式（IIIa）の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体が得られ、式（IVb）の光学活性ビナフトールを使用した場合には、前記の式（IIIb）の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体が得られる。なお、式（IVa）および（IVb）において、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子またはハロゲンを表す。

この出願の発明の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法において、使用される反応基質の濃度や割合、キラルジルコニウム触媒の濃度、反応溶媒、反応温度、反応時間、反応雰囲気等はとくに限定されない。例えば、アルデヒド化合物とケイ素エノラートを0.1：1〜1：0.1（モル比）とし、キラルジルコニウム触媒におけるジルコニウム化合物を反応基質に対して1〜40モル％、光学活性ビナフトール化合物を反応基質に対して1〜50モル％とすることが考慮される。また、溶媒としては、トルエン等の炭化水素、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類等を単独で、あるいは混合溶媒として使用できる。さらに、反応系に水やアルコール類などのプロトン性溶媒を計算量添加することで収率や立体選択性を向上させることも可能である。反応は、アルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲気下で行っても、大気や空気中で行ってもよく、反応温度は、-80〜50℃程度の範囲が考慮される。

以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。

＜実施例１＞
〔準備〕
ベンズアルデヒド（i）は東京化成工業（株）より購入し、蒸留精製したものを使用した。また、ケイ素エノラート（ii）は、公知の方法により合成したものを使用した（非特許文献７）。さらに、(R)-3,3',6,6'-テトラヨード-1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジオール（以下、(R)-3,3',6,6'-I₄BINOLと記載する）は、従来法により合成して使用した（非特許文献８）。ジルコニウムテトラ-tert-ブトキシド（以下、Zr(O^tBu)₄と記載する）は、（株）トリケミカル研究所より購入した。トルエンは蒸留し、MS 4A上で乾燥して使用した。tert-ブチルメチルエーテル（以下、^tBuOMeと記載する）は、蒸留後、ナトリウム上で乾燥して使用した。1-プロパノールは、マグネシウムプロポキシド下で蒸留し、MS 4A上で乾燥して使用した。

〔方法〕
次の反応式（Ａ）に従って、メチル３−ヒドロキシ−２−メチルトリフルオロアセチルアミノ−３−フェニルプロピオネート（化合物ａ）を合成した。

(R)-3,3',6,6'-I₄BINOL（0.024 mmol）のトルエン（0.20 mL）分散液に、室温下、Zr(O^tBu)₄（0.020 mmol）のトルエン（0.50 mL）溶液を加え、３時間攪拌した。次いで、1-プロパノール（0.60 mmol）とH₂O（0.020 mol）のトルエン（0.30 mL）溶液を加え、さらに室温で１時間攪拌した。

反応溶液を-20℃まで冷却した後、ベンズアルデヒド（0.20 mmol）の^tBuOMe（0.30 mL）溶液を加え、ケイ素エノラート（ii）（0.30 mmol）の^tBuOMe（0.70 mL）溶液を８時間かけてゆっくりと加えた。

得られた反応溶液を４時間攪拌し、0.5 M KHSO₄（10 mL）水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチル（10 mL）を添加し、有機層を分離して水層を酢酸エチル（10 mL×2回）で抽出した。

有機層を回収し、飽和NaHCO₃水溶液と食塩水で洗浄した後、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過および減圧下での濃縮の後、粗生成物を得た。

粗生成物のTLC（Wakogel B-5F；和光純薬（株））においてシリルエーテル構造が確認された場合には、粗生成物をTHF-1N HCl（20:1）により0℃で１時間処理した。溶液をさらに飽和NaHCO₃により塩基性とした後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、食塩水で洗浄した後、Na₂SO₄上で乾燥した。ろ過および減圧下での濃縮の後、粗生成物をSlica gel 60（Merck）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（a）を得た。

化合物（a）の同定結果を表１に示した。

なお、IRスペクトルは、JASCO FT/IR-610赤外スペクトロメーターを用いて、¹Hおよび¹³C NMRは、JEOL JNM-LA300, JNM-LA400, JNM-LA500スペクトロメーターにより、溶媒をCDCl₃として測定した。¹H NMRの内部標準（δ= 0）はテトラメチルシラン（TMS）とし、¹³C NMRの内部標準（δ= 77.0）はCDCl₃とした。ジアステレオマー比は¹H NMRにより求めた。

また、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、SHIMADZU LC-10AT（液体クロマトグラフ）、SHIMADZU SPD-10A（UV-VIS検出器）、およびSHIMADZU C-R6AまたはC-R8Aクロマトパックを用いて実施した。

さらに、質量分析は、SHIMADZU GCMS-QP5050Aを用いて、高分解能質量分析は、JEOL JMS-SX 102を用いて実施した。

このような反応により、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸が、高いsyn選択性および光学純度で得られることが確認された。

Claims

次式（Ｉ）
（ただし、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒド化合物と、次式（II）
（ただし、Ｒ²〜Ｒ⁵は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を表す）
で表されるケイ素エノラートを、キラルジルコニウム触媒の存在下で反応し、次式（IIIa）または（IIIb）
（ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記のものである）
で表されるいずれかのβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
式（II）において、Ｒ²はトリフルオロメチル基であり、Ｒ³〜Ｒ⁵は同一または別異に炭素数１〜４のアルキル基である請求項１の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
キラルジルコニウム触媒は、ジルコニウム化合物と次式（IVa）または（IVb）
（ただし、ＸおよびＹは、同一又は別異に水素原子またはハロゲン原子である）
で表されるいずれかの光学活性ビナフトール化合物を含んでなるものである請求項１または２のいずれかの光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法。