JP2005536581A - 手術用品用ブロック共重合体 - Google Patents

Abstract

【課題】 現在商業化された手術材料の短所を解消する、優れた結節安定性，柔軟性、及び適切な吸収特性を有するブロック共重合体を提供すること。
【解決手段】 パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含むＡＢ型またはＡＢＡ型ブロック共重合体。このブロック共重合体は高い柔軟性、優れた結節安定性、及び速い吸水性が求められる一般医療用品及び手術用品に適している。

Description

本発明は、手術用品製造のために使われるブロック共重合体、さらに詳しくは、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを共重合してセグメント共重合体を形成した後、パラジオキサノンと反応させて形成したブロック共重合体に関するものである。本発明のブロック共重合体は、生体適合性と吸水性のような機械的及び生物学的特性が求められる縫合糸などのような一般医療用品及び手術用品の製造に適している。

吸水性の生体適合性高分子は、手術用品の製造に広く使われている。手術用品、特に縫合糸は適切な引張強度と生体適合性を有するべきである。さらに、用途によって、縫合糸は適切な吸収率で生体に吸収されるべきである。また、縫合糸は手術のときに取扱いが容易でなければならない。

縫合糸の取扱容易性は、しばしば縫合糸の柔軟性と密接に関わる。即ち、柔軟性の低い縫合糸は、結び目を安定的に形成することが難しく、血管縫合のような繊細な身体部分の手術に適していない。血管のような繊細な身体部分の手術に使われる縫合糸は良好な柔軟性が求められる。

有効な創傷縫合のために、適切な結節安定性（knot-security）を有する縫合糸が必要とされる。従来は、結節安定性の改善のために、結節安定性の弱い縫合糸を用いた複数の結び目が必要とされたが、これは組織反応、感染のような有害な副作用を誘発した。しかし、高い柔軟性のある縫合糸によって作られた結び目は堅固に保持でき、また、複数の結び目を形成しなくても優れた結節安定性を提供することができる。

一般に、良好な柔軟性及び結節安定性は、縫合糸の重要な物性である。縫合糸は一定期間の吸水性を有することが必要とされる。縫合糸材料のいわゆる吸収時間は縫合糸材料の分解を表す。一般に、手術用縫合糸は縫合糸原料によって５０％の強度保持期間を７日、１０日、１４日、２１日、２８日に分類することができる。そして、手術用縫合糸はそれらの吸水性に従って身体の手術部位に応じて選択的に用いることができる。

初期には、もともとは、天然物質から吸収性の腸線縫合糸やコラーゲン縫合糸は作られたが、これらは、しばしば、好ましくない組織反応を引き起こした。さらに、天然物の吸収率を予測することが難しいことから、強度保持期間を予測することが難しかった。従って、生体適合性を有する合成高分子を縫合糸に適用するための研究が進められてきた。

従来の合成吸水性の縫合糸は、主にポリグリコリドが６０％以上含有された。特許文献１は、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート、及びカプロラクトンを含むブロック共重合体を記述している。これらのブロック共重合体で作った縫合糸は弱い柔軟性を示す。

特許文献２は、ラクトン単量体、グリコリド、トリメチレンカーボネート、及びε−カプロラクトンを含む脂肪族ポリエステルのセグメント共重合体（segmented copolymers）を記述している。これらのセグメント共重合体は、特許文献１の共重合体に比べて向上された柔軟性を提供したが、それらはより遅い吸収率を有し、弱い結節安定性を示した。

特許文献３は、パラジオキサノン単一重合体の製造及び吸水性の手術用縫合糸としてその用途を記述している。この合成縫合糸は、多数の適用のため、手術用腸線及びコラーゲンのような天然の縫合糸を代替することが実行可能な候補物質にするために優れた機械的及び生物学的特性を示している。さらに、特許文献４は、パラジオキサノン単独重合体に比べて向上された柔軟性を提供するパラジオキサノンとε−カプロラクトンの共重合体の製法を記述している。しかし、上記パラジオキサノンとε−カプロラクトンの共重合体からなる縫合糸は５０％強度保持期間が３週以上で長過ぎて、所望の柔軟性を満足させることができなかった。

上述したように、縫合糸の特性を向上させるために、相当の努力が行なわれた。しかし、上述した特許や他の研究では、縫合糸の重要な要件である、柔軟性、結節安定性、及び吸水性調節を有する縫合糸材料を製造することはできなかった。
米国特許第５，４３１，６７９号明細書 米国特許第５，８５４，３８３号明細書 米国特許第４，０５２，９８８号明細書 米国特許第５，０４７，０４８号明細書

本発明は、現在商業化された手術材料の短所を解消する、優れた結節安定性，柔軟性、及び適切な吸収特性を有するブロック共重合体を提供する。

本発明は、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体をパラジオキサノン単量体と反応させて製造した新しいブロック共重合体に関するものである。本発明のブロック共重合体は、高い柔軟性、優れた結節安定性、及び速い吸水性が必要とされる手術用品に好適である。また、本発明はこのようなブロック共重合体を製造する方法に関するものである。

本発明は、パラジオキサノンブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体ブロックを含むブロック共重合体に関するものである。

また、本発明は、下記段階を含むブロック共重合体の製造方法に関するものである：
（ａ）ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを重合して、セグメント共重合体ブロックを形成させる段階、及び
（ｂ）上記セグメント共重合体ブロックをパラジオキサノン単量体と反応させて、パラジオキサノンブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体ブロックを含むブロック共重合体を生成させる段階。

以下、本発明を具体的に説明する。

本発明の一実施態様は、ポリジオキサノンブロックと、トリメチレンカーボネートで共重合されたε−カプロラクトンを含むセグメント共重合体ブロックを含むブロック共重合体である。本発明では、異なる構造を有する２種類のブロックがブロック共重合体を形成させるために、有利に組み合わせられている。

本発明に係るブロック共重合体は、ＡＢ型ジブロック共重合体またはＡＢＡ型トリブロック共重合体として製造することができる。上記ＡＢ型ジブロック共重合体はＡブロックとして表示されるパラジオキサノン単量体と、Ｂブロックとして表示されるε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体を重合して製造することができる。また、上記ＡＢＡ型トリブロック共重合体は末端ブロックとしてポリジオキサノンを使用し、中間ブロックとしてε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体を使用して製造することができる。

本発明のブロック共重合体は、下記一般式（１）で示されるポリジオキサノンと、下記一般式（２）で示されるε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体単位を含む。

式中、ｘ，ｙ及びｚは１０〜１０⁴の範囲内の整数を示す。

図１は本発明のブロック共重合体の合成工程を示す。

例えば、本発明のブロック共重合体の製造工程は２段階からなる。図１に示すように、第１段階で、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートの共重合は１２０〜１８０℃の温度、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で遂行してセグメント共重合体を形成する。第２段階で、上記第１段階で得られたセグメント共重合体をパラジオキサノン単量体と反応させた後、本発明のブロック共重合体を形成する。即ち、１次共重合段階で得られたε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを含む一般式（２）のセグメント共重合体をパラジオキサノン単量体と反応させて一般式（１）のポリジオキサノンと一般式（２）のセグメント共重合体単位がブロックを形成するブロック共重合体を生成する。

本発明の好ましい実施態様で、一般式（２）のセグメント共重合体を生成する第１段階共重合は１２０〜１８０℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で０．５〜２時間行なわれる。第２段階共重合で、パラジオキサノンをセグメント共重合体に１３０〜１６０℃の温度で加えた後、１〜３時間反応させる。反応温度は好ましくは９０℃に下げ、反応は５〜２０時間行なうのが好ましい。さらに、反応温度を８０℃に下げ、反応は３〜５日間、好ましくは３〜４日間実行した。

ブロック共重合体を生成する第２段階である共重合段階で、パラジオキサノンが高い温度で分解するかもしれないので、その反応は多数のステップによって実行するのが好ましい。従って、上記セグメント共重合体が形成された後、第２段階反応は低い温度で実行するのが好ましい。

本発明のブロック共重合体は、通常、開環重合に用いられる有機金属触媒と開始剤の存在下で合成する。上記有機金属触媒は、好ましくは２−エチルヘキサン酸スズであり、１０，０００：１〜１００，０００：１の範囲内の単量体（ＰＴＭＣ＋ＰＣＬ＋ＰＤＯ）：触媒のモル比で単量体混合物中に存在するのが好ましい。本発明で使われる開始剤は、通常、ジオール、ポリオールまたはグリコールなどのアルカノール、ヒドロキシ酸、またはアミンであり、約５００：１〜約５，０００：１の範囲内の単量体：開始剤のモル比で単量体混合物中に存在するのが好ましい。重合反応は所望の分子量及び粘度が得られるまで、適当な温度と適当な時間で遂行する。

本発明で形成されたブロック共重合体は、合成に使われた開始剤の種類によって、ジブロックまたはトリブロック共重合体でありうる。本発明のジブロック共重合体は、パラジオキサノン単量体をε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体との重合により製造することができる。本発明のトリブロック共重合体は、末端ブロックとしてポリジオキサノンを、中間ブロックとしてε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体を有する。本発明のトリブロック共重合体の製造の使われる開始剤は、両側にヒドロキシ基のあるジオール類などの二官能性開始剤である。例えば、開始剤としてジエチレングリコール（以下、「ＤＥＧ」という。）の存在下に、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを共重合すれば、ＤＥＧの両ヒドロキシ基がε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートとそれぞれ反応してセグメント共重合体を形成しており、これはパラジオキサノンとさらに反応しうる。次いで、パラジオキサノンを加えて、セグメント共重合体の両末端で反応させてトリブロック共重合体を生成する。

好ましくは、上記一般式（２）で示されるように、セグメント共重合体内のε-カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比は５：９５〜９５：５の範囲内であり、より好ましくは９０：１０〜１０：９０の範囲内である。セグメント共重合体内のε−カプロラクトンのモル比が高くなるほど、強度保持期間はより長くなるのに対し、セグメント共重合体内のトリメチレンカーボネートのモル比が高くなるほど柔軟性がより高くなる。従って、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのモル比を調節して様々な程度の柔軟性、強度保持、または吸収率を提供することができる。本発明のセグメント共重合体の固有粘度は、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、好ましくは０．５〜２．１ｄＬ／ｇの範囲内であり、より好ましくは０．７〜１．８ｄＬ／ｇの範囲内である。

本発明のジブロック共重合体で上記一般式（１）示されるポリジオキサノンの含有量は、好ましくは５〜９５モル％の範囲内、より好ましくは６０〜９０モル％の範囲内である。パラジオキサノンの含有量が５モル％未満の場合、共重合体は１０％未満の結晶化度によって溶融押出を通じて手術用縫合糸の形態に変えることができず、また、所望の強度、吸水率を得ることもできない。さらに、本発明のトリブロック共重合体で、ポリジオキサノンの含有量は１０〜９０モル％の範囲内である。トリブロック共重合体内での１０モル％未満の含有量は、同一種類の短所の原因となりうる。

本発明の共重合体はランダムまたはブロック共重合体でありうるが、ブロック共重合体がずっと好ましい。ランダム共重合体の結晶化度は低すぎて、手術用縫合糸として求められる１０，０００ｐｓｉ以上の結節引張強度を有することができない。

本発明のブロック共重合体は、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１グラム／ｄＬ溶液で固有粘度を測定したとき、０．８〜４．０ｄＬ／ｇの範囲内であり、好ましくは１．０〜３．５ｄＬ／ｇの範囲内である。本発明のブロック共重合体は約１８０，０００ｐｓｉ以下、好ましくは１４０，０００ｐｓｉ以下のヤング率を有する。

本発明のブロック共重合体は、パラジオキサノン単量体とセグメント共重合体の重合によって製造されるので、全体の結晶領域はパラジオキサノン単独重合体に比べて減少され、それにより、これらは低い結晶化度を提供する。即ち、本発明のブロック共重合体の増加された非結晶領域は、パラジオキサノン単独重合体のヤング率に比べて低いヤング率を有する。ブロック共重合体の低いヤング率は、より高い柔軟性とより安定な結節安定性と相関がある。さらに、ブロック共重合体の非結晶領域は互いに物理的な架橋によって高い強度を有する。さらに、また、結晶化度が減少することによって速い吸収と相関がある。従って、本発明のブロック共重合体は、良好な強度を保持するのに対し、低いヤング率と高い柔軟性、及びより速い吸収率を有する。

本発明のブロック共重合体は、特に、吸収性の手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、補綴用装置、などのような移植可能な医療用品及び手術用品の製造に有用である。本発明のブロック共重合体は、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、及び血管吻合リング形態に射出成形することができる。本発明のブロック共重合体は、溶融押出及び延伸して縫合糸のようなフィラメントに製造できる。手術用メッシュはフィラメントを編織及び／または製織または不織によって製造することができる。

本発明のブロック共重合体は、補綴装置のような手術用品の製造に適しており、特に、低いヤング率と高い結節安定性が求められる手術用縫合糸の製造に適している。さらに、本発明のブロック共重合体から作られた縫合糸は針に取り付けることができる。本発明のブロック共重合体の潜在的な縫合糸適用の中で、組織の抵抗（tissue drag）が少なく、低い感染率を有するので、モノフィラメント縫合糸が好ましい。

本発明のブロック共重合体から製造されたモノフィラメント縫合糸は、直線引張強度が少なくとも４５，０００ｐｓｉ、好ましくは４５，０００〜７０，０００ｐｓｉ、より好ましくは４９，０００〜５３，０００ｐｓｉである。本発明のブロック共重合体から製造されたモノフィラメント縫合糸の結節引張強度（knot-pull strength）は少なくとも２５，０００ｐｓｉ、好ましくは３０，０００〜５０，０００ｐｓｉ、より好ましくは３０，０００〜３３，０００ｐｓｉである。本発明のブロック共重合体から製造されたモノフィラメント縫合糸のヤング率は１８０，０００ｐｓｉ以下、好ましくは３０，０００〜１８０，０００ｐｓｉである。本発明のブロック共重合体から製造された縫合糸は７〜１０日間の５０％強度保持期間を有しており、従って、迅速な吸水性が求められる手術分野に適している。

上述したように、パラジオキサノン単量体をε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体と反応させて製造する本発明のブロック共重合体は縫合糸に好適であって、低いヤング率、高い柔軟性、高い結節引張強度及び高い結節安定性のような優れた特性を有する。さらに、本発明のブロック共重合体は生体適合性及び迅速な吸水性が求められる他の材料に有用である。

本発明によって得られるブロック共重合体は、優れた強度、柔軟性及び吸水性を有し、手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、補綴用装置などのような医療用品に適している。本発明によって得られるブロック共重合体はモノフィラメント合成吸収性縫合糸に特に有用である。さらに、本発明のブロック共重合体は高い強度、柔軟性、優れた結節安定性、７〜１０日間の５０％強度保持期間を有しており、従って、迅速な吸収性が求められる手術用品に有用である。

下記実施例及び比較例は本発明を詳しく説明するものであるが、その範囲を制限するものではない。

実施例及び比較例で使われた単量体とブロック共重合体に対しては、下記のような方法で分析した。化学構造と純度はＮＭＲ(Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＰＸ ４００)、ＧＣ（ＨＰ５８９０)を用いた。固有粘度の測定はキャノン社の粘度計を用いて温度２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定した。結晶化度はＸ線回折（Ｒｉｇａｋｕ Ｔｅｎｋｉ ＲＡＤ／Ｂ）を用いて測定した。インビトロでの強度変化は、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２７）中、３７℃でブロック共重合体を保管した後、経時的に測定した。

ブロック共重合体を通常の押出技術を利用して溶融、紡糸、延伸及びアニーリング処理して縫合糸を得た。

縫合糸の物性−結節安定性の測定方法
結節安定性は結び目滑脱率（knot slippage ratio）で測定した。外科結び（２＝１＝１）を結節方法として選択した。結節された縫合糸を引張強度試験器に載置し、結び目の破断が生じるか、または結び目が滑脱する（slip）まで引っ張った。１０回測定した後、結節された結び目の総数に対して、滑脱した結び目数の比率で結び目滑脱率を示した。従って、結び目滑脱率が小さいほど縫合糸の結節安定性が優れている。

縫合糸の物性−柔軟性の測定方法
縫合糸の柔軟性データは直線引張強度測定から導出されたヤング率に基づいている。

実施例１
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が１０／９０（モル／モル）で、パラジオキサノンが９０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート１３８．６ｇとε−カプロラクトン１５．４ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で保持し、乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で０．８ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と１．８ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１３４６．４ｇ投入した。反応混合物の温度を１５０℃に下げて１時間保持した後、９０℃に下げて１６時間保持し、温度をさらに８０℃に下げて７２時間保持した。ブロック共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られた組成は¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）＝８９．９／９．０／１．１であった。Ｘ線回折で測定した共重合体の結晶化度は２３％であった。ジブロック共重合体の固有粘度は２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、２．３ｄＬ／ｇであった。ブロック共重合体の特性を下記表２に要約する。

実施例２
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が２５／７５（モル／モル）で、パラジオキサノンが９０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート１１２．２ｇとε−カプロラクトン４１．８ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で保持し、乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で０．８ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と１．８ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１３４６．４ｇ投入した。反応混合物の温度を１５０℃に下げて１時間保持した後、９０℃に下げて１６時間保持し、温度をさらに８０℃に下げて７２時間保持した。ブロック共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られた組成は、¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）＝８９／８．５／２．５であった。Ｘ線回折で測定した共重合体の結晶化度は２５％であった。ジブロック共重合体の固有粘度は２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、２．９ｄＬ／ｇであった。ブロック共重合体の特性を表２に要約する。

実施例３
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が７５／２５（モル／モル）で、パラジオキサノンが９０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート３７．４ｇとε−カプロラクトン１２５．５ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で１ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と２ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１３４６．４ｇ投入した。反応混合物の温度を１５０℃に下げて１時間保持し、温度を９０℃に下げた後、９０℃で１６時間保持し、温度をさらに８０℃に下げて７２時間保持した。ブロック共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られたポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の組成は、¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、８９／３．５／７．５であった。Ｘ線回折で測定した共重合体の結晶化度は２７％であった。ジブロック共重合体の固有粘度は２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、２．３ｄＬ／ｇであった。ブロック共重合体の特性を表２に要約する。

実施例４
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が５０／５０（モル／モル）で、パラジオキサノンが８０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート２０４ｇとε-カプロラクトン２２８ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で２．２９ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と４ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１６３２ｇ投入した。以降の反応工程は実施例１と同様に実施した。形成されたブロック共重合体の特性を下記表２に要約する。

実施例５
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が２５／７５（モル／モル）で、パラジオキサノンが８０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート３０６ｇとε−カプロラクトン１１４．１ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で２．２９ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と４ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１６３２ｇ投入した。以降の反応工程は実施例１と同様に実施した。形成されたブロック共重合体の特性を下記表２に要約する。

実施例６
ε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの組成比が７５／２５（モル／モル）で、パラジオキサノンが８０モル％のジブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート１０２ｇとε−カプロラクトン３４２．３ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で２．２９ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と４ｇのラウリルアルコールを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、攪拌しながらパラジオキサノンを１６３２ｇ投入した。以降の反応工程は実施例１と同様に実施した。形成されたブロック共重合体の特性を下記表２に要約する。

実施例７
末端ブロックがパラジオキサノンで、中間ブロックがトリメチレンカーボネートとε−カプロラクトンとのセグメント共重合体で、組成比が４５／（７／３）／４５（モル／モル／モル）のトリブロック共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート１１２．２gとε−カプロラクトン４１．８ｇを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で１．８ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と１．８ｇのジエチレングリコール（ＤＥＧ）を加えた。反応混合物を１７０℃の温度を１時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、反応混合物の温度を１６０℃に下げ、攪拌しながらパラジオキサノンを１３４６．４ｇ投入した。窒素雰囲気下で、反応温度を１６０℃に１時間保持した。反応混合物の温度を９０℃に下げて１６時間保持した後、８０℃に下げて７２時間保持した。ブロック共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られたポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）／ポリジオキサノン（ＰＤＯ）の組成は、¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、４４／８．０／３．０／４５であった。トリブロック共重合体の固有粘度は、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定した。ブロック共重合体の特性を表２に要約する。

表２に示されるように、本発明に係るジブロック共重合体及びトリブロック共重合体は、いずれも比較固有粘度が１．８〜２．９ｄＬ／ｇの範囲内であり、結晶化度はＰＤＯ単独重合体より約５〜１２％低い２０〜２７％である。ＰＤＯの量が同じである場合、ＰＴＭＣの量が増加するほど結晶化度が減少し、ＰＣＬの量が増加するほど結晶化度が増加した。

比較例１
ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びパラジオキサノンのランダム共重合体の製造
乾燥フラスコにトリメチレンカーボネート３０６ｇ、ε−カプロラクトン１１４．１ｇ、及びパラジオキサノン６１２ｇを投入した。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で０．８ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と１．８ｇのラウリルアルコールを投入した。反応混合物を１６０℃の温度を２時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、反応混合物の温度を１５０℃に下げ、窒素雰囲気下で１時間保持した後、９０℃に下げて１６時間保持した。共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られたポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の組成は、¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、６２／３８／１０であった。Ｘ線回折で測定した共重合体の結晶化度は１５％であった。ランダム共重合体の固有粘度は１．７ｄＬ／ｇであった。ランダム共重合体は結晶化度が低く過ぎて、１０，０００ｐｓｉの低い結節強度のため、縫合糸として使用できなかった。

比較例２
パラジオキサノンとε−カプロラクトンの組成比が９０／１０（モル／モル）のブロック共重合体の製造
乾燥した５００ｍＬフラスコに４１．０ｇのε−カプロラクトンを加えた。機械的攪拌器を取り付けた反応フラスコの内容物を真空下で乾燥させた。乾燥終了後、反応混合物に注射器で０．３４ｍＬの２−エチルヘキサン酸スズ（０．６３Ｍ，トルエン溶液）と２ｇのラウリルアルコールを投入した。反応混合物を１６０℃の温度を1時間保持しながら、油浴で反応させた。反応器を窒素でパージし、反応混合物の温度を１１０℃に下げた後、攪拌しながら、パラジオキサノン２６５．２ｇを加えた。反応温度を１１０℃に４時間保持した後、９０℃に下げて２４時間保持し、さらに、温度を８０℃に下げて７２時間保持した。ブロック共重合体を分離し、粉砕し、真空下で乾燥させて未反応単量体を除去した。

得られたポリジオキサノン（ＰＤＯ）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の組成は、¹Ｈ−ＮＭＲで測定したとき、８８．８／１０．２であった。Ｘ線回折で測定した共重合体の結晶化度は２６．３％であった。ランダム共重合体の固有粘度は２．２１ｄＬ／ｇであった。比較例２の共重合体の結晶化度及び固有粘度は、本発明のブロック共重合体と類似していたが、本発明のブロック共重合体の破断強度保持率は比較例２の共重合体より遥かに早かった（実施例１０参照）。

実施例８
ブロック共重合体を用いたモノフィラメント縫合糸の製造
実施例１，２，３，５，６及び７のブロック共重合体を下記の条件（表３を参照）下で、モノフィラメントに押出し、共重合体特性を比較した。共重合体の特性を表４に要約する。

上記表４に示されるように、本発明に係るブロック共重合体は、直線引張強度が４９，０００ｐｓｉ以上、高い結節強度が少なくとも３０，０００ｐｓｉ、ヤング率が１５０，０００ｐｓｉ以下であり、優れた柔軟性を有する。また、ＰＤＯの量が同じの場合、セグメント共重合体におけるトリメチレンカーボネートの高いモル比は高い柔軟性と相関がある。

実施例９
本発明の共重合体と比較例２の共重合体、及び市販のモノフィラメント縫合糸の特性比較
実施例１のブロック共重合体（ＰＤＯ／ＰＴＭＣ／ＰＣＬ）、実施例４のブロック共重合体（ＰＤＯ／ＰＴＭＣ／ＰＣＬ）、及び比較例２の共重合体（ＰＤＯ−ＰＣＬ）を表３に記載された条件下でモノフィラメントに押出してヤング率と結節安定性などの共重合体の特性を比較した。市販モノフィラメントは、グリコリドとε−カプロラクトンから作られたＭＯＮＯＣＲＹＬ^TM(エチコン社）を使用した。

表５に示されるように、本発明に係るブロック共重合体は、ＭＯＮＯＣＲＹＬ^TM及び比較例２（ＰＤＯ−ＰＣＬ共重合体）と比較して、ヤング率の有意な減少だけでなく、高い柔軟性を有することを示している。さらに、ＭＯＮＯＣＲＹＬ^TMは１０個の結び目のうち８個が滑脱し、比較例２は１０個全部が滑脱したのに比べて、本発明に係るブロック共重合体は１０個の結び目のうち３〜５個が滑脱しだけであり、結節安定性に優れていることを示している。

実施例１０
本発明のブロック共重合体と比較例２の共重合体、及び市販モノフィラメントの破断強度保持率の比較
リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２７）中、３７℃で保管した後、インビトロでの強度保持率の変化を初期強度との比較によって測定した。その結果を表６に要約する。

表６に示されるように、本発明に係るブロック共重合体の５０％強度保持期間は１０日であり、これは、比較例２の共重合体またはＭＯＮＯＣＲＹＬ^TMより、非常に速い強度保持期間である。さらに、実施例１と３に示されるように、ＰＤＯの量が同一のとき、ＰＴＭＣの量の増加は、５０％強度保持期間の減少と相関がある。

上記の記述によれば、当業者はε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体とパラジオキサノン単量体を反応させて本発明のブロック共重合体を製造できる。これにより、低いヤング率、高い柔軟性、高い結節強度、及び高い結節安定性のような優れた特性を有する縫合糸を製造することができる。それらは本発明のブロック共重合体の機能性を示すために記述したが、これらの記述は包括的であることを意図するものではない。本発明の範囲を逸脱することなく種々変更可能であることは当業者に直ちに明らかとなるが、本発明の範囲は以下の請求の範囲及びその機能的に均等な範囲によってのみ限定される。

図１は本発明のブロック共重合体の合成工程を図解する。

Claims (42)

1. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含むＡＢ型ジブロック共重合体。
2. 上記パラジオキサノンＡブロックの含有量が５〜９５モル％の範囲内である請求項１に記載のジブロック共重合体。
3. 上記パラジオキサノンブロックの含有量が６０〜９０モル％の範囲内である請求項２に記載のジブロック共重合体。
4. ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートの上記セグメント共重合体Ｂブロックの含有量が５〜９５モル％の範囲内である請求項１に記載のジブロック共重合体。
5. 上記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内である請求項１に記載のジブロック共重合体。
6. 上記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が１０／９０〜９０／１０の範囲内である請求項５に記載のジブロック共重合体。
7. 上記ブロック共重合体の固有粘度が、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノールの０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、０．８〜４．０ｄＬ／ｇの範囲内である請求項１に記載のジブロック共重合体。
8. 上記ブロック共重合体の固有粘度が、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノールの０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、１．０〜３．５ｄＬ／ｇの範囲内である請求項７に記載のジブロック共重合体。
9. ヤング率が１８０，０００ｐｓｉ以下である請求項１に記載のジブロック共重合体。
10. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含み、前記パラジオキサノンＡブロックの含有量が５〜９５モル％の範囲内であり、前記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内であるＡＢ型ジブロック共重合体。
11. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含むＡＢ型ジブロック共重合体を含む手術用品。
12. 上記手術用品が、手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、及び補綴用装置からなる群から選択される一種である請求項１１に記載の手術用品。
13. 上記手術用縫合糸が針に付けられている請求項１２に記載の手術用品。
14. 上記手術用縫合糸の直線引張強度が４５，０００〜７０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項１２に記載の手術用品。
15. 上記手術用縫合糸の結節引張強度が３０，０００〜５０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項１２に記載の手術用品。
16. 上記手術縫合糸のヤング率が３０，０００〜１８０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項１２に記載の手術用品。
17. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含み、前記パラジオキサノンＡブロックの含有量が５〜９５モル％の範囲内であり、前記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内であるＡＢ型ジブロック共重合体を含む手術用品。
18. 上記手術用品が、手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、及び補綴用装置からなる群から選択される一種である請求項１７に記載の手術用品。
19. 直線引張強度が４５，０００〜７０，０００ｐｓｉの範囲内であり、結節引張強度が３０，０００〜５０，０００ｐｓｉの範囲内であり、及びヤング率が３０，０００〜１８０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項１８に記載の手術用品。
20. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを含むセグメント共重合体のＢブロックを含むＡＢＡ型トリブロック共重合体。
21. 上記パラジオキサノンＡブロックの含有量が１０〜９０モル％の範囲内である請求項２０に記載のトリブロック共重合体。
22. ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートの上記セグメント共重合体Ｂブロックの含有量が１０〜９０モル％の範囲内である請求項２０に記載のトリブロック共重合体。
23. 上記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内である請求項２０に記載のトリブロック共重合体。
24. 上記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が１０／９０〜９０／１０の範囲内である請求項２３に記載のトリブロック共重合体。
25. 上記ブロック共重合体の固有粘度が、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノールの０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、０．８〜４．０ｄＬ／ｇの範囲である請求項２０に記載のトリブロック共重合体。
26. 上記ブロック共重合体の固有粘度が、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノールの０．１ｇ／ｄＬ溶液で測定したとき、１．０〜３．５ｄＬ／ｇの範囲である請求項２５に記載のトリブロック共重合体。
27. ヤング率が１８０，０００ｐｓｉ以下である請求項２０に記載のトリブロック共重合体。
28. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含み、前記パラジオキサノンＡブロックの含有量が１０〜９０モル％の範囲内であり、前記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内であるＡＢＡ型トリブロック共重合体。
29. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含むＡＢＡ型トリブロック共重合体を含む手術用品。
30. 上記手術用品が、手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、及び補綴用装置からなる群から選択される一種である請求項２９に記載の手術用品.
31. 上記手術用縫合糸が針に付けられている請求項３０に記載の手術用品。
32. 上記手術用縫合糸の直線引張強度が４５，０００〜７０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項３０に記載の手術用品。
33. 上記手術用縫合糸の結節引張強度が３０，０００〜５０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項３０に記載の手術用品。
34. 上記手術用縫合糸のヤング率が３０，０００〜１８０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項３０に記載の手術用品。
35. パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含み、前記パラジオキサノンＡブロックの含有量が１０〜９０モル％の範囲内であり、前記セグメント共重合体Ｂブロックにおけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートのモル比が５／９５〜９５／５の範囲内であるＡＢＡ型トリブロック共重合体を含む手術用品。
36. 上記手術用品が、手術用縫合糸、手術用スクリュー、手術用ステープラ、手術用クリップ、ピン、血管吻合リング、手術用メッシュ、及び補綴用装置からなる群から選択される一種である請求項３５に記載の手術用品。
37. 直線引張強度が４５，０００〜７０，０００ｐｓｉの範囲内であり、結節引張強度が３０，０００〜５０，０００ｐｓｉの範囲内であり、及びヤング率が３０，０００〜１８０，０００ｐｓｉの範囲内である請求項３５に記載の手術用品。
38. 下記段階を含むブロック共重合体の製造方法：
    （ｃ）ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートを重合して、セグメント共重合体ブロックを形成する段階、及び
    （ｄ）前記セグメント共重合体ブロックをパラジオキサノン単量体と反応させて、パラジオキサノンブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体ブロックを含むブロック共重合体を形成する段階。
39. 請求項３８に記載の方法で製造された、パラジオキサノンのＡブロックと、ε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメン共重合体のＢブロックを含むＡＢ型またはＡＢＡ型ブロック共重合体。
40. 下記一般式（１）で示されるポリジオキサノンのＡブロックと、下記一般式（２）で示されるε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートのセグメント共重合体のＢブロックを含むブロック共重合体：
    式中、ｘ，ｙ及びｚは１０〜１０⁴の範囲内の整数を示す。
41. ５〜９５モル％の上記Ａブロック及び５〜９５モル％の上記Ｂブロックを含むＡＢ型ジブロック共重合体である請求項４０に記載のブロック共重合体。
42. １０〜９０モル％の上記Ａブロック及び１０〜９０モル％の上記Ｂブロックを含むＡＢＡ型トリブロック共重合体である請求項４０に記載のブロック共重合体。