JP2005532980A - ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と澱粉から構成された、２つの部分からなる硬質シェルカプセル - Google Patents

Abstract

本発明は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と澱粉をベースとした組成物からなる２つの部分から構成された硬質シェルカプセル、および、好ましくはディッピングピン成型方法による、該カプセルの製造に関する。

Description

本発明は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と澱粉をベースとした組成物からなる２つの部分から構成された硬質シェルカプセル、および、好ましくはディッピングピン成型方法による、該カプセルの製造に関する。

今日、満足し得る硬質シェルカプセルの製造には、ゼラチンおよび／またはコラーゲンがほとんどの場合可塑剤とともに用いられている。これらのカプセルおよびその製造方法に関しては、例えば、米国特許第１７８７７７７号（特許文献１）、同３０３２７００号（特許文献２）、同３８０２２７２号（特許文献３）、同４０２６９８６号（特許文献４）、同４１９６５６４号（特許文献５）、同４２５０００７号（特許文献６）、同４２６８２６５号（特許文献７）、同４５７６２８４号（特許文献８）、同４７３８８１７号（特許文献９）、”Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｓｓａｖａ ｓｔａｒｃｈ ｉｎ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｅｌｇ．（１９９３），４８（５），ｐｐ３２５−３４（非特許文献１）、国際公開ＷＯ９６／１０９９６号（特許文献１０）、および米国特許第４７８０３１６号（特許文献１１）に開示されている。

これらの２つの部分からなる硬質シェルカプセルは主に溶液または溶融成型法で製造されている。ゼラチンおよびコラーゲンは動物由来のものであり、従ってこれらを消費することには衛生上および倫理上の懸念、特にＢＳＥ（狂牛病）のような動物の病気に関する懸念が生じているため、ゼラチンおよび／またはコラーゲンを用いた製品は、現今、消費者から広い範囲で拒絶反応を受けている。ただし、現在まで、そのような製品がＢＳＥ等の病気を引き起こす危険があるかどうかは明確ではない。

２０世紀の前半に、ワッフル成型機での澱粉フォームの裏付けにより製造された、２つの部分からなる医薬用澱粉カプセルが使用されていた。これらの澱粉カプセルは活性成分が手で充填されるもので、その機械強度は現代の自動充填には不十分なものであった。

射出成型により製造された、２つの部分からなる澱粉カプセルは、例えば、米国特許第４７３８８１８号（特許文献１２）、同４７３８７２４号（特許文献１３）、同４５３９０６０号（特許文献１４）および同４５９１４７５号（特許文献１５）に記載されている。この方法により得られたカプセル非結晶性澱粉からなるため、脆く、高性能充填器による衝撃や変形に対し耐えるものではなかった。

このような理由から、動物由来でなく、しかも満足し得る性質を持つ（少なくとも機械強度が満足し得る）硬質シェルカプセルを開発すべく多くの試みがなされてきた。特開２０００−２０２００３号公報（特許文献１６）には、それぞれポリ（β−Ｄグルカン）およびポリ（α−Ｄグルカン）であるヘミセルロースまたはカルボキシメチルセルロースおよび天然澱粉からなるカプセルが開示されている。国際公開ＷＯ００／１８３３５（特許文献１７）には澱粉エーテルまたは酸化澱粉から実質的になるカプセルが、一方、国際公開ＷＯ９６／１０９９６（特許文献１８）にはＩ（イオータ）−カラギーナンをベースとしたカプセルが開示されている。硬質シェルカプセルを、水溶性セルロース誘導体を用いて、ディップ成型法で製造することも提案されている（米国特許第５６９８１５５号（特許文献１９）、同５４３１９１７号（特許文献２０）等）。これらの物質はやや高価であり、この点はカプセルの消費者にとって一般に受け入れがたいものである。多くの試みにもかかわらず、セルロースまたはその他の非動物由来の材料からなり、しかも、現代の高速充填機による充填に適した均一なカプセルを大量に製造することは、未だ実現されていない。

即ち、非動物系の材料からなる、充分満足し得る硬質シェルカプセルは、開示されておらず、また現在入手できない。このような状況で、付形剤としての非動物由来の材料から実質的になるとともに、従来の非動物由来の材料からなるカプセルに比べ少なくとも機械強度の点で優れた、新しい硬質シェルカプセルの開発が強く要請されている。

米国特許第１７８７７７７号 米国特許第３０３２７００号 米国特許第３８０２２７２ 米国特許第４０２６９８６号 米国特許第４１９６５６４号 米国特許第４２５０００７号 米国特許第４２６８２６５号 米国特許第４５７６２８４号 米国特許第４７３８８１７号 "Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｓｓａｖａ ｓｔａｒｃｈ ｉｎ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ"，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｅｌｇ．（１９９３），４８（５），ｐｐ３２５−３４ 国際公開ＷＯ９６／１０９９６号 米国特許第４７８０３１６号 米国特許第４７３８８１８号 米国特許第４７３８７２４号 米国特許第４５３９０６０号 米国特許第４５９１４７５ 特開２０００−２０２００３号公報 国際公開ＷＯ００／１８３３５ 国際公開ＷＯ９６／１０９９６ 米国特許第５６９８１５５号 米国特許第５４３１９１７号

本発明は、非動物由来の材料からなり、当該技術における高速充填機による充填に適用し得る高い耐衝撃および耐変形性をもち、医薬および化粧品に便利な、かつ、重ねることができ長期の使用に対し耐え得るカプセルを提供することをその課題とする。ここに記載のない本発明の他の目的は上述の事実から容易に導かれるものである。

上記の本発明の課題は、前記請求の範囲に特徴付けられた態様により解決される。
本発明の１態様は、２つの部分からなる硬質シェルカプセルであって、該シェルは、
（ａ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき少なくとも１重量％のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と、
（ｂ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき９９重量％以下の澱粉、好ましくは化学的に変性した澱粉と、
（ｃ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき１〜６０重量％の可塑剤とを含む組成物から実質的になり、
該ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）（ａ）は、
（ｉ）分岐（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位の非分岐（１，４）−アンヒドログルカン単位に対するモル比が１×１０^−３未満であり、
（ｉｉ）数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが４０〜３００の範囲であり、
（ｉｉｉ）結晶化度ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}が０．３５より大であり、
該澱粉（ｂ）は、
（ｉｖ）数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが１００より大であり、
（ｖ）分岐（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位の非分岐（１，４）−アンヒドログルカン単位に対するモル比が０．２×１０^−２より大であり、
前記（ａ）と（ｂ）を混合した後の組成物のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}は１×１０^−５以上である
ことを特徴とする、２つの部分からなる硬質シェルカプセルに関するものである。

本発明の組成物に含まれるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の量は、好ましくは、組成物中の全炭水化物含有量に基づき、５〜５０更に好ましくは１０〜４０重量％であり、最も好ましくは１０〜３０重量％である。

本発明の組成物に含まれる澱粉の量は、好ましくは、組成物中の全炭水化物含有量に基づき、５０〜９５重量％、更に好ましくは６０〜９０重量％であり、最も好ましくは７０〜９０重量％である。

ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、α−１，４ヘミアセタール結合で連結されたα−Ｄ−アンヒドログルカンユニットからなるポリマーである。このポリマーは、複数のＤ−アンヒドログルカンユニットが、隣接するアンヒドログルカンユニットの１位の炭素原子と４位の炭素原子の間がα−１，４結合により連結された、化学構造をもつ。

澱粉に関しては、ある程度１−６分岐したアンヒドログルカンユニットを有する、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）型の構造がよく知られており、僅かに分岐した分子を形成している（分岐度が、それぞれ、１０^−３より大(アミロース）および３×１０^−２〜７×１０^−２（アミロペクチン）の範囲であるアミロースおよびアミロペクチン）。

本発明においては、分岐したユニットを（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位と称し、一方、非分岐ユニットを（１，４）−アンヒドログルカン単位と称する。

本発明者等は、鋭意実験を重ねた際に、本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）においては、その（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位と非分岐ユニットを（１，４）−アンヒドログルカン単位との比を特定することが肝要であることを見出し、本発明を完成した。本発明者等の推測では、分子において充分な直鎖断片が存在することが必要で、これが再結晶化において重要な役割を果たすものと考えられるが、現在のところ不明のままである。

本発明においては、分岐したユニットを（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位と非分岐ユニットを（１，４）−アンヒドログルカン単位との比をＱ_{ｂｒａｎｃｈ}と称する。

本発明においては、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}の上限値は、好ましくは１×１０^−３である。即ち、本発明で用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）分子は、Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}が１×１０^−３のものから、完全に直鎖のもの（Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}＝０）に亘っている。この上限値はより好ましくは１．５×１０^−４であり、更に好ましくは１．５×１０^−５であり、最も好ましくは１．５×１０^−６である。

本発明の組成物においては、充分満足し得る硬質シェルカプセルを得るために最も適しているポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、厳密に直鎖であるものである。一方、充分な機械強度を持つ硬質シェルカプセルを得るためには、僅かな程度の分岐（１×１０^−３以下）は許容できる。

Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}は、Ｈｉｔｚｕｋｕｒｉ，Ｓ．：”Ｓｔａｒｃｈ： ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＡｓｐｅｃｔｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ”，ｉｎ ｆｏｏｄ，ｅｄ． ｂｙＥｌｉａｓｓｏｎ，Ａ−Ｃｈ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ． ＮＹ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ，１９９６に記載の方法で測定される。

更に、本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、好ましくは、その数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが４０以上であり、好ましくは４０〜３００の範囲であり、更に好ましくは５０〜１００の範囲である。

数平均重合度は、次の式で定義される。
Ｄ（ｐ）Ｎ ＝ Σｎ_ｉ×Ｄｐ_ｉ／Σｎ_ｉ
（式中、ｎ_ｉはある重合度を持つ分子の数、Ｄｐ_ｉはある重合度、およびｉは連続数を表す）
Ｄ（ｐ）Ｎは、Ｃ．Ｋｏｃｈ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｓｔａｒｃｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ” ＰＨＤ−Ｔｈｅｓｉｓ， １９９９，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｎｏ．Ａｇａｒｉａ １６３に記載の、ＧＰＣやＭＡＬＤＩ−ＴＯＦにより測定される。

更に、本発明で使用されるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の結晶性が、分子の直線性（Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}）および分子のＤ（ｐ）Ｎと相関性をもつことが判明した。

下記の標準化された方法により異なるサンプルの結晶性を比較することができる。
密封容器中で、５ｇのポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）サンプルを９５ｇの１３７℃水に溶解し、得られた溶液をこの温度で３分間保持する。次いで、溶液を２２℃に冷却し、この温度で４８時間３０％湿度下保持する。乾燥後の物質の広角Ｘ線回折を測定する。多糖類のプローブの結晶性測定法は、Ｆｒｅｃｈ，Ｄ．，Ｊｐｎ．Ｓｏｃ．Ｓｔａｒｃｈ，１９７２，１９，８ｙａ，Ｓｔａｒｃｈ／Ｓｔａｒｋｅ，１９８８，４０，１に記載されている。散乱角に対する任意の単位の強度分布を、５〜３５度の限定範囲で積分し、Ｉ_{ｔｏｔａｌ}を得る。一方、同様な方法で微結晶の散乱強度分布を測定し、Ｉ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}を得る。商Ｉ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}／Ｉ_{ｔｏｔａｌ}＝ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}がサンプルの結晶化度または結晶性である。

本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の結晶性ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}は、少なくとも０．３５でなければならず、より好ましくは０．４以上、最も好ましくは０．４５以上である。

上記したＱ_{ｂｒａｎｃｈ}の範囲、Ｄ（ｐ）Ｎの範囲およびｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}が満足される限り、いかなる原料からのいかなるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）でも、本発明に使用することができる。

更に、本発明の組成物において、前記成分（ａ）と（ｂ）を混合した後の組成物のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}が１×１０^−５以上である時には、本発明の意図した目的に特に適していることが判明した。この値は、好ましくは、１×１０^−４以上であり、更に好ましくは、２×１０^−３以上であり、最も好ましくは、１×１０^−２以上である。

本発明の好ましい態様においては、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、ＷＯ９５／３１５５３に記載の酵素アミロスクラ−ゼを用いる酵素方法により製造される。

本発明の更に好ましい態様においては、本発明で用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、例えば、公知の酵素および／または脱分岐方法により得られる天然澱粉である。

更に、本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、グリコーゲンのような動物源から得られたものであっても良い。

ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、また、例えばバクテリア、菌類、藻などから得られたものであることができ、これらは、通常、低Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}値のまたは厳密に直鎖のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）を得るために変性される。

更に、本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、化学的に変性することができる。この変性は、例えば、２−、３−または６−位におけるエステル化、エーテル化または選択的酸化により行われる。

本発明において、「変性」なる語は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）におけるフリーの水酸基のいずれかを用いて、そこに新しい化学的存在を導入することを意味するものである。原理的には、本発明の組成物における澱粉成分に関して後で詳述するいかなる変性をも、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）に適用することが可能である。未変性のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）が好ましい。

上記のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、例えば２重らせん等の規則的立体配座を持つ構造をとる顕著な性向を持つとともに、Ｘ線回折や^１３Ｃ核磁気共鳴に示されるような、高い結晶性を示す。

本発明者等は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の上述した性向のために、このものが本発明の組成物の必須成分として特に適しているものと推測している。

好ましいポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の上記特徴、特にＤ（ｐ）ＮおよびＱ_{ｂｒａｎｃｈ}の特徴のために、このグルカン)は、高い水不溶性を示す。本発明に用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）の水不溶性は、標準状態（Ｔ＝２５℃、Ｐ＝１０１３２５パスカル）で、９８％以上、特に９９．５％以上のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）が水に不溶であることが好ましい。水不溶性は、ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅ ＤＡＢ，Ｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｌａｎｄｌｕｎｇ ｍｂＨ，Ｓｔｕｕｇａｒｔ，Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ １９８７に準じた分類４〜７に従う。これらの分類は、溶けにくい、僅かに溶ける、極く僅か溶ける、実際上溶けない、に対応する。

更に、本発明の２つの部分からなる硬質シェルカプセルの利点として、本発明者等は、カプセル製造用の組成物の１部に水不溶性ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）を用いることにより、水の浸入、吸着性および吸湿性が極めて低く、そのため保存性および、例えばカプセルと活性成分のような製品の耐久性が改善された硬質シェルカプセルが得られることを見出した。本発明の製品、例えばカプセル、の吸湿性は、所定の水分量をもつ雰囲気中にカプセルを所定時間置き、その重量増加を測定することにより決定できる。このような方法は当業者に周知である。本発明の組成物において、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）部分さえ水不溶性であれば、他の澱粉部分は水不溶性でなくても構わないということを鑑みると、上記の有利な効果が得られることは驚くべきことである。本発明で用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）は、従って、上記ＤＡＢの分類４〜７に属することが好ましく、ＤＡＢの分類５〜７に属することがより好ましく、ＤＡＢの分類６〜７に属することが更に好ましい。

本発明の組成物の他の主成分は澱粉であり、このものは天然でも化学的に変性されていても良い。

本発明で用いる澱粉類の数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎは１００以上であり、Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}は１×１０^−６以上であり、好ましくは１×１０^−４以上であり、より好ましくは２×１０^−３以上でである。本発明で用いる澱粉は、本発明の組成物の他の主成分であるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）とは、後者のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}が１０^−３以下であることから、容易に識別可能である。

Ｄ（ｐ）Ｎが１００以上であり、Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}が２×１０^−３以上である限り、いかなる澱粉でも本発明で使用できる。また、異なる種類の澱粉の混合物も使用できる。本発明で用いられる澱粉の具体例としては、ジャガイモ、キャッサバ、タピオカ、マランタ、サツマイモなど塊茎類由来、小麦、トウモロコシ、ライ麦、米、大麦、キビ、オーツ麦、サトウモロコシなどの種子由来、栗、ドングリ、豆、エンドウ豆及び他の豆、バナナなどの果実由来、並びに例えば、サゴヤシなどの植物の髄由来の澱粉が挙げられる。

本発明で用いる澱粉類は、種々の量比のアミロースとアミロペクチンから実質的になる。

本発明において、「変性澱粉」なる語は、その性質や異なる環境下でのその機能を変えるために、変化させた澱粉を意味する。このような変性としては、アミロース／アミロペクチン比の変更、使用前のゼラチン化、部分加水分解、酵素による減成、および新しい化学構成要素の導入などが挙げられる。

特に、変性澱粉は、新しい化学基を導入した澱粉であり、このようなものとしては、ジアルデヒド澱粉、カルボキシ澱粉、ヒドロキシプロピル化澱粉、アニオン側基および／またはカチオン側基を導入した澱粉が挙げられる。化学的に変性した澱粉類は当業者が熟知するものである。

変性を行うためには、澱粉を単官能または多官能性試薬または酸化剤で処理して、ポリマー上で反応を行わせる。これに伴い、好ましくは、澱粉のグルカン類のヒドロキシル基がエーテル化、エステル化または選択的酸化される。他の実施可能な手段としては、共重合可能な不飽和モノマー類を、澱粉の幹上に、グラフト共重合（フリーラジカル的に開始）させることが挙げられる。

化学変性した澱粉の例としては、特に、キサントゲン酸エステル、酢酸エステル、燐酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステルなどの澱粉エステル類、非イオン性、アニオン性またはカチオン性澱粉エーテルなどの澱粉エーテル類、及び酸化澱粉類が挙げられる。

上記した組成物から硬質シェルカプセルを製造するためには、組成物中の少なくとも１重量％がポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）であることが必要である。上限は９９重量％である。このことは、本発明の澱粉成分についても同様である。

上記の値を満足すれば、本発明の組成物から、改善された性質を有する硬質シェルカプセルを製造することができる。本発明者等の知見によれば、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と澱粉とを混合した後の本発明の組成物が平均値Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ（ｔｏｔａｌ）}が２×１０^−３以上であるならば、その組成物は、硬質シェルカプセルを製造するのに特に適している。

本発明の組成物の３番目の必須成分は可塑剤である。可塑剤は、水；エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール等の多価アルコール；マレイン酸、コハク酸等の脂肪族ポリカルボン酸；乳酸、２−ヒドロキシブタン酸、クエン酸、リンゴ酸等の脂肪族ヒドロキシカルボン酸；ジメチルスルホキシド；尿素；他の澱粉溶剤の中から選ばれる。とりわけ、水およびグリセロールが可塑剤として好ましく用いられる。特に水が好ましい。

本発明を実施する上で可塑剤の使用は必須ではあるが、可塑剤の性状は、本発明の組成物に用いられる上記の成分（ａ）や（ｂ）ほど重要ではない。一方、本発明の硬質シェルカプセルは主に医薬用および化粧料用、即ち経口投与を意図しているので、可塑剤は食用に適する、即ち非毒性のものであることが必要であることは当業者にとって明らかである。従って、食用に適し、非毒性の澱粉用溶剤であればいかなるものでも、本発明の可塑剤として使用できる。同様な理由で、本発明においては水が好ましく用いられる。なお、複数の可塑剤の混合物も、本発明の範囲を離脱することなく使用できることは当業者にとって明らかであろう。

上記した必須成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）以外に、本発明の組成物は、更に、潤滑剤、充填剤および風味料等の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、カプセルの使用目的に応じ添加される。それぞれの添加剤は、業界で熟知されており、ここで具体的に示す必要はないであろう。

驚くべきことに、本発明者等は、国際公開ＷＯ９５／３１５５３号に記載されているような、インビトロで蔗糖から酵素アミロスクラーゼを用いて合成されるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と、澱粉特に変性澱粉との混合物の水溶液を塗布、乾燥して得られる層が高い機械的強度と柔軟性を持つことを見出した。

ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と変性澱粉からなる混合物をカプセルに形成したフィルムは、２つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルをピンディッピング成型法により作成するために通常使用されている、高スループットの充填機を用いて製造した。充填剤や潤滑剤等の添加剤を加えることにより、このフィルムの性質を改善することが見出された。

カプセル製造プロセスにおいて、ピン型に塗布された溶液を冷却および乾燥する過程で、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉からなる混合物は再結晶を起こす。ピン成型法において、ピン型に塗布されたポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉から実質的になる混合物の再結晶は速い（約１０〜２０秒）ため、水性ゲルが生成し、被服層が安定化され、その結果成型機の乾燥部において空気を流すことが可能となると考えられる。弾性ゲル相が生じない場合は、乾燥用の空気により水性被服層は変形してしまう。ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉を含む水溶液の水性ゲルが速やかに形成するため、乾燥工程の間、安定層が形成され安定化が起こる。

再結晶の速さは、本発明で用いるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)が線状もしくは極めて少ししか分岐していない幾分小さな（Ｄｐ（Ｎ）が小さい）分子であることに依存していると推測されることから、少なくともポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉からなる組成物が、本発明の硬質シェルカプセルを製造するために必要な充分な安定性を持つフィルムを形成できるという驚くべき事実は、上記のメカニズムにより説明できよう。

本発明に使用できるディップ成型機は、カプセルシェル材料の溶液を含む容器と、ピン形状の型を持つピンバーと、成型機のピンバーを搬送するメカニズムと、制御された湿度（温度Ｔにおける空気の湿度は、該温度Ｔにおける水蒸気で飽和した空気の重量％単位の湿度で表される）および温度の空気用の入口および出口を持つフード、および、ピン型上のカプセルシェルの開口上端を切断し、カプセルシェルを型からはずす装置からなる。このような成型機は米国特許第１７８７７７７号に詳細に記載されている。従来の硬質シェルカプセル製造プロセスにおいては、ゼラチンおよび添加剤を含む水溶液を容器に収容させる一方、ピンに潤滑剤を被覆し所定温度にセットする。搬送メカニズムにより、型バーのピンをゼラチン溶液中に下降させ、所定時間被覆した後、引き上げる。ピンバーを半回転ずつ遇数回回転させて、バー上のピンを上向きに配向させた後、第１のフードで覆われた空間に搬送される。ゼラチン溶液で被覆したピンの周囲では空気が循環されている。ピンバーは、更なるフードで覆われた各空間を連続的に搬送される。容器中のゼラチン溶液の温度と液レベル、各フードにおける湿度と温度、およびピンバーの搬送速度は制御されている。ピン上のカプセルシェルの開口上端を切断し、カプセルシェルをピンからはずす。型バーは次いで自動的に洗浄され、成型プロセスへと再び送られる。

本発明においては、カプセル製造装置の容器に収容されたゼラチン水溶液に代えて用いる、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉からなる組成物に適応するように、溶液、温度、空気湿度、搬送速度の仕様を次の通りとする。

塗工水溶液中のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)の重量割合は０．０１〜０．７の範囲、好ましくは０．０５〜０．５の範囲、更に好ましくは０．１〜０．２の範囲である；
ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉を温度Ｔ１で水および添加剤中に溶解させる。温度Ｔ１の範囲は、５０＜Ｔ１＜１８０℃、好ましくは５０＜Ｔ１＜１００℃である；
容器中のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)と澱粉組成物の水溶液を制御された温度Ｔ２に保持する。温度Ｔ２の範囲は、５０＜Ｔ２＜９５℃である；
ピンディッピング成型機のピンに被覆された水溶液を制御下で冷却するために、第１フードを循環する空気の温度Ｔ３および湿度ｈ１を１０＜Ｔ３＜１４０℃および５＜ｈ１＜９９％の範囲とする；
ピンディッピング成型機のピンに被覆された水溶液を制御下で冷却するために、第２フードを循環する空気の温度Ｔ４および湿度ｈ２を１０＜Ｔ４＜１３５℃および５＜ｈ２＜９５％の範囲とする；
ピンディッピング成型機のピンに被覆された水溶液を制御下で冷却するために、第３フードを循環する空気の温度Ｔ５および湿度ｈ３を１０＜Ｔ５＜１３０℃および５＜ｈ３＜９０％の範囲とする；
ピンディッピング成型機のピンに被覆された水溶液を制御下で冷却するために、第４フードを循環する空気の温度Ｔ６および湿度ｈ４を１０＜Ｔ６＜１２５℃および５＜ｈ４＜８５％の範囲とする；
ピンディッピング成型機のピンに被覆された水溶液を制御下で冷却するために、第５フードを循環する空気の温度Ｔ７および湿度ｈ５を１０＜Ｔ６＜１２０℃および５＜ｈ４＜８０％の範囲とする；
ピンバーの成型機を通る搬送速度を次の通りセットする：
塗工時間を０．１〜３０秒、好ましくは１〜１０秒とする；
回転時間を０．１〜１０秒、好ましくは１〜３秒とする；
第５フードのピンバーの冷却時間を５〜５０分、好ましくは２０〜４０分とする。

ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)をベースとした組成物は、更に、他の多糖類、ポリエステル、油脂、蛋白質、これらの誘導体（これらは、植物、微生物または生物工学由来のものが好ましい）、およびこれらの変性物（例えば加水分解および／または還元による変性物）を含むことができる。上記組成物からなるカプセルシェルに含まれる水分量は、好ましくは０．００５〜０．２重量％であり、より好ましくは０．０２〜０．１重量％であり、周囲雰囲気における熱力学的平衡に対応する。

上記の水含量範囲にあるカプセルは、損傷することなく数年保存できる。カプセルは、上部のカバー部分と、下部の活性物質収容部分からなり、広く普及されている高性能カプセル充填装置による衝撃および変形にたいする機械的耐性を備えるものである。本発明の組成物からなるカプセルは、水の浸入や大気ガス移動に対する高いバリアー性を示す一方、生理的条件下では速やかに崩壊してカプセル内の物質が放出される。

カプセルはいかなるカプセル化の目的に適用でき、特に、医薬および／または化粧品および／または食品、食品添加物、食品サプルメントもしくは食品成分のカプセル化に適している。更に、カプセルは風味料または着色剤もしくは染料（例えばペイントボール）のカプセル化に適している。

次に、本発明を、非限定的な実施例および比較例により説明する。
比較例として、アミロース含量が７０重量％未満の澱粉、およびこの澱粉から得られた水溶性の化学的に変性された澱粉を水に溶解し、本発明によるディップ成型プロセスに使用した。結果、得られたフィルムは、ディップ成型プロセスにおける製造工程中（乾燥および型はずし工程）に受ける力に対する機械的耐性が不十分であった。これらのフィルムは変形に対し脆かった。また、射出成型により２つの部分からなるカプセルを製造したが、使用した組成物がポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン)を含むと含まないとに関わらず、機械強度は、同様に、不十分なものであった。

実施例１
Ｑ_{ｂｒａｎｃｈ}が１０^−６未満、ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}が０．４５、Ｄ（ｐ）Ｎが８０であるポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と、ジャガイモ澱粉（アミロペクチン約８０％）を用いてカプセルを製造した。１０重量％のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）を９０重量％のＡｍｙｌｏｐｌａｓｔ ＰＥ００４と合わせた。この組成物１ｋｇに対し、砂糖を還元して得られたグリセロール、ソルビトールその他の糖アルコールを含む０．２ｋｇの可塑剤を加え、密封容器中で８．８ｋｇの水に１４０℃で溶解した。ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と澱粉と可塑剤を含む水溶液を９０℃で２時間保持した後、ディップ成型機の容器に移した。澱粉溶液の容器温度は９０℃であった。カプセルシェル製造用のディップ成型機は長さ２０ｃｍ直径４ｃｍのピンを１０本持つピンバーを備えていた。ピンバーの搬送速度を、被覆、乾燥、切断、型はずしが３０分で行われるよう選択した。被覆したピンを５つのフード中を搬送させた。５つのフードの乾燥空気の温度はそれぞれ６５、４０、２５、２０および１５℃であり、乾燥空気の湿度はそれぞれ６０、５０、３０、２０および１０％であった。得られたカプセルを複数の小片に切断し、延びおよび破壊応力を測定した（表１参照）。

実施例２
５重量％の実施例１のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）を９５重量％のジャガイモ澱粉と合わせ、この組成物を用いた以外は実施例１と同様の手順を繰り返した。得られたフィルムの性質を表１に示す。

実施例３
１５重量％の実施例１のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）を８５重量％のジャガイモ澱粉と合わせ、この組成物を用いた以外は実施例１と同様の手順を繰り返した。得られたフィルムの性質を表１に示す。

比較例１
ジャガイモ澱粉を実施例１のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）に置き換え、この組成物を用いた以外は実施例１と同様の手順を繰り返した。得られたフィルムの性質を表１に示す。

比較例２
実施例１のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）をジャガイモ澱粉に置き換え、この組成物を用いた以外は実施例１と同様の手順を繰り返した。得られたフィルムの性質を表１に示す。

実施例１〜３の結果は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）をジャガイモ澱粉（Ａｍｙｌｏｐｌａｓｔ^ＴＭと組み合わせることにより、２つの部分からなるカプセルの硬質シェル製造プロセスに好適なフィルムが得られることを示す。比較例１および２の結果は、ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）単独またはＡｍｙｌｏｐｌａｓｔ単独のいずれも２つの部分からなるカプセルの硬質シェル製造プロセスに好適なフィルムが得られないことを示す。更に、カプセルシェルの乾燥層の機械強度に関しては、伸びが１．２以上で応力は２０ＭＰａ以上であり、これらの利用可能性が推奨できる。

Claims (10)

1. ２つの部分からなる硬質シェルカプセルであって、該シェルは、
   （ａ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき少なくとも１重量％のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）と、
   （ｂ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき９９重量％以下の澱粉、好ましくは化学的に変性した澱粉と、
   （ｃ）組成物中の全炭水化物含有量に基づき１〜６０重量％の可塑剤とを含む組成物から実質的になり、
   該ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）（ａ）は、
   （ｉ）分岐（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位の非分岐（１，４）−アンヒドログルカン単位に対するモル比が１×１０^−３未満であり、
   （ｉｉ）数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが４０〜３００の範囲であり、
   （ｉｉｉ）結晶化度ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}が０．３５より大であり、
   該澱粉（ｂ）は、
   （ｉｖ）数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが１００より大であり、
   （ｖ）分岐（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位の非分岐（１，４）−アンヒドログルカン単位に対するモル比が０．２×１０^−２より大であり、
   前記（ａ）と（ｂ）を混合した後の組成物のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}は１×１０^−５以上である
   ことを特徴とする、２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
2. 前記（ａ）と（ｂ）を混合した後の組成物のＱ_{ｂｒａｎｃｈ}が０．２×１０^−２以上である、請求項１記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
3. （ｉ）の分岐（１−４，−６）−アンヒドログルカン単位の非分岐（１，４）−アンヒドログルカン単位に対するモル比が１．５×１０^−４未満、好ましくは１．５×１０^−５未満である、請求項１記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
4. （ｉｉ）の数平均重合度Ｄ（ｐ）Ｎが５０〜１００の範囲である、請求項１記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
5. （ｉｉｉ）の結晶化度ｆ_{ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ}が０．４以上、好ましくは０．４５以上である、請求項１記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
6. 澱粉（ｂ）の量が組成物中の全炭水化物含有量に基づき５０〜９５重量％、好ましくは６０〜９０重量％、最も好ましくは７０〜９０重量％である、請求項１記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセルを製造するためのピンディッピング成型方法。
8. 医薬品製造のための請求項１〜６のいずれかに記載のカプセルの使用。
9. 食品の添加物、サプルメントまたは成分を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル
10. 医薬的活性成分を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の２つの部分からなる硬質シェルカプセル。