JP2005532318A - 抗精神病薬としてのドーパミン受容体モジュレーター - Google Patents

抗精神病薬としてのドーパミン受容体モジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
Figure 2005532318

［式中、
ＡおよびＢは、それぞれ基−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−を表す；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル表す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール表す；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルを表すかあるいは、それらが結合している窒素またはその他の原子とともに、アザシクロアルキル環またはオキソ−置換アザシクロアルキル環を形成する；
ｍおよびｎは独立に、１および２から選択される整数を表す；
ｐは独立に、０、１、２および３から選択される整数を表す；
そして：
Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−または−ＸＣＲ９Ｒ１０−を表し、Ｘは、酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表すか、あるいは、
Ｚは、−ＣＯＮＲ１１−または−ＮＲ９ＣＯ−を表し、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表す；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを表す；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
］またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。本発明の化合物は治療において、特に抗精神病薬として有用である。

Description

本発明は新規化合物、それを含む医薬組成物およびそれらの治療における、特に抗精神病薬としての使用に関する。
国際特許出願第WO02/74746号(山之内)は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであって、中枢神経系障害の治療、特に性機能障害の治療に有用であるといわれているベンズアゼピン(benzazepine)誘導体を開示する。
国際特許出願第WO01/62737号(Ortho-McNeil)は、神経ペプチドＹサブタイプ５受容体のリガンドであって、この受容体に関係する障害および疾患、とりわけ肥満、不安、抑欝、疼痛および統合失調症の治療に有用であるといわれているアミノピラゾール誘導体を開示する。
国際特許出願第WO01/85695号(Bristol-Myers Squibb)は、成長ホルモン分泌促進物質として有用なテトラヒドロイソキノリンアナログを開示する。かかるアナログはまた、特に肥満、統合失調症、抑欝およびアルツハイマー病などの障害の治療にも有用であるといわれている。
本発明者らはこのたび、特に抗精神病薬として有用な新規な群のフェニルスルホンアミド化合物を見いだした。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物:
Figure 2005532318
 ［式中、
ＡおよびＢはそれぞれ、基−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−を表す；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルを表すかあるいは、それらが結合している窒素またはその他の原子とともに、アザシクロアルキル環またはオキソ−置換アザシクロアルキル環を形成する；
ｍおよびｎは独立に、１および２から選択される整数を表す；
ｐは独立に、０、１、２および３から選択される整数を表す；
そして：
Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−または−ＸＣＲ９Ｒ１０−を表し、Ｘは、酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表すか、あるいは、ｏｒ
Ｚは、−ＣＯＮＲ１１−または−ＮＲ１１ＣＯ−を表し、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表す；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを表す；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；］またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物が提供される。
本発明には上記の特定の、そして好ましい基のすべての組み合わせが包含されることを理解されたい。
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、少なくとも１、そして多くとも６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキルを意味する。本明細書において用いる「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチルおよび1,1-ジメチルプロピルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」の語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシとは、少なくとも１、そして多くとも６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルコキシ基を意味する。本明細書において用いる「アルコキシ」の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロポ-1-オキシ、2-メチルプロポ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「Ｃ１−６フルオロアルコキシ」の語は、いずれかの炭素原子が１または複数のフッ素原子で置換されていてもよい、特定の数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルコキシ基を意味する。
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」の語は、特定の数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３、多くとも７の環炭素原子を含む非芳香族環を意味する。本明細書において用いる「シクロアルキル」の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」の語は、元素：フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
本明細書において用いる場合、「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル環を意味する。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」の語は、５員環または６員環複素環芳香族環または縮合二環式ヘテロ芳香族環系を意味する。
本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクリル」の語は、３員環から７員環の酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式飽和環を意味する。好適な複素環の例としては、これらに限定されないが、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「５員環または６員環複素環芳香族環」の語は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式不飽和環を意味する。５員環および６員環複素環芳香族環の好適な例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「縮合二環式ヘテロ芳香族環系」の語は、１つの６員環不飽和環および１つの５員環または６員環不飽和環が互いに縮合してなる環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環系を意味する。好適な縮合二環式ヘテロ芳香族環系の例としては、これらに限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、キノリルおよびベンゾチエニルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アザシクロアルキル環」の語は、１つの窒素原子を含む４〜７員環単環式飽和環を意味する。好適なアザシクロアルキル環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピジンが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「オキソ-置換アザシクロアルキル環」の語は、１つのオキソ基によって置換されている上記のアザシクロアルキル環を意味する。好適なオキソ-置換アザシクロアルキル環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジノン、ピロリジノン、ピぺリジノンおよびアゼピジノンが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「置換」の語は、所定の１または複数の置換基による置換を意味し、複数の置換が特に断りのない限り許容される。
本明細書において用いる場合、「溶媒和化合物」の語は、溶質(本発明の場合、式（Ｉ）の化合物またはその塩)と溶媒とから様々な化学量論にて形成される複合体を意味する。本発明の目的の溶媒は溶質の生物活性を妨げないものとすべきである。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。もっとも好ましくは、使用する溶媒は水であり、その場合、溶媒和化合物は水和物と称される。
医薬における使用のため、式（Ｉ）の塩は生理的に許容されるものではならないことが理解されよう。好適な生理的に許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸;および、有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などと形成される酸付加塩が挙げられる。その他の非-生理的に許容される塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物 の単離に用いることが出来、本発明の範囲に含まれる。本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物および水和物も含まれる。
特定の式（Ｉ）の化合物は１当量以上の酸と酸付加塩を形成することが出来る。本発明はその範囲に、可能な全てのその化学量論的および非化学量論的形態を含む。
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態(例えば、１または複数の不斉炭素原子を含む場合)にて存在しうる。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびその混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１または複数のキラル中心が反転した異性体との混合物としての式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体も包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式において示される以外の互変異性形態としても存在し得、それもまた本発明の範囲に含まれる。
基、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６ および−Ｚ−Ｒ４は、その対応するフェニル環のいずれの位に位置していてもよい。
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表し、Ｒ４が、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す場合、任意の置換基は以下から選択される：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキル。
好ましくは、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ１は、メチルを表す。
好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはジＣ１−６アルキルアミノを表す。より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはジＣ１−４アルキルアミノを表す。さらにより好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはジメチルアミノを表す。
本発明の第一の態様において、Ｒ２ 基は基Ｂに対してパラ位に位置し、即ち、式(IA)の化合物：
Figure 2005532318
 またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、式中、基、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味を有する。
本発明の別の態様において、Ｒ２基は基Ｂに対してメタ位に位置し、即ち、式(IB)の化合物：
Figure 2005532318
 またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、式中、基、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味を有する。
Ｒ２がメタまたはパラ位に位置する場合、即ち、式(IA)または(IB)の化合物の場合、Ｒ２は好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、エトキシ、イソプロポキシまたはジメチルアミノである。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素を表す。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、Ｒ４は、フェニル、チエニルまたはフリルを表し、それらはいずれも置換されていてもよい。Ｒ４が置換されている場合、好ましくは Ｒ４はモノまたはジ置換されている。より好ましくは、Ｒ４がフェニルの場合、任意の置換基の１つは分子の残りの部分へのＲ４の結合に対して４位である。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、基、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６についての任意の置換基は以下から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−メチルおよびアセチル。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはメチルを表す。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−または−Ｘ−ＣＲ９Ｒ１０−を表し、ここでＸは、酸素、−ＮＨまたは−ＮＭｅを表し、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはフルオロを表す。
より好ましくは、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−を表し、ここでＸは、酸素を表し、Ｒ９およびＲ１０はともに水素を表し、即ち−ＣＨ２Ｏ−である。
式（Ｉ）、(IA)または(IB)の化合物について、好ましくは−Ｚ−Ｒ４基はスルホンアミド基に対してパラ位に位置し、即ち、式(IC)の化合物であるか、
Figure 2005532318
 あるいは、スルホンアミド基に対してメタ位であり、即ち、式(ID)の化合物：
Figure 2005532318
 であるか、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで、基、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
式（Ｉ）、(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の化合物について、好ましくは、ｐは０を表す。
本発明の別の態様において、ｍは１、ｎは１であり、この場合式(IE)の化合物:
Figure 2005532318
 またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで基ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明の別の態様において、ｍは２、ｎは１であり、この場合式(IF)の化合物:
Figure 2005532318
 またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで基ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明の別の態様において、ｍは１、ｎは２であり、この場合式(IG)の化合物:
Figure 2005532318
またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで基ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明の別の態様において、ｍは２、ｎは２であり、この場合式(IH)の化合物:
Figure 2005532318
 またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで基ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明の好適な態様において、本発明の化合物は式(IH)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで、基ＺおよびＲ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明のより好適な態様において、本発明の化合物は式(IH)であって、Ｚが−ＣＨ２Ｏ−である化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は上記と同じ意味である。
本発明による特定の化合物は表１から３に示したものを含み、具体的に略さずに以下に示す:-
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；および、
Ｎ−（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド。
本発明の化合物は遊離塩基の形態または生理的に許容されるその塩、特にモノヒドロクロリドまたはモノメシレート塩であってもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための以下の工程を含む一般方法（Ａ）を提供する：
式(II)の化合物
Figure 2005532318
 と
式(III)の化合物
Figure 2005532318
 を反応させる工程、
（ここで、Ｒ１’〜Ｒ６’は先に定義したＲ１〜Ｒ６を表すか、あるいはＲ１〜Ｒ６に容易に変換できる基である）。
この一般方法（Ａ）は２つの成分を好適な溶媒、例えば、ピリジンまたはジクロロメタン(塩基の存在下)中で０℃で混合することにより容易に行うことが出来る。
本発明はまた、以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物の調製のための一般方法（Ｂ）を提供する：
式(IV)の化合物
Figure 2005532318
 と
式(V)の化合物
Figure 2005532318
 を反応させる工程、
（ここで、Ａ、ＢおよびＺは先に定義したとおりであり、Ｒ１’〜Ｒ６’は先に定義したＲ１〜Ｒ６を表すか、あるいはＲ１〜Ｒ６に容易に変換できる基であり、ＶおよびＷは、Ｚリンカーを生成する適当な官能基を含む。）
例えば、
ａ）Ｗ＝ＯＨおよびＶ＝ＣＨ２Ｂｒ、標準的アルキル化条件、例えば、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム使用。Ｒ３＝Ｈの保護は必須。
ｂ）Ｗ＝ＣＨ２ＢｒおよびＶ＝ＯＨ、標準的アルキル化条件、例えば、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム使用。Ｒ３＝Ｈの保護は必須。
ｃ）Ｗ＝ＯＨおよびＶ＝ＣＨ２ＯＨ、標準的Mitsunobu条件、即ち、テトラヒドロフラン中、室温でのジイソプロピルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィンによる処理使用。Ｒ３＝Ｈの保護は必須。
ｄ）Ｗ＝ＣＨ２ＯＨおよびＶ＝ＯＨ、標準的Mitsunobu条件、即ち、テトラヒドロフラン中、室温でのジイソプロピルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィンによる処理使用。Ｒ３＝Ｈの保護は必須。
ｅ）Ｗ＝Ｃ≡ＣＨおよびＶ＝Ｂｒ、標準的Sonagashira条件使用、次いで、三重結合の触媒的水素化。
ｆ）Ｗ＝ＮＨ２およびＶ＝ＣＯ２Ｈ、または、Ｖ＝ＮＨ２およびＷ＝ＣＯ２Ｈ、標準的アミド形成条件、例えば、室温でのジクロロメタン中のジ−イソプロピルカルボジイミドおよびＨＯＢＴ使用。
ｇ）Ｗ＝ＦおよびＶ＝ＣＨ２ＳＨ、標準的芳香族求核置換条件、即ち室温、ジメチルホルムアミド中のＮａＨ、次いでスルフィドの酸化。
本発明はまた、以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物の調製のための一般方法（Ｃ）を提供する：
式（Ｉ）の化合物
Figure 2005532318
 を別の式（Ｉ）の化合物に変換する工程、ここで、Ａ、ＢおよびＺは上記の通り、そしてＲ１’−Ｒ６’は上記のＲ１〜Ｒ６を表すか、あるいは常套技術を用いて基Ｒ１または基Ｒ３を置換することによって、Ｒ１〜Ｒ６に容易に変換できる基。
Ｒ１’〜Ｒ５’基の１つの対応するＲ１〜Ｒ５基への相互変換は、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物の中間前駆体として用いる場合、あるいは合成手順の最後により複雑または反応性の置換基を導入するのがより容易な場合、典型的に起こる。
例えば、t-ブトキシカルボキシル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ１’の変換はエタノールまたはジオキサン中の室温でのＮ−ＢＯＣ保護化合物の塩化水素による処理によって行われる。
水素からアルキル基へのＲ１’の変換は、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でのジクロロエタン中の適当なアルデヒドでのＮＨ化合物の処理、あるいは標準的アルキル化条件(ＤＭＦ中、炭酸カリウム、６０℃)下での適当なハロゲン化アルキル、例えば、ヨードメタンによるＮＨ化合物の処理により行われる。
水素からアルキル基へのＲ３’の変換は、スルホンアミドＮＨ化合物の適当なアルコール、例えば、メタノールによる、Mitsunobu条件下での処理、即ち、室温でのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート/トリフェニルホスフィンおよびメタノールによる処理により行われる。
式(II)の化合物は文献公知、あるいは公知方法によって調製できる。例えば、WO99/14197に開示のように対応するニトロ化合物の還元、またはかかる方法に類似の方法により調製できる、Ｒ１’保護基の好適な例は、トリフルオロアセチルまたはt-ブトキシカルボキシル（ＢＯＣ）基である。
式(III)の化合物は市販されているか確立された方法により調製できる。例えばUS5,872,138に記載のように、クロロスルホン酸を用いた好適な置換芳香族前駆体のクロロスルホニル化など。
あるいは、ＺがＣＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ４’−Ｒ６’が上記のＲ４〜Ｒ６表すか、Ｒ４〜Ｒ６に容易に変換できる基であり、Ｒ９およびＲ１０が上記の通りである、式(III)の化合物は、オルト、メタまたはパラメルカプトフェノール(VI)から新規３段階方法によって調製される。
それゆえ、本発明は以下の工程を含む式(III)の化合物の調製のための一般方法（Ｄ）を提供する:
(a)式(VI)の化合物の、
Figure 2005532318
 例えば、メタノール中のヨウ素による酸化的二量体化;
(b)その結果得られる 対称的ジスルフィド(VII)の、
Figure 2005532318
 酸素上での、塩基、例えば水素化ナトリウムおよびアルキル化剤、例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化；および、
(c)その結果得られる式(VIII)の化合物の、
Figure 2005532318
 例えばN-クロロスクシンイミドを用いた酸化的開裂。
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物から、標準的条件、例えばピリジンまたはジクロロメタン中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、室温にて適当な４−置換ベンゼンスルホニルクロリドでの処理により調製できる。
式(V)の化合物はたいてい市販されており、あるいは公知方法によって調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にD3およびD2受容体に対してアフィニティーを示すこと、およびかかる受容体の調節を必要とする疾患状態、例えば、精神病状態の治療に有用であることが見いだされた。多くの式（Ｉ）の化合物はドーパミンD2受容体よりもドーパミンD3受容体に対して大きいアフィニティーを有することも見いだされた。現在入手できる抗精神病薬(神経安定薬)の治療効果は、D2受容体の阻害により発揮されると一般に考えられている;しかしこの機構は多くの神経弛緩薬に伴う望ましくない錐体外副作用（extrapyramidal side effects (eps)）の原因であると考えられている。理論に拘束される意図はないが、ドーパミンD3受容体の阻害は、有意なeps無くして有用な抗精神病活性を発揮することが示唆される(例えば、Sokoloff et.al,Nature,1990; 347: 146-151;およびSchwartz et.al,Clinical Neuropharmacology,Vol.16,No.4、295-314、1993を参照)。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストアフィニティーを有する。これらのさらなる性質により改良された抗精神病活性(例えば、認知機能障害に対する効果の向上)および／またはepsの低減がもたらされる。これには、これらに限定されないが、５−ＨＴ６ 受容体阻害を介する認知機能徴候の低減 (Reavill、C. and Rogers、D.C.,2001,Investigational Drugs 2、104-109を参照)、不安の低減(例えば Kennett et al.,Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20を参照)、EPSに対する保護(Reavill et al.,Brit. J. Pharmacol.,1999; 126: 572-574)および、５−ＨＴ２Ｃ受容体阻害を介する抗うつ活性(Bristow et al.、Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236)が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は上記以外の受容体にもアフィニティーを示し、その結果有用な抗精神病活性が得られる。
式（Ｉ）の化合物は抗精神病薬として有用であり、例えば、統合失調症、分裂情動性障害、統合失調症様障害、精神病性抑欝、躁病、急性躁病、偏執傾向および妄想障害の治療に有用である。さらに、それはパーキンソン病において特に、化合物、例えば、L-DOPAおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニストによる治療の補助的療法としての有用性を有し、長期使用によるかかる治療に起因する副作用を低減する(例えば、Schwartz et al.、Brain Res. Reviews、1998、26、236-242を参照)。D3受容体の局在から、該化合物がD3受容体が関与していると示唆されている薬物乱用の治療にも有用であることが認識できる(例えば、Levant、1997、Pharmacol. Rev.、49、231-252を参照)。かかる薬物乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が挙げられる。本化合物によって治療されうるその他の症状としては、運動障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア;抑欝;不安;激越;緊張; 精神病性患者における社会的または情動性禁断; 記憶障害を含む認知障害、例えば、アルツハイマー病; 神経変性障害を伴う精神病性症状、例えば、アルツハイマー病;摂食障害;肥満;性機能障害;睡眠障害;嘔吐;運動障害;強迫性障害;健忘症;攻撃性;自閉症;眩暈;痴呆;概日リズム障害;および胃運動障害、例えば、IBSが挙げられる。
それゆえ、本発明は治療に使用するための上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療に使用するための上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療薬の製造のための使用を提供する。
本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性 障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療薬の製造のための使用を提供する。
本発明はまた、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含む、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含む、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療方法を提供する。
本発明によるドーパミンアンタゴニストの好適な使用は、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性 障害、不安および認知障害の治療におけるものである。
「治療」には、関連する症状のために適当な予防も含まれる。
当業者であれば、本発明による化合物は、１または複数のその他の治療薬、例えば、別の抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬と組み合わせて使用できることを理解するであろう。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なセロトニンアゴニストとしては、例えば、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＳＲＩとしては例えば、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメリジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＮＲＩとしては例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な三環系抗うつ薬としては例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なドーパミン作動性抗うつ薬としては例えば、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な抗けいれん薬としては例えば、ジバルプレックス、カルバムアゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
化合物の組み合わせまたは組成物は同時に投与してもよいし(同一のまたは異なる医薬製剤として)、別々に、または逐次に投与してもよいことが理解されよう。
医薬として使用するための、本発明の化合物は通常標準的医薬組成物として投与される。それゆえ本発明はさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物または医薬上(即ち、生理的に) 許容されるその塩および医薬上(即ち、生理的に)許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は本明細書に記載するあらゆる症状の治療に有用である。
式（Ｉ）の化合物はいずれの常套方法によって投与してもよく、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与すればよく、医薬組成物はそれぞれに適するようにするとよい。
経口投与した場合に活性な上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は液体または固体として製剤すればよく、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびロゼンジとすればよい。
液体製剤は一般的に好適な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば、水、エタノールまたはグリセリン、または非-水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコールまたは油中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁剤、保存料、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
錠剤形態の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられる好適な医薬担体を用いて調製すればよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル形態の組成物は、常套のカプセル化方法によって調製することが出来る。例えば、活性成分を含むペレットを標準的担体を用いて調製し、硬ゼラチンカプセルに封入すればよい;あるいは、分散液または懸濁液を好適な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製することが出来、分散液または懸濁液を次いで軟ゼラチンカプセルに封入すればよい。
典型的な非経口組成物は、無菌 水性 担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レクチン、ピーナッツ油またはセサミ油中の化合物または医薬上許容されるその塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥した後、投与の直前に好適な溶媒で再構成してもよい。
経鼻投与用組成物は、便宜にエアロゾル、ドロップ、ゲルおよび粉末として製剤するとよい。エアロゾル製剤は典型的には医薬上許容される水性または非-水性 溶媒中の活性物質の溶液または微懸濁液を含み、通常、密封容器内の無菌形態において単一または複数用量にて存在し、噴霧装置での使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態をとってもよい。あるいは密封容器は単位分注装置、例えば、容器の内容物がなくなったら捨てるための絞り弁を備えた単一用量経鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサでもよい。用量形態がエアロゾルディスペンサである場合、圧縮ガス、例えば、圧縮空気であってもよい噴霧剤または有機噴霧剤、例えば、フルオロクロロ炭化水素を含むものでもよい。エアロゾル用量形態はポンプアトマイザーの形態でもよい。
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチが挙げられ、ここで活性成分は担体、例えば、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンとともに製剤される。
直腸投与用組成物は便宜に常套の坐薬基剤、例えば、カカオ脂を含む坐薬の形態とする。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。好ましくは組成物は単位用量形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与用の各用量単位は好ましくは、遊離塩基として計算して1〜250 mg (非経口投与用には好ましくは0.1〜25 mg)の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を含む。
医薬上許容される本発明の化合物は通常毎日投与され(成人患者用)、例えば、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の経口用量は1 mg〜500 mg、好ましくは10mg〜400mg、例えば、10〜250mgであり、静脈内、皮下、または筋肉内用量は0.1 mg〜 100 mg、好ましくは0.1 mg〜 50 mg、例えば、1〜 25mgであり、化合物は一日1〜4回投与する。好適には、化合物は一定の治療期間、例えば１週間以上投与する。
毒性効果は、上記用量範囲で本発明の化合物を投与した場合発揮/期待されない。
生物試験方法
クローニングされたドーパミン(例えば、D2およびD3) 受容体に対する結合実験
化合物が選択的にヒトD2/ D3ドーパミン受容体に結合する能力は、クローニングされた受容体に対するその結合を測定することによって実証できる。CHO細胞に発現したヒトD2/ D3受容体に対する[125I]-ヨードスルプリド（Iodosulpride）結合の置換についての被験化合物の阻害定数(Ki)を以下のようにして測定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマにより汚染されていないことが示され、各ストックは液体窒素中に凍結保存した。培養物を単層として培養するか、標準的細胞培養培地において懸濁培養した。細胞を剥がし取ることにより(単層から)、あるいは遠心分離(懸濁培養から)によって回収し、リン酸緩衝食塩水に懸濁して２，３回洗浄した後、遠心分離で収集した。細胞ペレットを-80℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジネーションによって調製した後、高速遠心分離を行い、クローニングされた受容体の特徴付けを放射性リガンド結合によって行った。
CHO細胞膜の調製
細胞ペレットを穏やかに室温で解凍し、約20容量の氷冷抽出バッファー；5mM EDTA、50mM Trizmaプレセット結晶(pH7.4、37℃)、1mM MgCl2、5mM KClおよび120mM NaClに再懸濁した。懸濁液をUltra-Turraxを用いて最速で5秒間ホモジナイズした。ホモジネートをSorvall RC5C 遠心分離機で18,000 r.p.m. 15分間、4℃で遠心分離した。上清を捨て、ホモジネートを抽出バッファーに再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを50mM Trizma プレセット結晶(pH 7.4、37℃)に再懸濁し、1ml アリコットチューブに-80℃で保存した(D2 = 3.0E+08 細胞、D3 = 7.0E+07 細胞およびD4 = 1.0E+08 細胞)。タンパク質含量をBCAプロトコール、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した(Smith、P. K.、et al.、Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150、76-85 (1985))。
結合実験:
粗D2/D3 細胞膜を0.03nM [125I]-ヨードスルプリド(〜2000 Ci/mmol; Amersham、U. K.)および50mM Trizma プレセット結晶 (pH 7.4、37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.3% (w/v) ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の被験化合物とともにインキュベートした。総容量は0.2mlであり、水浴で37℃で40分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルをGF/B UnifilterでCanberra Packard Filtermateを用いてろ過し、４回氷冷 50mM Trizma プレセット結晶(pH 7.4、37℃)で洗浄した。フィルター上の放射能をCanberra Packard Topcount シンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合を10μM SKF-102161 (YM-09151)を用いて測定した。競合曲線を得るために、10連続希釈log 濃度の競合する非放射性薬剤を用いた(希釈範囲: 10μM-10pM)。競合曲線をExcelにおいて反復曲線適合プログラムInflexionを用いて分析し、その結果をpKi値として表した：ここで、
pKi=-log10[Ki]
試験した化合物はドーパミン D3受容体においてpKi値が6.0-9.2の範囲であった。
試験した化合物はドーパミン D2受容体においてpKi値が5.6-8.0の範囲であった。
クローニングした５−ＨＴ６受容体に対する結合実験
化合物をWO 98/27081に記載の方法にしたがって試験した。
試験した化合物はセロトニン ５−ＨＴ６ 受容体においてpKi値が6.9-9.4の範囲であった。
クローニングした５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ 受容体に対する結合実験
化合物を WO 94/04533に記載の方法にしたがって試験した。
試験した化合物はセロトニン ５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ 受容体においてpKi値が7.1-8.3の範囲であった。
本発明をさらに以下の非限定的な実施例によって説明する:
記載例１
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
Figure 2005532318
標題の化合物をEP 284384に記載と類似の方法を用いて調製した。ＭＨ＋２６３
記載例２
７−アミノ−８−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）
Figure 2005532318
アニリンＤ１（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を−１５℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０３ｅｑ、１９．６ｍｍｏｌ、３．４８ｇ、７０ｍｌの乾燥ＣＨ３ＣＮ中）の溶液を−１５でアニリンを含有する溶液に２０分間滴下した。添加後、反応混合物を１０分間室温まで昇温させ、それを水／塩水（１５０ｍｌ＋１５ｍｌ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ、５０ｍｌ）で抽出し、有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。シリカでのクロマトグラフィー（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出）により標題の化合物（１．３ｇ）を得た。（Ｍ＋−Ｂｏｃ）＝２４１
記載例３
７−アミノ−８−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）
Figure 2005532318
アセトニトリル（３００ｍｌ）中のＤ１（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間添加した。その結果得られた溶液を一晩室温で撹拌し、水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し暗褐色油を得た。これを溶出液として２０％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を橙色ガラス状固体として得た（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋１９７．１、１９９．１
記載例４
７−アミノ−８−エチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
Figure 2005532318
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題の化合物WO 00/21951の方法にしたがって調製した。
ｂ）７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ４ａのニトロ化を氷酢酸（１００ｍｌ）／無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解した７０％硝酸水溶液（８ｇ）をＡｃＯＨ（２００ｍｌ）／無水酢酸（２０ｍｌ）に溶解したフェノールＤ４ａ（２０ｇ）に０℃で添加することによって行った。水処理(aqueous work-up)、次いで、溶出液として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより標題の化合物（１１ｇ）を得た。
ｃ）７−ニトロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ４ｂ（８．４ｇ）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．４ｍｌ）を添加し、その結果得られた混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下での蒸発、次いで塩基性水溶液処理により標題の化合物（１２ｇ）を得た。
ｄ）７−ニトロ−８−ビニル−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ４ｃ（５００ｍｇ）、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．４ｍｌ）、塩化リチウム（１４５ｍｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４ｍｇ）の、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の混合物をSmithマイクロ波反応器中の密閉チューブ内で１６０℃に０．５時間加熱した。水処理、次いで溶出液として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより標題の化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ｅ）７−アミノ−８−エチル−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で５０ｐｓｉでのエタノール（４０ｍｌ）中の木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ、ペースト）を用いたＤ４ｄ（２６０ｍｇ）の水素化により、標題の化合物（１９０ｍｇ）を得た。
記載例５
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）
Figure 2005532318
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
WO 00/21951の手順に従って標題の化合物を調製した。
ｂ）７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム／ヨウ化メチルとのフェノールＤ５ａの反応により標題の化合物を得た。ＭＨ＋２７８
ｃ）７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ５ｂのニトロ化を硝酸溶液と無水酢酸を用いて行った；粗生成物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して標題の化合を得た。Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３＋２Ｈ＝２６７
ｄ）７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
木炭上の１０％パラジウムによるエタノール中、室温で５０ｐｓｉのＤ５ｃの水素化により標題の化合物を得た。ＭＨ＋２９３
記載例６
７−アミノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
Figure 2005532318
ａ）７−メチル−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のＤ４ｃ（１．０ｇ）、テトラメチルスズ（０．６ｍｌ）、塩化リチウム（０．２９ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１３ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ｃａｔ．）の混合物を１６０℃にSmithマイクロ波反応器中の密閉チューブ内で０．５時間加熱した。水処理、次いで、溶出液として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た（０．４４ｇ）。
ｂ）７−アミノ−８−エチル−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温、５０ｐｓｉでの木炭上の１０％パラジウム（２００ｍｇ、ペースト）によるエタノール（１００ｍｌ）中のＤ６ａ（４４０ｍｇ）の水素化により標題の化合物を得た（３３０ｍｇ）。
記載例７
９−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ７）
Figure 2005532318
ａ）３−アセチル−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
Ｊ. Heterocycl. Chem. 1971、8(5)、779に記載の方法と類似の方法にしたがって標題の化合物を調製した。
ｂ）３−アセチル−７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）中のＤ７ａ（２２．４ｇ）を少しずつＮ−ヨードスクシンイミド（４０ｇ）で５日間処理した。水処理により標題の粗化合物（２５ｇ）を得た。ＭＨ＋３６１
ｃ）７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
粗Ｄ７ｂ（２５ｇ）を濃塩酸（１Ｌ）中１２０℃に１２時間に加熱した。塩基性水溶液処理、次いで溶出液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いたクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た（７ｇ）。ＭＨ＋３１９
ｄ）３−メチル−７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
Ｄ７ｃ（７．３ｇ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）中のホルマリン（３７％水溶液、２０ｍｌ）で０．５時間処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７ｇ）で処理した。溶出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いたクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により、標題の化合物を得た（１．９ｇ）。ＭＨ＋３３３
ｅ）３−メチル−７−ニトロ−９−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
Ｄ７ｄ（０．８ｇ）とジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（１．６８ｇ）の １２０℃、２時間の反応、次いで、溶出液として１−３％メタノール／ジクロロメタンを用いたクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た（０．３ｇ）。ＭＨ＋２４１
ｆ）３−メチル−７−アミノ−９−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
木炭上の１０％ロジウムでの室温、１気圧、エタノール中でのＤ７ｅ（０．３ｇ）の水素化により標題の化合物を得た（０．１９ｇ）。ＭＨ＋２１１
記載例８
９−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ８）
Figure 2005532318
ａ）３−メチル−７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
Ｄ７ｄに記載の手順に従って標題の化合物を調製した。
ｂ）３−メチル−７−ニトロ−９−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
Ｄ８ａ（１ｇ）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の銅（Ｉ）ブロミド（３ｇ）との還流下での３時間の反応、次いで、溶出液として１−３％メタノール／ジクロロメタンを用いたクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た（０．２３ｇ）。ＭＨ＋２８６
ｃ）３−メチル−７−アミノ−９−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン
エタノール（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中で鉄粉（１８０ｍｇ）により還流下で１時間Ｄ８ｂ（０．２３ｇ）を処理することによりニトロ基の還元を行った。塩基性水溶液処理、ろ過により標題の化合物を得た（０．１９ｇ）。ＭＨ＋２５６
記載例９
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９）
Figure 2005532318
標題の化合物をWO 9914197に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。ＭＨ＋２４９
記載例１０
４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１０）
Figure 2005532318
US 5872138の方法にしたがってベンジルフェニルエーテルと塩化スルホニルから標題の化合物を調製した。
記載例１１
４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１１）
Figure 2005532318
Ｄ９と類似の方法を用いて４−クロロベンジルフェニルエーテルと塩化スルホニルから標題の化合物を調製した。
記載例１２
４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１２）
Figure 2005532318
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のビス−（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィド（１．３３ｇ）の撹拌溶液を水素化ナトリウム（油中６０％）（０．４６ｇ）で２０分間処理した。溶液を次いで４−フルオロベンジルブロミド（１．６ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した。溶液を水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル抽出物を次いで塩水で洗浄し、溶媒蒸発によりビス−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］ジスルフィドをヘキサンから白色固体（１．９７ｇ）として得た。
ビス−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］ジスルフィド（０．４６６ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の撹拌溶液を氷浴で冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６５５ｇ）で処理した。溶液を１時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄した。溶媒蒸発により標題の化合物を白色固体（０．４３ｇ）としてヘキサンから得た。
記載例１３
３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１３）
Figure 2005532318
標題の化合物をBioorganic Med Chem Lett 1995、5(4)、319の方法にしたがって調製した。
記載例１４（ａ−ｐ）
以下の置換ベンゼンスルホニルクロリドを記載例１２と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2005532318
Figure 2005532318
記載例１５
７−アミノ−８−イソプロポキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）
Figure 2005532318
標題の化合物を記載例５にしたがって調製したが、ただし、ヨウ化メチルに代わりにヨウ化イソプロピルを用いてフェノールのアルキル化を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (1H、s)、6.50 (1H、s)、4.46 (1H、hept、J = 6.1 Hz)、3.68 (2H、s)、3.51 (4H、m)、2.74 (4H、m)、1.48 (9H、s)、1.33 (6H、d、J = 6.1 Hz).
記載例１６
７−アミノ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）
Figure 2005532318
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６ａ）
標題の化合物をWO 00/21951に記載の手順に従って調製した。即ち、４８％臭化水素酸水溶液（３５０ｍｌ）中の７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ）を４時間１００℃で撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、蒸発させて乾燥させ、粗ヒドロキシ化合物を褐色固体（１４．５ｇ）として得た。この固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８ｇ）を滴下し、次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４ｇ）の溶液を滴下した。その結果得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。その結果得られた油をヘキサン中の１０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物Ｄ１５ａを白色固体（８ｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値１６４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３は２６３要求。
1H NMR: δ CDCl3 1.48 (9H、s)、2.75-2.87 (4H、m)、3.40-3.60 (4H、m)、4.95 (1H、s)、6.50-6.62 (2H、m)、6.96 (1H、d)
ｂ）７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６ｂ）
Ｄ１６ａのニトロ化を、氷酢酸（１００ｍｌ）／無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解した７０％硝酸水溶液（８ｇ）をＡｃＯＨ（２００ｍｌ）／無水酢酸（２０ｍｌ）に溶解したフェノールＤ１５ａ（２０ｇ）に０℃で添加することによって行った。水処理、次いで、溶出液として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題の化合物Ｄ１６ｂ（１１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H、s)、6.93 (1H、s)、3.56 (4H、m)、2.91 (4H、m)、1.48 (9H、m)
ｃ）７−ニトロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６ｃ）
Ｄ１６ｂ（８．４ｇ）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．４ｍｌ）を添加し、その結果得られた混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下での蒸発、次いで、塩基性水溶液処理により標題の化合物Ｄ１６ｃ（１２ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (1H、s)、7.19 (1H、s)、3.61 (4H、m)、3.02 (4H、m)、1.48 (9H、m).
ｄ）７−ニトロ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６ｄ）
アルゴン下のＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中の懸濁液を室温で３０分間超音波処理した。その結果得られた赤い懸濁液に、Ｄ１６ｃ（５００ｍｇ）およびジメチルアミンヒドロクロリド（１５０ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で３０分間１６０℃に加熱し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて標題の化合物Ｄ１６ｄを油（２６３ｍｇ）として得た。ＭＨ＋３３６
ｅ）７−アミノ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）
エタノール中５０ｐｓｉ、室温で木炭上の１０％パラジウムでＤ１９ａを水素化し、標題の化合物Ｄ１６を得た。ＭＨ＋３０６
記載例１７
７−メトキシ−８−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）
Figure 2005532318
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。所要量の乾燥ジクロロメタンに前もって溶解しておいた４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ．、１１．３ｍｍｏｌ、２．５ｇ）をピリジン溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）に注いだ；有機相を水相から分離し、クエン酸水溶液（１０％）（１００ｍｌｘ２）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。０−５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物を黄色固体として得た。４．１３ｇ、８４％．Ｍ＋−１Ｈ＝４７５．
記載例１８
Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１８）
Figure 2005532318
７−メトキシ−８−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）（２０ｍｌ）を室温で添加した；反応混合物を一晩室温で撹拌した；次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物、３．５ｇを得、これを次の工程に直接用いた。Ｍ＋＝３７７
記載例１９
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１９）
Figure 2005532318
Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドＤ１８（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｅｑ．、１７．３ｍｍｏｌ、１．７５ｇ、２．４ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｏ（３７％水溶液）（７．６ｅｑ．、６５．８ｍｍｏｌ、１．９８ｇ、５．３ｍｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｅｑ．、２７．７ｍｍｏｌ、５．９ｇ）を次いで室温で反応混合物に添加し、すべてを室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（１００ｍｌ）に非常にゆっくりと注いだ。２つの層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を粗生成物に添加し、黄色固体結晶を溶液から生じさせた；結晶をろ過し、乾燥させて標題の化合物を黄色固体として得た。３．３ｇ、９７％．Ｍ＋＝３９１
記載例２０
４−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２０）
Figure 2005532318
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ニトロ−ベンゼン−スルホンアミドＤ１９（３．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３３ｇ）を添加した；反応混合物を室温で５０ｐｓｉで１８時間水素化した；反応混合物を次いでセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて標題の化合物を淡黄色固体として得た。３６％．Ｍ＋＝３６１
記載例２１
７−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２１）
Figure 2005532318
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ５（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、乾燥ピリジン（１ｅｑ．、０．３４２ｍｍｏｌ、０．０２７ｍｌ）を添加した；溶液を０℃に冷却し、あらかじめ所要量の乾燥ジクロロメタンに溶解しておいた４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ．、０．３７７ｍｍｏｌ、０．１０２ｇ）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）に注いだ；有機相を水相から分離、クエン酸水溶液（１０％）（２０ｍｌｘ２）、次いで塩水（２０ｍｌ）で洗浄した；有機相を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。０−３０％ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物とそのクロロアナログ、７−（４−クロロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得た。この混合物（０．１１６ｇ、６５％）を次の工程に直接用いた。Ｍ＋−Ｈ＝５２４．
記載例２２
７−｛４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２２）
Figure 2005532318
７−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２１（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）に溶解し、４−フルオロ−フェニルアミン（１．３ｅｑ．、２．４８ｍｍｏｌ、０．２７４ｇ）次いで、ＮａＨＣＯ３（４．３５ｅｑ．、８．２７ｍｍｏｌ、０．６９４ｇ）を室温で添加した；反応混合物を９０℃に４８時間加熱した；反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ；水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出し、有機相を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。０−９０％ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。５０６ｍｇ、４８％．Ｍ＋−Ｈ＝５５４
記載例２３
７−（４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２３）
Figure 2005532318
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ５（３．０ｇ、０．０１１４ ｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）の撹拌溶液を４−クロロスルホニル安息香酸（３．０３ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、それを減圧下で蒸発させて乾燥させ、トルエンと共沸させ、標題の化合物を粗形態において淡桃色固体（５．６ｇ、＞１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５、ＭＨ＋
記載例２４
７−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２４）
Figure 2005532318
乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の７−（４−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２３（０．０１１４ｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、氷浴中で冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３４．２ｍｌ、０．０３４２ｍｏｌ）を１時間少しずつ添加した。混合物を室温で５日間撹拌し、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）の注意深い添加によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ、２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して白色泡状物（６．３ｇ）を得、これをジクロロメタン次いで、ジクロロメタン中１％、２％そして５％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を白色固体（４．７４ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１、Ｍ−Ｈ．
記載例２５
７−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２５）
Figure 2005532318
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の７−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２４（８８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１６５ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を３時間撹拌し、それを水（１０ｍｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で逆抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮してベージュ色泡状物を得、これをジクロロメタン中の０．５％、次いで２％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を白色泡状物（６８８ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０９、Ｍ−１．
記載例２６
７−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２６）
Figure 2005532318
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の４−クロロフェノール（１５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（６０％油中、４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の７−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２５（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ水溶液）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン中０．５％次いで１％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を無色ガラス状物（９４ｍｇ、３０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４３／５４５、ＭＨ＋．
記載例２７
７−（４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２７）
Figure 2005532318
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の８−アミノ−７−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ１６（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５３ｍｌ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を４−クロロスルホニル安息香酸（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、トルエンと共沸し、残渣を得、これをジクロロメタン中１％次いで２％次いで５％次いで１０％次いで２０％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を泡状物（１．２４ｇ、７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０、ＭＨ＋．
記載例２８
７−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２８）
Figure 2005532318
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の７−（４−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２７（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。半−飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン次いでジクロロメタン中の１％そして２％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ標題の化合物をガラス状物（１１９ｍｇ、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１３／６１５、ＭＨ＋．
［実施例１］
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
Figure 2005532318
ａ）７−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１０）（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍｌ）中のＤ２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、塩水に注ぎ酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。混合有機層を、クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ粗生成物を得た。２３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋６２１
ｂ）４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
標題の化合物をａ）からジオキサン（４Ｍ）中の塩化水素溶液での処理、次いで、エーテルの添加により調製し、生成物を沈殿させた。ＭＨ＋４８７．
1H NMR: δDMSO 2.9-3.0 (4H、m)、3.12 (4H、m)、5.19 (2H、s)、7.06 (1H、s)、7.14 (2H、d)、7.43 (1H、s)、 7.48 (4H、s)、7.63 (2H、d)、9.12 (2H、b s) 9.70 (1H、b s).
［実施例２］
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ２）
Figure 2005532318
トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を含有するジクロロエタン（１０ｍｌ）中のＥ１（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液をホルマリン（０．５ｍｌ）、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００ｍｇ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ、粗生成物を得た。０．５％アンモニア水溶液を含有するジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題の化合物（１４０ｍｇ）を得、これをエーテル塩化水素溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。ＭＨ＋５３５．
1H NMR:δ DMS0 2.77 (3H、s)、2.95 (4H、m)、3.23 (2H、m)、 3.51 (2H、m)、5.18 (2H、s)、7.08 (1H、s)、7.14 (2H、d)、7.45 (1H、s)、7.48 (4H、s)、 7.63 (2H、d)、9.70 (1H、b s)、11.00 (1H、b s).
［実施例３−７０］
実施例３−７０は、実施例１および２と類似の手順により、アニリンＤ１〜Ｄ９、Ｄ１５またはＤ１６および適当なスルホニルクロリドＤ１１、Ｄ１２、Ｄ１３またはＤ１４を用いて調製した。生成物を遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致する。
［実施例７１］
４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ７１）
Figure 2005532318
無水エタノール（１ｍｌ）中の７−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルＤ２６（９４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素エタノール溶液（約９Ｍ溶液、１ｍｌ）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で塩基性にしジクロロメタンで抽出した。不溶物をろ過により回収し、これを有機抽出物の、有機抽出物の蒸発から得た物質と混合した。１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中のこの物質の懸濁液をホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０３ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し混合物を一晩撹拌した。さらなるホルムアルデヒド（０．１ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機物を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをジクロロメタン中の２％、次いで５％、次いで１０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を無色ガラス状物（４７ｍｇ、５９％）として得た。１．０Ｍ塩化水素エーテル溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７／４５９、ＭＨ＋
［実施例７２−８２］
実施例７２−８２は、実施例７１および記載例２３−２６と類似の手順により適当に８−置換されているベンズアゼピンを用いて調製した。生成物を遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例８３］
４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ８３）
Figure 2005532318
４−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼン−スルホンアミドＤ２０（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（６ｅｑ．、１．６６ｍｍｏｌ、０．２０６ｇ、０．１７８ｍｌ）を添加した；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｅｑ．、０．８８６ｍｍｏｌ、０．１８７ｇ）を室温で添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（１０ｍｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した；二相を分離し、有機相を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た；０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体、３０ｍｇ、２３％として得、これをヒドロクロリド塩に変換した。ＭＨ＋＝４７０．
［実施例８４−８７］
実施例８４−８７は実施例８３と類似の手順によりアニリンＤ２０と適当なベンズアルデヒドを用いて調製した。生成物を遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。ｓすべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例８８］
［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ８８）
Figure 2005532318
ａ）［（４−フルオロ−ベンジル）−ホルミルアミノ］−Ｎ−（メトキシ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2005532318
４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドＥ８２（６６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をギ酸（５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を７０℃で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて標題の粗化合物を得、これを次の工程に直接用いた。ＭＨ＋＝４９８
ｂ）［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（メトキシ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2005532318
ａ）からの［（４−フルオロ−ベンジル）−ホルミルアミノ］−Ｎ−（メトキシ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１２８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、ＢＦ３ＯＥｔ２（５．２ｅｑ．、１．３５ｍｍｏｌ、０．１９２ｇ、０．１６６ｍｌ）を室温で添加した；ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ溶液）（７．５ｅｑ．、１．９５ｍｍｏｌ、１．９５ｍｌ）を次いで室温で添加し、反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した；反応を室温に冷却し、室温で一晩撹拌した；ＭｅＯＨ（１３ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間還流した。室温に冷却すると、粗混合物をＳＣＸにより精製し、標題の化合物を白色固体、６２ｍｇ、５０％、として得、ヒドロクロリド塩に変換した。ＭＨ＋＝４８４
［実施例８９］
４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ８９）
Figure 2005532318
ａ）４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2005532318
７−｛４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルＤ２２（０．５０６ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍ溶液、１，４−ジオキサン中）（５ｍｌ）を室温で添加した；反応混合物を一晩室温で撹拌した；溶媒を次いで蒸発させ、粗ＨＣｌ塩、０．４４０ｇ（反応完了）を得、これを次の工程に直接用いた。ＭＨ＋＝４５６．
ｂ）４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2005532318
ａ）からの４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド）（０．４４０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ．、１．３６ｍｍｏｌ、０．１３８ｇ、０．１９０ｍｌ）、ＣＨ２Ｏ（３７％水溶液）（１．１ｅｑ．、１ｍｍｏｌ、０．０３ｇ、０．０８１ｍｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ．、１．３７ｍｍｏｌ、０．２８９ｇ）を次いで室温で反応混合物に添加し、そして室温で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（１０ｍｌ）に注いだ。二相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。２−１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物を得、これをヒドロクロリド塩に変換した。１００ｍｇ、２３％．ＭＨ＋＝４７０．
［実施例９０−９１］
実施例９０−９１は、実施例８９および記載例２２と類似の手順により、適当なアニリンを用いて調製した。生成物を遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例９２］
４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ９２）
Figure 2005532318
４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド）Ｅ９０（０．４４０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ．、１．３６ｍｍｏｌ、０．１３８ｇ、０．１９０ｍｌ）、ＣＨ２Ｏ（３７％水溶液）（１．１ｅｑ．、１ｍｍｏｌ、０．０３ｇ、０．０８１ｍｌ）を室温で添加した：混合物を室温で３０分間撹拌した；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ．、１．３７ｍｍｏｌ、０．２８９ｇ）を次いで室温で反応混合物に添加し、室温で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（１０ｍｌ）に注いだ。二相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。２−１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題の化合物を得、これをヒドロクロリド塩に変換した。１５４ｍｇ、３６％．ＭＨ＋＝４８４．
［実施例９３−９４］
実施例９３−９４は実施例９２と類似の手順により調製した。生成物は遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例９５］
Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ９５）
Figure 2005532318
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の８−アミノ−７−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルＤ１６（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドＤ１２（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて乾燥させた。無水エタノール（２ｍｌ）中の残渣の懸濁液を塩化水素溶液（４．０Ｍジオキサン中、２ｍｌ）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌し、次いで４０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１，２ジクロロエタン（２ｍｌ）に懸濁し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．５ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメタン中２％、次いで５％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混合し標題の化合物を無色残渣（１５１ｍｇ、９５％）として得た。１．０Ｍ塩化水素エーテル溶液を用いてヒドロクロリド塩に変換した。
1H NMR (CDCl3、遊離塩基についての選択されたデータ) δ: 2.36 (3H、s)、2.39 (6H、s)、2.45-2.6 (4H、m)、2.75-2.9 (4H、m)、5.02 (2H、s)、6.81 (1H、s)、6.95 (2H、d)、7.08 (2H、t)、7.30 (1H、s)、7.34 (2H、m)、7.76 (2H、d).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８４、ＭＨ＋．
［実施例９６−９７］
実施例９６−９７は実施例９５と類似の手順により、適当なスルホニルクロリドを用いて調製した。生成物は遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例９８］
Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ９８）
Figure 2005532318
標題の化合物を８−アミノ−７−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルＤ１６から実施例８８に記載の方法よって調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７、ＭＨ＋．
［実施例９９］
実施例９９は実施例９８と類似の手順を用いて調製した。生成物は遊離塩基またはヒドロクロリド塩として単離した。すべての１Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致している。
［実施例１００］
Ｎ−（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（Ｅ１００）
Figure 2005532318
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の７−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌し、氷浴中で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣（１３０ｍｇ）を得、これを無水エタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、湿ＳＣＸカートリッジにかけ、メタノール次いで、アンモニア／メタノールで溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを減圧下で濃縮して残渣（９７ｍｇ）を得、これを１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中で処理し、次いでホルムアルデヒド溶液（３７％水中、０．１ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに２時間撹拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中２％、次いで、５％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを混合し、蒸発させて乾燥させ、標題の化合物を無色ゴム状物（３０ｍｇ、３０％）として得た。１．０Ｍ塩化水素エーテル溶液を用いてヒドロクロリド塩に変換した。
1H NMR (CDCl3、遊離塩基について選択されたデータ) δ: 2.35 (9H、m)、2.45-2.6 (4H、m)、2.75-2.9 (4H、m)、3.00 (3H、s)、4.50 (3H、s)、6.55 (2H、d)、6.80 (1H、s)、7.12 (2H、d)、7.25 (2H、d)、7.30 (1H、s)、7.77 (2H、d).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３／５１５、ＭＨ＋．
以下の表１に挙げるすべての化合物は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＨ）の化合物に関する：
Figure 2005532318
 ［式中、ｍおよびｎはともに２、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−、Ｒ４はフェニル、Ｒ５およびＲ６は水素そしてＲはＲ４上の置換基］。
Figure 2005532318
Figure 2005532318
下の表２に挙げるすべての化合物は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＦ）の化合物に関する：
Figure 2005532318
 ［式中、ｍは２、ｎは１、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−、Ｒ４はフェニル、Ｒ５およびＲ６は水素そしてＲはＲ４上の置換基］。
Figure 2005532318
以下の表３に挙げるすべての化合物は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＨ）の化合物に関する：
Figure 2005532318
 ［式中、ｍおよびｎはともに２、Ｒ４はフェニル、Ｒ５およびＲ６は水素そしてＲはＲ４上の置換基］
Figure 2005532318
本明細書において引用する特許および特許出願を含むすべての刊行物は参考文献として各刊行物が具体的かつ個別に本明細書に記載されているかのように、引用により本明細書に含まれる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2005532318
     ［式中、
    ＡおよびＢは、基−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−をそれぞれ表す；
    Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；
    Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、それらが結合している窒素またはその他の原子とともに、アザシクロアルキル環またはオキソ−置換アザシクロアルキル環を形成する；
    ｍおよびｎは独立に、１および２から選択される整数を表す；
    ｐは独立に０、１、２および３から選択される整数を表す；
    そして：
    Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−または−ＸＣＲ９Ｒ１０−を表し、Ｘは酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表すか、あるいは、
    Ｚは、−Ｓ−ＣＯＮＲ１１−または−ＮＲ９ＣＯ−を表し、Ｘは−ＣＨ２−、酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２を表す；
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを表す；
    Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す；］
    またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物。
  2. Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表す請求項１の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはジＣ１−４アルキルアミノを表す請求項１または請求項２の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルを表す請求項１から３のいずれかの式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４がフェニル、チエニルまたはフリルを表す請求項１から４のいずれかの式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す請求項１から５のいずれかの式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ７およびＲ８が独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表す請求項１から６のいずれかの式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｚが−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ−または−Ｘ−ＣＲ９Ｒ１０−を表す請求項１から７のいずれかの式（Ｉ）の化合物。
  9. 以下のいずれかの式（Ｉ）の化合物；
    ４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ベンジルオキシ−Ｎ−（８−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ４−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    ４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
    Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；および、
    Ｎ−（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド。
  10. 請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 治療に使用するための請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物。
  12. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療に使用するための請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物。
  13. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療に使用するための請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物。
  14. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療薬の製造のための請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の使用。
  15. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療薬の製造のための請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の使用。
  16. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含む方法。
  17. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、運動障害、抑欝、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１から９のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含む方法。
  18. 以下の工程を含む請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の調製方法：
    式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2005532318
     と式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2005532318
     とを反応させる工程。
  19. 以下の工程を含むＺがＣＲ９Ｒ１０Ｏを表す式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法：
    （ａ）式（ＶＩ）の化合物の酸化的二量体化
    Figure 2005532318
     （ｂ）その結果得られる対称的ジスルフィド（ＶＩＩ）の酸素上での塩基およびアルキル化剤を用いるアルキル化
    Figure 2005532318
     ；および
    （ｃ）その結果得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物の酸化的開裂。
    Figure 2005532318
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