JP2005532302A

JP2005532302A - 共役リノール酸誘導体の使用

Info

Publication number: JP2005532302A
Application number: JP2003587373A
Authority: JP
Inventors: フレドリック・ウイリアム・カイン; イングリド・セレスティーナ・マリア・モヘデ; ウルライク・シュミッド; マリアン・オシェア
Original assignee: Lipid Nutrition BV
Current assignee: Lipid Nutrition BV
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2005-10-27
Also published as: KR20040101551A; AU2003224298A1; CA2482019A1; EP1496885A1; US20030215465A1; SG107315A1; WO2003090739A1; AU2003224298B2; KR100773158B1

Abstract

本発明は、共役リノール酸（＝ＣＬＡ）又はその誘導体（部分グリセリド又はトリグリセリド、アルキルエステル又は塩など）の使用であって、ヒトのインフルエンザを予防又は治療し、インフルエンザワクチンの効果を高め及び／又はインフルエンザのワクチンの効果を軽減する性質を持つ食品、食品サプリメント又は薬剤製造のための使用に関する。

Description

この発明は、特定の健康効果を有する、食品、食品サプリメント又は薬剤の添加物又は構成成分としての、最も広義での、Conjugated Linoleic Acid (=ＣＬＡ)誘導体の使用に関する。

米国特許第6020376号からは、動物の免疫系を高め又は良い効果を与えるため、動物のＣＤ-4及びＣＤ-8細胞のレベルを維持しまたは向上させるために、ＣＬＡを使用できるということが知られる。しかしながら、この文献は、どんなタイプの病気が、このＣＬＡの使用から良い効果を得られるかについての直接的な関連は明らかにしていない。ある割合のＣＤ-４及びＣＤ-８細胞は、多くの異なるタイプの病気の発症及び／または治療に役割を果たすので、これらのタイプの病気のすべてがＣＬＡの使用により予防/治療できるかどうかは不明である。さらに、この文献は、前記ＣＬＡが動物またはヒトのＴＮＦαの生成及び外因性投与によって、またはウイルスによる動物またはヒトの感染による、体重減少または他の副作用を軽減するために使用することができることを示している。

第９欄の１から１５行目によると、ＣＬＡは多数の異なるファミリーのウイルスによる感染に対して使用することができる。

上記のウイルスの一種のうち一群のメンバー（オルトミキソウイルスファミリー）が、インフルエンザウイルス属も含むことが知られているが、他のファミリーメンバーまたは同じファミリーの血清群が他の活性を有することが知られているので、ＣＬＡがインフルエンザに対する効果的な活性を持つことはこの文献からは導き出せない。オルトミクソウイルスは、二つのファミリーのメンバー、即ちトゴト(Thogoto)様のウイルス及びインフルエンザウイルスからなる。トゴト様のウイルスはトゴトウイルス、Dhoriウイルス、及びBatkenウイルスを含む。これらの三つの属は、一般的にトゴト様ウイルスの三つの血清群とみなされる。それらは以下の点でインフルエンザウイルスとは明らかに異なっている。
‐トゴト様ウイルスはダニ及びいくつかの脊椎動物を経由して感染し、インフルエンザウイルスはヒトのくしゃみ、咳及び会話のような、密接な接触によってふりかかる飛沫で感染する。
‐作用機序は、トゴト様ウイルスはインフルエンザウイルスとは異なる。インフルエンザウイルスの接触において、トゴトウイルスはクラシカルなキャップスナッチングメカニズムを使用しない。
‐その異なるウイルスによって引き起こされる疾患の性質は異なっている。トゴトウイルスは、目の神経炎及び致命的な髄膜炎など、インフルエンザウイルスよりも更に深刻な疾患を引き起こす。

メカニズムにおいてこれらの基本的な相違があるので、当業者は、ＣＬＡがオルトメキソウイルスファミリー全体のすべてのファミリーメンバーにポジティブな効果があるとは決して予想しないであろう。

上記米国特許6020376号の母特許である米国特許第5827885号は、その請求項がＣＬＡの抗ウイルス効果に限られているが、似た教示を有している。さらに、インフルエンザはこの文献には開示されていない。ここでは上記と同じ議論の説明がある。

しかしながら、ＸＰ-002217392によると（Kelley著 c.s in Lipids 35, no 10, 2000, 1065-1071頁）、ＣＬＡは、健康な若い女性には存在が見られないものの動物に対する免疫活性を有する。したがって、この刊行物は、ヒトに対する抗インフルエンザ剤としての使用について、ＣＬＡまたはその誘導体の使用とは別に教示している。

米国特許第5674901号は、請求項がＣＤ-4及びＣＤ-８細胞のレベルの維持に制限されているが、上記のとおり二つの米国特許を教示する、類似のものを開示している。ＣＬＡはインフルエンザに対する良い効果があるということは示唆していない。

インフルエンザはすでに非常に長い期間病気として知られていて、インフルエンザを不活性化するワクチン（ヒトは常に感受性があるわけではないので、インフルエンザを予防するには不十分な量の抗体しか得られない場合がある）は別として、インフルエンザを防ぐ良い方法は知られていない。インフルエンザで苦しむことを予防し／治療し／処理するために、既知のものより広範囲で効果のある化合物を発見する必要が大いにある。不活性のインフルエンザワクチンの効果を、我々の化合物によって高めることができる（すなわち、我々の化合物と共に組み合わせてインフルエンザワクチンを使用した後、注射だけしたヒトより広範囲の効果が得られ、短時間でインフルエンザ抗体ができる）ということを我々が発見した事実によって特別な効果が得られる。
米国特許第6020376号米国特許第5827885号米国特許第5674901号ＸＰ-002217392（Kelley著 c.s in Lipids 35, no 10, 2000, 1065-1071頁）

従って、我々の発明は、第一に、共役リノール酸（=CLA）またはその誘導体（例えば、部分グリセリドまたはトリグリセリド、アルキルエステルまたは塩）の使用であって、ＣＬＡ又はその誘導体は、ヒトのインフルエンザのワクチンの効果を高め及び／又はインフルエンザのワクチンの効果を軽減するための性質を持つ、食品、食品サプリメント又は薬剤の製造のために使用される。本発明により作られた食品は幅広い量のＣＬＡを含むことができる。実際に効果的な量は食品に存在するであろう。効果的な量とは顕著なポジティブな効果を奏する量である。しかしながら、我々は、一日あたりの量で0.1から20ｇのＣＬＡ誘導体を含む食品を製造することを望んでいる。一日分の量が１つの食品のみであれば、それはＣＬＡのすべての量を含むであろう。しかしながら、その一日量がその日全体で異なる回数で摂取されるのであれば、それぞれの部分は相応の量のＣＬＡを含むであろう。
ヒトのインフルエンザを予防し又は治療するため、異なる血清群を含むインフルエンザウイルス属のウイルスによって引き起こされる、インフルエンザの予防または治療をできる前記ＣＬＡ誘導体が、食品、食品サプリメント又は薬剤の製造に使用されることが上記から明確であろう。

各タイプの食品が本発明によって製造されうるが、マーガリン；連続的な脂肪又は連続的な水または２連続的なスプレッド、低脂肪スプレッド、菓子製品（チョコレート又はチョコレートコーティング又はチョコレート充填品(chocolate filling)又は詰めものをしたベーカリー(bakery filling)等）；アイスクリーム；アイスクリームコーティング；アイスクリーム充填品；ドレッシング、マヨネーズ、チーズ、クリーム代用品、ドライスープ、ドリンク、シリアルバー、ソース、スナックバー、乳製品、病院食、及び幼児食からなる群から選択される、ウイルスによって、特に異なる血清群を含むインフルエンザウイルス属のウイルスによって引き起こされるインフルエンザを予防し又は治療する効果を有する食品の製造が好ましい。

代わりに、インフルエンザで苦しむヒトに、または、ＣＬＡ誘導体の効果的な一日投与量を摂取することによってインフルエンザを防ぐ意図を有するヒトに、ＣＬＡ誘導体（遊離酸/モノ‐、ジ‐、またはトリグリセリド/アルキルエステル（例えば、1から１２個、好ましくは1から６個の炭素原子を含むアルキル基）/塩（例えばナトリウム塩）を投与するための方法として我々の新しい発明を使用することもできる。前記ＣＬＡ誘導体が、一部ごとに効果的なＣＬＡ量、特に一日あたり0.1から20ｇを含む食品または食品サプリメントの形態で投与される方法が好ましい。前記ＣＬＡ誘導体は、一部分ごとに効果的なＣＬＡ量、特に一日あたり0.1から20ｇ投与することによって、インフルエンザに苦しむヒトに又は異なる血清群を含むインフルエンザウイルス属からのウイルスによって引き起こされるインフルエンザの予防を試みるヒトに投与されるのが特に好ましい。その方法は、インフルエンザを治療及び／または予防する方法を含みうる。

ＣＬＡの異なる既知の異性体を使用することができるが、シス9トランス11及びトランス10シス12及び特にこれらの異性体の混合物を使用するのが好ましい。その異性体は80：20から20：80の割合で存在し、トランス10シス2異性体が60重量％より多く存在する異性体混合物が最も好ましい。

食品サプリメントが投与される場合には、カプセル物質が、ゼラチン；でんぷん；変性でんぷん；変性でんぷん粉、砂糖、特にショ糖；ラクトースおよびフルクトースからなる群から選択される物質を含む、ソフトなゲル状のカプセルまたはハードカプセルの食品サプリメントを提供するのが好ましい。

薬剤が投与される場合、薬剤が、使用するＣＬＡの形態及び投与経路によって、タブレット、カプセル、溶液又はエマルションであるのが好ましい。本発明の以下の実施態様に関して、年配の女性(即ち５５歳以上女性)に投与される場合、ＣＬＡ誘導体は最も活性があることを我々は発見した。

（実施例１）
ウイルスの空気感染に対するＣＬＡの効果を含む抵抗力（予防）を、ラットで調査して/評価した。ラットに、インフルエンザウイルスにさらす（経鼻投与）前５週間ＣＬＡを摂取させた。さらす経路は、ヒトがインフルエンザウイルスウイルスにさらされる経路に近似している。いくつかの時間ごとに採取したサンプルは、感染進行とＣＬＡによる感染予防を示している。

投与量＝１％ＣＬＡ（ＦＦＡ）
以下のパラメーターが測定された：
・成長
・摂食
・肺中のウイルス粒子
・インフルエンザの特有の抗体
・Ｔｈ１（ＩＦＮ−γ）及びＴｈ２（ＩＬ10）サイトカイン
・マクロファージサイトカイン（ＩＬ1）

結果を、図１、図２及び図３に示す。

図１は、ＣＬＡを摂取したラットについて、免疫組織（例えば脾臓）からターゲット（肺）への免疫細胞の侵入に起因して肺重量が増加していることを示している。その免疫細胞はウイルスを攻撃できる（マクロファージを介して直接的に又はサイトカインを介する誘導で間接的に）。

図２は、脾臓への効果を示す。脾臓は免疫組織の中心である。活性化された免疫細胞の増加量に起因して、脾臓は重量が増加するであろう。それらの免疫細胞は、感染が原因でターゲット（肺）へ移動するであろう。

図３は、インフルエンザのＲＮＡにおけるＣＬＡの効果を示す。前記インフルエンザウイルス（ウイルス粒子（一本鎖ＲＮＡ）として示される）は免疫細胞によって排除される。この排除は直接的に（マクロファージ）または間接的に（サイトカインにより誘導される）生じる。

（実施例２）
健康な年配の被験者におけるインフルエンザワクチンへの免疫応答に関する、共役リノール酸（ＣＬＡ）の食品投与のアジュバント効果の評価

ＣＬＡは、遊離脂肪酸状態（Ａ-80）、またはトリグリセリドの状態（Ｇ-80）のいずれかで、二つの異性体、ｃ9、ｔ11及びｔ10、ｃ12の50：50の混合物1.25ｇ（活性異性体１ｇ）を含むカプセルで投与された。プラセボは、高オレイン酸ヒマワリ油（ＨＯＳＦ）を含む同様のカプセルで投与された。二つのカプセル（活性異性体２ｇ）は、４９日間、一日一度食品と一緒に投与された。被験者は、１、１４、２８、及び４２日目に個別にパッケージされたサプリメントを、または同様のプラセボを２週間与えられた。

この研究は、健康な６５歳以上の年配のヒトに行われた。

試験は、Ａ-80、Ｇ-80、またはコントロールの無作為な二重盲検試験として行われた。すべての被験者は、非盲検方法で不活性化されたインフルエンザワクチンの単回投与を受けた。

ボランティアは、ワクチン注射される前に、２８日間、Ａ80/Ｇ60またはＨＯＳＦのいずれかを摂取した。非活性化されたインフルエンザワクチンの単回投与は、２８日目（±３）に筋肉注射で行われた。インフルエンザワクチンへの免疫反応のアジュバントに対するＣＬＡの効果は、栄養剤を摂取し又は摂取しなかった個人間で、ワクチンの３つの成分それぞれに対して、ＨＡＩ抗体反応の比較によって、評価した。

被験者は、抗体生成についての応答者(responders)と非応答者(non-responders)に分類された。抗体生成について、力価のレベルが、インフルエンザ感染を防御できるとみなされるような所定の力価より高い場合、被験者は応答者とみなされた。

遊離脂肪酸（Ａ-80）またはトリグリセリド（Ｇ-80）製剤中のＣＬＡの効果の比較

全体の応答割合を下記の表に示す。

ワクチンは３成分を含む（２つはインフルエンザＡに由来し（H1N1及びH3N2と示す）、一つはインフルエンザＢに由来する）。

ワクチン組成は以下のとおりである：
H1N1：Ａ/ニューカレドニア/20/99
H3N2：Ａ/モスクワ/10/99
Ｂ：Ｂ/香港/330/01

これらの結果から示すことができる結論は：
―Ａ８０は、コントロールと比較して、インフルエンザワクチンのすべての成分に対して抗体応答を増加させた。
―Ｇ８０は、インフルエンザＢに対する抗体応答割合を増加させた。

図１は、ＣＬＡを摂取したラットについて、免疫組織（例えば脾臓）からターゲット（肺）への免疫細胞の侵入に起因して肺重量が増加していることを示している。図２は、脾臓への効果を示す。図３は、インフルエンザのＲＮＡにおけるＣＬＡの効果を示す。

Claims

共役リノール酸（＝ＣＬＡ）又はその誘導体（部分グリセリド又はトリグリセリド、アルキルエステル又は塩など）の使用であって、ヒトのインフルエンザを予防又は治療し、インフルエンザワクチンの効果を高め及び／又はインフルエンザのワクチンの効果を軽減する性質を持つ食品、食品サプリメント又は薬剤の製造のための使用。
前記製造された食品は一日当たり0.1から20ｇのＣＬＡを含む、請求項１記載の使用。
前記ＣＬＡ又はその誘導体が、異なる血清群を含むインフルエンザウイルス属のウイルスによって引き起こされるインフルエンザを予防又は治療可能な性質を有する食品または食品サプリメントの製造に使用される請求項１又は２記載の使用。
前記ＣＬＡ誘導体が、マーガリン；連続脂肪的又は連続水的または２連続的なスプレッド、低脂肪スプレッド、菓子製品（チョコレート又はチョコレートコーティング又はチョコレート充填品又は詰めものをしたベーカリー等）；アイスクリーム；アイスクリームコーティング；アイスクリーム充填品；ドレッシング、マヨネーズ、チーズ、クリーム代用品、ドライスープ、ドリンク、シリアルバー、ソース、スナックバー、乳製品、病院食、及び幼児食からなる群から選択される、ウイルスによって、特に異なる血清群を含むインフルエンザウイルス属のウイルスによって引き起こされるインフルエンザを予防又は治療可能な、食品製造に使用される請求項１から３のいずれか一項記載の使用。
インフルエンザで苦しむヒト、又はＣＬＡ誘導体（遊離酸/グリセリド/アルキルエステル/塩）の効果的な一日投与量を投与することによってインフルエンザを予防する意図を有するヒトに、ＣＬＡ誘導体を投与する方法。
前記ＣＬＡ誘導体は、ＣＬＡの有効量、特に一日の量あたり0.1から20ｇのＣＬＡを含む、食品又は食品サプリメントの形態で投与される、請求項５記載の方法。
前記ＣＬＡ誘導体は、異なる血清群を含むインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザに苦しむヒト、又はインフルエンザの予防を試みるヒトに投与される、請求項５又は６記載の方法。
前記効果的な投与量が一日当たり0.1から20ｇである、請求項５から７のいずれか一項記載の方法。
前記食品サプリメントがソフトなゲル状のカプセルまたはハードカプセルであって、カプセル物質が、ゼラチン；でんぷん；変性でんぷん；変性でんぷん粉、砂糖、特にショ糖；ラクトースおよびフルクトースからなる群から選択される、請求項６記載の方法。
薬剤が、使用するＣＬＡの形態及び投与経路によって、タブレット、カプセル、溶液又はエマルションである、請求項5記載の方法。
前記ＣＬＡ誘導体が年配の女性（即ち、55歳以上の女性）又は男性に投与される、請求項５から１０のいずれか一項記載の方法。