JP2005529102A - フォルモテロールおよびシクレソニドのエアロゾル製剤 - Google Patents

Abstract

フォルモテロールの粒子または薬学的に許容される塩と、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体と、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁は、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ₂は、アセチルまたはイソブタノイルである）と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびその混合物から選択される噴射剤と、を含有するエアロゾル医薬製剤であって、前記粒子が製剤中に懸濁されており、式（Ｉ）の前記化合物が製剤中に溶解されているエアロゾル医薬製剤。
【化１】

Description

本発明は、エアロゾル医薬製剤、特に懸濁状態でフォルモテロールを含有するエアロゾル製剤および気道に投与するのに適した溶解状態でシクレソニドを含有するエアロゾル製剤に関する。

特にフマル酸塩の形をとるフォルモテロール、Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）フェニル］ホルムアミドは、炎症性または閉塞性気道疾患の治療に用いられる気管支拡張薬である。

ＧＢ−２２４７６８０号明細書には、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６−１７−アセタール−２１エステルならびに炎症状態の治療におけるその使用が開示されている。その化合物は一般構造式：

（式中、Ｒ₁は、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり；Ｒ₂は、アセチルまたはイソブタノイルである）を有する。シクレソニドは、１１β、１６α、１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの環状１６，１７−アセタール、フッ素原子を含有しない上記で示される一般式の構造（Ｒ₁はシクロヘキシルであり、Ｒ₂はイソブタノイルである）を有する２１−イソブチレートである。

ＤＥ１９５４１６８９号明細書には、呼吸器疾患の治療のための、シクレソニドとβ２−交感神経刺激薬との併用が開示されている。かかる組み合わせは長期治療に適しており、気管支痙攣の迅速な軽減と共に、かつ全身性副作用なく、良好な局所的作用ならびに抗炎症作用が得られると記載されている。例示的な配合としては、ＤＥ １９５４１６８９号明細書に、トリクロロフルオロメタン（１．９９ｋｇ）、ジクロロジフルオロメタン（３．００ｇ）中にトリオレイン酸ソルビタン（１５．５ｇ）と共に分散された微粒子としてのシクレソニド（３．７ｇ）およびフマル酸フォルモテロール二水和物（１．１ｇ）からなる懸濁エアロゾル組成物が開示されている。

しかしながら、１９９５年のＤＥ １９５４１６８９号の出願時には、これらのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）噴射剤は一般に、成層圏のオゾン層の破壊を引き起こすと理解されていた。したがって、いわゆる「オゾン層を破壊しない」噴射剤を用いた、薬物のエアロゾル製剤を提供することがその当時も、また今もなお一般に必要とされている。従来のＣＦＣと比較して最小のオゾン減少作用を有すると考えられているある種類の噴射剤は、ヒドロフルオロカーボン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（「ＨＦＡ １３４ａ」）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（「ＨＦＡ ２２７」）を含む。かかる噴射剤系を用いた多くのエアロゾル医薬製剤は、例えばＥＰ ０３７２７７７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレット、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、国際公開第９１／１１４９６号パンフレット、国際公開第９１／１４４２２号パンフレット、ＥＰ ０ ５０４ １１２号明細書、国際公開第９３／１１７４５号パンフレット、国際公開第９３／１１７４７号パンフレット、国際公開第９７／４７２８６号パンフレットおよび国際公開第９８／５２５４２号パンフレット（すべてが参照により本明細書に援用される）に開示されている。これらの出願はすべて薬物を投与するための加圧エアロゾルの調製に関するものであり、この新しい種類の噴射剤の使用に関連する問題、特に調製された医薬製剤に付随する安定性の問題を克服しようと努めている。

例えば、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２号明細書には、（ａ）１バールを超え６バール未満の蒸気圧（２０℃）を用いた、未置換または部分ないし完全フッ素化炭化水素基の液化噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物；（ｂ）モノアセチル化またはジアセチル化モノグリセリド基の非イオン界面活性剤；（ｃ）医薬活性物質または活性物質の組み合わせ；必要であれば、（ｄ）エアロゾル製剤に適した他の一般的な医薬補助物質；を含有する、エアロゾル使用の医薬組成物が開示されている。この発明の基本的な目的は、今まで認識かつ使用されていた補助的懸濁化剤よりも「代替の」液化噴射剤ガスによく溶解する、エアロゾル製剤中の活性物質に対して特別な補助的な懸濁化剤を発見することであったことが記載されている。驚くべきことに、この問題の解決において、モノアセチル化またはジアセチル化モノグリセリド基の非イオン界面活性剤が上記の「代替の」噴射剤ガス、特にＨＦＡ ２２７に非常に可溶性であり、均一な懸濁液の製造に有益であり、かつ定量バルブの優れた潤滑性も有することが発見されたことが記載されている。ＥＰ−Ａ−０ ５０４ １１２号明細書の例のいくつかには、フマル酸フォルモテロールを含有する製剤が開示されている。

国際公開第９３／１１７４７号パンフレットには、治療有効量の薬物と、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびその混合物からなる群から選択される噴射剤とから本質的になる、エアロゾルの投与に適した医薬懸濁製剤が開示されており、その製剤はさらに、長期間にわたって薬物の粒径の成長または結晶形態の変化を実質的に示さないという点を特徴とし、実質的かつ容易に再分散可能であり、再分散時には、薬物の再現可能な投与を妨げるほど急速には凝集しない。その出願は具体的には、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７との１：１混合物中のフマル酸フォルモテロールの製剤を開示している。その製剤は界面活性剤またはエタノールを含有しない。ＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７との混合物は、薬物に対応する密度に調節することができることが記載されている。

国際公開第９３／１１７４５号パンフレットには、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤と、５％までの極性共溶媒とを含有する、界面活性剤を実質的に含まないエアロゾル医薬製剤が開示されている。好ましい噴射剤はＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７であり、それらは単独で使用することが好ましい。好ましい極性共溶媒はエタノールであり、一般的にごく少量の、例えば０．０５〜３．０重量％の極性共溶媒が、分散を改善するのに必要とされ、５重量％を超える量を使用すると、薬物を不利に溶解する傾向があることが記載されている。

国際公開第９７／４７２８６号パンフレットには、（ａ）微粉化フォルモテロールまたはその酸付加塩０．００２５〜０．１重量％、（ｂ）エタノール０．１〜５．０重量％、（ｃ）ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７、またはＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７との混合物、任意に（ｄ）モノアセチル化またはジアセチル化モノグリセリド以外の界面活性剤から本質的になる、エアロゾル投与に適した医薬懸濁製剤が開示されており、その製剤はさらに、長期間にわたって薬物の粒径の成長または結晶形態の変化を実質的に示さないという点を特徴とし、実質的かつ容易に再分散可能であり、再分散時には、薬物の再現可能な投与を妨げるほど急速には凝集しない。その出願は具体的には、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７またはその混合物および１〜３％エタノール中に分散されたフマル酸フォルモテロールを含有する製剤を開示している。薬物が溶解した結果として、最終製剤において不安定性および結晶成長の問題が生じるであろうことから、フマル酸フォルモテロールが高濃度の、例えば１０重量％超のエタノールと確実に接触しないようにすることが重要であること、ならびに配合中のエタノールの最大濃度は５％未満であることが好ましいことが記載されている。フマル酸フォルモテロール、ＨＦＡ １３４ａおよびエタノールからなるエアロゾル組成物は、エタノールの濃度に非常に影響を受けやすいことが判明しており、３．５重量％のエタノール濃度は、許容できない結晶成長を生じる可能性があると記載されている。

国際公開第９８／５２５４２号パンフレットには、治療有効量の式（Ｉ）：

（式中、Ｒ₁は、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ₂は、アセチルまたはイソブタノイルである）の化合物と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびその混合物から選択されることが好ましいヒドロフルオロカーボン噴射剤と、式（Ｉ）の化合物を可溶化するのに有効な量の共溶媒、好ましくはエタノールと、任意に界面活性剤と、を含有する医薬組成物が開示されている。その出願は具体的には、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７、またはＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７との混合物中のシクレソニド（１〜５ｍｇ／ｍｌ）およびエタノール５〜２０重量％を含有する溶液製剤を開示している。

エアロゾル吸入で使用するための薬物の配合で様々なアプローチが用いられているにもかかわらず、より適切な粒径範囲を有する薬物の正確な用量を確実に送達する物理的かつ化学的に安定なＣＦＣ非含有製剤を開発しようとする試みで、今もなお数多くの大きな困難および不確実性にしばしば直面している。

化学的かつ物理的に安定であり、患者の呼吸器系に送達するのに適している、フォルモテロールおよびシクレソニド（または同様な分子）を含有するＣＦＣ非含有エアロゾル医薬品が必要とされている。

驚くべきことに、ＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７噴射剤において治療有効濃度で懸濁状態のフマル酸フォルモテロールおよび溶解状態のシクレソニドの物理的かつ化学的に安定な製剤を提供することが可能であることが見出された。

したがって、本発明の一態様において、フォルモテロールの粒子または薬学的に許容される塩と、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体と、
式（Ｉ）の化合物：

（式中、Ｒ₁は、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ₂は、アセチルまたはイソブタノイルである）と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびその混合物から選択される噴射剤と、を含有するエアロゾル医薬組成物であって、前記粒子が製剤中に懸濁されており、式（Ｉ）の前記化合物が製剤に溶解されている、エアロゾル医薬組成物を提供する。

国際公開第９９／２８２９６号パンフレットおよび国際公開第９９／６５４６４号パンフレットには、噴射剤に懸濁された第１薬物と、製剤中に溶解された第２薬物と、を含有するエアロゾル医薬製剤が開示されている。しかしながら、シクレソニドまたは同様の分子はいずれの文献にも薬物として開示されておらず、フォルモテロールは国際公開第９９／６５６４４号パンフレットには開示されておらず、フォルモテロールまたは薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体および式（Ｉ）の化合物を含有するこのような製剤はいずれの文献にも開示されていない。

ＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７噴射剤ないしエタノールに分散された粒状フォルモテロール、特にフマル酸フォルモテロールが報告されているように影響を受けやすいことから、シクレソニド（または同様の分子）を完全に溶解するのに必要とされるであろうエタノールのレベルで、治療有効量のシクレソニド（または同様の分子）と合わせて粒状フォルモテロールを配合することは実現不可能であると見なされた。

驚くべきことに、それらの薬物のうちの１つに不適切であると見なされるエタノールのレベルで、薬物の組み合わせをうまく配合することが可能であることが見出された。特に、エタノールは、フォルモテロールまたは薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体、例えばフマル酸フォルモテロールなしであるが、シクレソニドなど、式（Ｉ）の化合物を完全に可溶化するのに有効な量で存在することができ、高応力の貯蔵期間にわたり、悪影響をもたらす粒径の成長または結晶形態の変化を示し得ることが見出された。

製剤におけるエタノールの量は、３〜２０重量％、好ましくは３．５〜１２重量％、さらに好ましくは３．５〜１０重量％、またさらに好ましくは５〜１０重量％、最も好ましくは５〜８重量％の量で有利に存在する。

噴射剤はＨＦＡ １３４ａを含むことが好ましく、ＨＦＡ １３４ａは、唯一の噴射剤成分として適用されることがさらに好ましい。

フォルモテロールまたは薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体の分散液の物理的安定性および均一性をさらに高めるために、その製剤は有利には、１ミクロン未満の質量中央径を有する粒状充填剤を含有する。

本発明による製剤は特に、吸入治療での使用に適しており、その治療では治療有効量の製剤が経口または経鼻吸入によって肺に送達され、特に臨床症状の予防または治療のために、選択的β₂−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または抗炎症性コルチコステロイドが示される。本発明は、上述のような治療有効量の製剤を吸入により投与することを含む、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状を予防または治療する方法もまた提供し、そのために選択的β₂−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または抗炎症性コルチコステロイドが示される。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症もしくは上気道疾患などの可逆的な気道閉塞と関連する疾患を予防または治療するためのかかる方法を提供する。

本発明の他の態様において、上述の製剤を含有するディスペンスバルブを備えたエアロゾルバイアルを含むディスペンサーを提供する。

本発明は、本明細書に記載の本発明の特定かつ好ましい態様のすべての組み合わせを包含することを理解されたい。

当業者であれば理解されるように、フォルモテロールは２つの不斉中心を含む。本発明は、実質的に純粋な状態で、またはいずれかの割合で混合された状態またはラセミ混合物のいずれかでフォルモテロールの各異性体、特に（Ｒ，Ｒ）−異性体を含む。フォルモテロールの鏡像異性体は以前に、例えば国際公開第９８／２１１７５号パンフレットおよび米国特許第５７９５５６４号明細書に記載されている。

「生理学的機能性誘導体」という用語は、体内でそれに変換可能であるということで、遊離化合物として同じ生理学的機能を有するフォルモテロールの化学的誘導体を意味する。本発明に従って、生理学的機能性誘導体の例としては、エステルが挙げられる。

本発明による適切な塩には、有機酸および無機酸の両方で形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、およびナフタレンカルボン酸、例えば１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸が挙げられる。

薬学的に許容されるフォルモテロールのエステルは、Ｃ_1〜6アルキル、アリール、アリールＣ_1〜6アルキル、ヘタリール（フラニルなど）またはアミノ酸エステルに転化されるヒドロキシル基を有することができる。

本発明の好ましい実施形態では、フマル酸フォルモテロール（二水和物の形態で適している）を式（Ｉ）の化合物と合わせて適用する。

式（Ｉ）の化合物はシクレソニドであることが好ましい。

以下、「式（Ｉ）の化合物」という用語は好ましくはシクレソニドを包含するのに対して、「フォルモテロール」という用語は、フォルモテロールまたは薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体、好ましくはフマル酸フォルモテロール、さらに好ましくはフマル酸フォルモテロール二水和物を包含することを理解されたい。

フォルモテロールおよび式（Ｉ）の化合物は一般に、治療有効量で本発明の製剤中に存在する。

治療効果を得るのに必要とされるフォルモテロールおよび式（Ｉ）の化合物の量は当然のことながら、特定の化合物、治療を受けている対象、および治療されている特定の障害または疾患に応じて異なるだろう。適切には、本発明による吸入に適している医薬製剤は、１つまたは２つのアクチュエーション（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）が治療上有効な用量、例えば１ｍｃｇ〜５０ｍｃｇ、好ましくは３ｍｃｇ〜２５ｍｃｇ、さらに好ましくは４ｍｃｇ〜１２ｍｃｇのフォルモテロール用量、および２０ｍｃｇ〜１ｍｇ、好ましくは３５ｍｃｇ〜５００ｍｃｇ、さらに好ましくは５０ｍｃｇ〜２００ｍｃｇの式（Ｉ）の化合物の用量を提供するような量でフォルモテロールおよび式（Ｉ）の化合物を含有する。特定の疾患または治療中の対象に対して、様々な用量の個々の薬物を有利に組み合わせることができる。

好ましくは、フォルモテロールは、製剤の約０．０６〜約０．６０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約０．０８〜約０．３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約０．１０〜約０．２０ｍｇ／ｍｌを占める。

フォルモテロールの粒子は一般に、微粒子であるか、または他の方法によって加工された粒子であり、好ましくは１ミクロン以上、さらに具体的には１〜１０ミクロン、またさらに具体的には１〜５ミクロンの質量中央径を有する。１ミクロン未満の質量中央径を有する小さな粒子もまた適している場合がある。

式（Ｉ）の化合物は一般に、製剤に対して約０．５〜約８ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜約５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１〜約４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

本発明の製剤は通常、式（Ｉ）の化合物を完全に溶解するのを助けるために補助剤を含有する。補助剤のレベルは、使用中に製品が遭遇する可能性がある温度範囲、例えば１０〜３５℃にわたってエアロゾル製剤に完全に可溶性であるように選択することが望ましいが、懸濁されたフォルモテロールは実質的に粒径の成長を示さない（例えば、１０日の期間にわたり高応力サイクル（つまり、２４時間の時間における４つの温度サイクルであり、１つのサイクルは：２時間の継続時間で４℃；１時間で４〜４０℃に上がり；２時間の間４０℃、および１時間で４０〜４℃に下がる；と定義される）の後に２５％以下の成長（例えば、レーザー回折により決定される質量中央径に基づいて））。適切な補助剤がＥＰ−Ａ−０３７２７７７に開示されている。エタノールは好ましい補助剤である。エタノールを補助剤として適用した場合、エタノールは、製剤に対して３〜２０重量％、好ましくは３．５〜１２重量％、さらに好ましくは３．５〜１０重量％、またさらに好ましくは５〜１０重量％、最も好ましくは５〜８重量％の量で存在することが望ましいことが見出された。

噴射剤は、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびその混合物から選択される。噴射剤は好ましくは、ＨＦＡ ２２７との混合物として、またはさらに好ましくは唯一の噴射剤成分として、ＨＦＡ １３４ａを含有する。混合されるＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７の濃度を変化させることによって、懸濁フォルモテロールの密度に対応するように噴射剤の密度を調節することが可能である。密度を対応させることによって、懸濁フォルモテロール粒子の沈降またはクリーミング速度を低減することができる。

補助剤としてエタノールおよび噴射剤としてＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７を含有する製剤については、エタノールの望ましいレベルは、噴射剤の特定の選択に応じて異なることが観察された。驚くべきことに、唯一の噴射剤としてＨＦＡ １３４ａを含有するこのような製剤は、「ＨＦＡ ２２７のみの製剤」よりも優れた性能、例えば懸濁フォルモテロール粒子の向上した安定性を示すが、かかる製剤には通常、例えば１０〜３５℃の温度範囲にわたり式（Ｉ）の化合物を完全に溶解するために高レベルのエタノールが必要である（唯一の噴射剤としてＨＦＡ ２２７を有する製剤と比較して）。さらに、驚くべきことに、かかる製剤が、全寿命を通しての内容物試験（ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｉｆｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｔｅｓｔｉｎｇ）において優れた均一性を示し、かつ／または式（Ｉ）の化合物とフォルモテロールのどちらについても用量試験において減少という優れた結果を示すという点から、唯一の噴射剤としてＨＦＡ １３４ａを有し、かつエタノールレベル５％重量未満が例えば温度範囲１０〜３５℃にわたって前記化合物を完全に溶解するのに十分であるような濃度の式（Ｉ）の化合物を含有する製剤のために、より高レベルのエタノール（５重量％以上）の適用が有利であることが見出された。

本発明のエアロゾル製剤は好ましくは、例えば、懸濁フォルモテロールに凝集作用を付与するために、界面活性剤、さらに好ましくはモノアセチル化もしくはジアセチル化モノグリセリド以外の界面活性剤を含有し、それによって定量チャンバからの薬物の移動を少なくすることが可能となり得る。界面活性剤が製剤に含有される場合、それは一般に、製剤に対して約０．００１重量％〜０．０１０重量％の量で存在する。適切な界面活性剤は当技術分野で周知であり、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸およびレシチンが挙げられる。国際公開第９４／２１２２８号パンフレットおよび国際公開第９４／２１２２９号パンフレットに開示されているオリゴ乳酸誘導体などの界面活性剤、および文献に記載の他の界面活性剤を用いてもよい。オレイン酸が界面活性剤として好ましい。その製剤は他の賦形剤を含有しないことが好ましい。

１ミクロン未満の質量中央径を有する充填剤を適用し、フォルモテロール粒子の懸濁液の物理的安定性および均一性を高めることができることが見出された。安定性を向上させるために、充填剤または薬物の表面を表面改質剤でコーティングする必要はない。特に、かかるナノサイズの充填剤の適用は、薬物および噴射剤の密度の差に応じて、フォルモテロールがクリーミングまたは沈殿する傾向を最小限に抑える助けとなることが見出された。さらに具体的には、かかるナノサイズの充填剤の適用は、高い沈殿物体積を維持する（つまり、沈殿物の高密度充填を最小限にする）かつ／またはかさ高い、ゆるく凝集したマトリックスの形成、攪拌時の薬物の再分散および／または解凝集を高める助けとなることが見出された。

充填剤の質量中央径は有利には、３００ナノメートルと短く、さらに望ましくは２５０ナノメートルと短く、またさらに望ましくは、質量中央径は１００〜２５０ナノメートルの範囲であり、最も望ましくは１５０〜２００ナノメートルの範囲である。

質量中央径（体積中央径に等しい）は、当業者には公知の従来の粒径測定法を用いて決定することができる。適切な方法としては、例えば、レーザー回折、光子相関分光法（例えば、ブルックヘブン社（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｃ．）から商品名ブルックヘブン（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ）ＰＣＳとして市販されている分光計を用いて）、スピンディスク遠心（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｄｉｓｃ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｉｎｇ）（ケミカル・プロセス・スペシャリスツ社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ Ｉｎｃ．）から商品名ＣＰＳディスク遠心機（ＣＰＳ Ｄｉｓｃ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）として市販されている機器を用いて）および走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）が挙げられる。質量中央径は、レーザー回折、光子相関分光法またはスピンディスク遠心によって決定することが好ましく、さらに好ましくはレーザー回折、さらに具体的にはマルバーン・インスツルメンツ社（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）から商品名マルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００光回折粒径分析計として市販されている分析計を用いてレーザー回折によって決定される。

好ましい充填剤としては、ラクトース、ＤＬ−アラニン、アスコルビン酸、グルコース、スクロースＤ（＋）トレハロースならびにそれらの様々な水和物、アノマーおよび／または鏡像異性体が挙げられる。その様々な形を含むラクトース、例えばα−ラクトース一水和物およびβ−ラクトースおよびアラニンがさらに好ましい。特にそのα−ラクトース一水和物の形のラクトースが、例えば処理の問題から、充填剤として最も好ましい。他の適切な充填剤としては、他の糖類、例えばＤ−ガラクトース、マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース五水和物、サッカリンナトリウム、多糖、例えばデンプン、修飾セルロース、デキストリンまたはデキストラン、他のアミノ酸、例えばグリシン、塩、例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、乳酸カルシウム、または他の有機化合物、例えば尿素またはプロピリオドンが挙げられる。

製剤中のフォルモテロールの量に対して、フォルモテロールと充填剤との重量比は一般に、１：０．１〜１：２５、好ましくは１：２〜１：１５、さらに好ましくは１：４〜１：１２、最も好ましくは約１：１０の範囲である。

いずれかの簡便な方法、例えば粉砕、エアジェット粉砕等によって、充填剤を必要な粒径に低減することができる。好ましくは、市販のアヴェスティン・エマルジフレックス（Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ）ホモジナイザーおよびマイクロフルイディクス・フリューダイザ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）ホモジナイザーなどの高圧ホモジナイザーにおいて、充填剤をナノ粒径に低減することが好ましい。高圧ホモジナイザーを用いた加工において、特定の充填剤は、他の充填剤に適用されるよりも低い圧力を用いて所望の粒径に低減することができる。例えば、ラクトース、さらに詳細にはα−ラクトース一水和物は、約１０，０００〜約２１，０００ｐｓｉの圧力を用いて、所望の粒径に有効に低減することができることを見出したのに対して、アラニンまたはスクロースの粒径を有効に低減するために、繰り返しのパス（ｐａｓｓ）に対して約２５，０００ｐｓｉの高い圧力をかけた。

充填剤は、エタノールなどの低揮発性溶媒であるスラリー化助剤において調製することができる。それは最終エアロゾル製剤の成分であるスラリー化助剤において調製してもよいし、あるいはその後除去されるか、または遠心分離およびデカント、透析、蒸発等のいくつかのプロセスによって製剤の成分と交換される溶媒において調製してもよい。

エアロゾル製剤の低揮発性成分である、高圧ホモジナイザーにおけるスラリー化剤を使用するのが特に簡便であり、粒径を小さくした後、必要であれば、スラリーを調整、例えば遠心分離、デカント等によって濃縮することができる。それらの流動学的性質から、過剰に多い粉末充填を有するスラリーは加工が困難であることを見出したのに対して、最も短い加工時間で所望の粒径分布を達成するために、この加工限界に近づく粉末充填（ｌｏａｄｉｎｇ）濃度を有するスラリーを加工するのが一般に有利である。したがって、液体：固体の重量比は一般に、５：１〜１００：１、好ましくは５：１〜２０：１、最も好ましくは約８：１〜約１０：１の範囲である。

本発明は、本発明による製剤を調製する方法もまた提供し、その方法は、（ｉ）ＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７中の式（Ｉ）の化合物の溶液を提供するステップと、（ｉｉ）その溶液にフォルモテロールの粒子を分散させるステップと、を含む。補助剤、特にエタノールを含有する製剤については、通常ステップ（ｉ）は、式（Ｉ）の化合物と、適用可能な場合には界面活性剤とを適切な量の補助剤中で混合し、液体状態の適切な量のＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７（その沸点または範囲未満に冷却された）に得られた混合物を添加するサブステップを含む。ステップ（ｉｉ）は通常、以下のサブステップ：式（Ｉ）の化合物を含有する溶液の一部を除去し、この一部に粒状フォルモテロールを添加してフォルモテロール含有スラリーを形成し、好ましくはその高せん断混合後に、元の式（Ｉ）の化合物を含有する溶液の残りの部分に、フォルモテロール含有スラリーを混合するサブステップを含む。

ナノサイズの充填剤を含有する製剤については、製剤を調製する好ましい方法は、（ｉ）製剤の１つの成分を有する充填剤のスラリーを形成するステップと；（ｉｉ）高圧均質化にそのスラリーをかけるステップと；（ｉｉｉ）得られたスラリーをエアロゾル製剤の他の成分と合わせるステップと；を含む。エタノールを含有する製剤では、充填剤のスラリーを適切な量のエタノールで有利に調製することができる。製剤の残りに加える前に、スラリーを高圧均質化にかける。製造中、次いで充填剤のスラリーは通常、適切な量のＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７中の式（Ｉ）の化合物、適用可能な場合には、適切な量の補助剤（例えば、エタノール）および／または界面活性剤の溶液に添加される（前記溶液は上述と同様な手法で調製される）。その後のステップにおいて、フォルモテロールの粒子は次いで、式（Ｉ）の化合物を含有する液体に分散される。上述のように、これは通常、中間ステップで式（Ｉ）の化合物を含有する液体の一部を取り除き、この部分に粒状フォルモテロールを添加してフォルモテロールのスラリーを形成することによって達成される。通常高せん断混合後に、次いでこのフォルモテロールスラリーは再添加され、元の式（Ｉ）の化合物の混合物の残り部分と混合される。

従来のディスペンスバルブ、好ましくは定量バルブ（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｖａｌｖｅ）を備えたエアロゾルバイアルを含むディスペンサーを用いて、本発明の製剤を送達することができる。従来のディスペンサーおよびエアロゾルバイアルを使用して本発明の製剤を含有させることができる。しかしながら、特定のバイアルは本発明の特定の製剤の化学安定性を高める場合がある。したがって、ガラス製エアロゾルバイアルまたはポリマー、特にフルオロカーボンポリマーでコートされた内面を有する金属製、特にアルミニウム製バイアル内に本発明の製剤を含有させることが好ましい。有利なことには、他の内面、特にバルブの構成要素のかかる表面、またはディスペンサーの内面のすべてもまた、ポリマー、特にフルオロカーボンポリマーを含有するコーティングでコートすることができる。適切なフルオロカーボンポリマーとしては、以下のモノマー単位：テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンのうちの１つまたは複数の複合で構成される、フルオロカーボンポリマーが挙げられる。パーフルオロカーボンポリマー、例えばＰＴＦＥ、ＰＦＡ、およびＦＥＰなど、フッ素と炭素との比較的高い比を有するポリマーが好ましく、ＦＥＰが特に好ましい。

バルブは、例えばステンレス鋼、アセタール、ナイロンまたはポリブチレンテレフタレートから作られた出口およびニトリルもしくはＥＰＤＭエラストマーから作られたシールを有する適切な定量バルブであることができる。

本発明の製剤は、経口または経吸入により肺に投与することができる。経口吸入が好ましく、経口吸入のための従来のアクチュエーターを本発明の製剤と共に使用することができる。有効な呼吸可能用量は、０．２〜０．６ｍｍ、好ましくは０．２４〜０．４７ｍｍ、最も好ましくは０．２８〜０．３５ｍｍの範囲内のオリフィス直径で達成することができる。

本発明は以下の実施例によって説明される。

使用される材料：
ＤＭＶインターナショナル・ファーマ（ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａ）により商品名ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍで市販されているα−ラクトース一水和物を、１回のパスで流体エネルギーミルによって微粉化した（これ以降、微粉化ラクトース一水和物」と呼ぶ）。シルバーソン高せん断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ）を使用して、微粉化ラクトース一水和物（１００ｇ）を無水エタノール（８４０ｇ）に分散させた。この分散液をアヴェスティン・エマルジフレックス（Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ）Ｃ５０ホモジナイザーの製造物タンクに加え、１０，０００ｐｓｉで２０分間再循環させた。２０，０００ｐｓｉで３０秒間再循環した後、次いで、この分散液をホモジナイザーから出した。以下の方法に従って粒径を決定した。

粒径の分析
ラクトース／エタノールのスラリーを分析するため、均一性を確実にするために少なくとも１分間振盪されたスラリーの試料（０．５ｍｌ）を、イソオクタン（２０ｍｌ）中の０．０５％レシチン溶液に添加し、穏やかな超音波で１分間再分散させた。

オブスキュレーション（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）が作業範囲（赤色レーザーで１０〜１２）になるまで、得られた懸濁液をマルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００（商標）回折粒径分析計の表示セル（ヒドロ２０００ＳＭスモールサンプル表示セル（Ｈｙｄｒｏ ２０００ ＳＭ ｓｍａｌｌ ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ））に滴下して導入し、完全に混合し、かつ熱平衡が確立されるように１分間循環させた。１０回の測定を２０秒間隔で行い、粒径が安定していることを立証した。マルバーン・インスツルメンツ・オペレーターズ・ガイド（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｏｐｅｒａｔｏｒｓ Ｇｕｉｄｅ）に記載の汎用分析モデルを屈折率１．５３３（ラクトース）、１．３９２（イソオクタン）および吸光度０．００１（ラクトース）で使用した。この結果は、連続して行った１０回の測定の算出された平均の結果に基づく。この手順を２回行った。

実施例１

この製剤は以下のように調製した。ＨＦＡ １３４ａをバッチ容器に計り入れ、−６０℃で保存した。オレイン酸およびシクレソニドをエタノールに溶解し、その溶液をバッチ容器に加え、冷却されたブレンドを調製した。次いで、高せん断ミキサーを使用して、その冷却されたブレンドにフマル酸フォルモテロールを分散させた。その内面がフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）ポリマーコーティングでライニングされた、１０ｍｌアルミニウム製バイアルに、得られた冷却懸濁液を充填した。５０ｍｃｌ定量バルブでバイアルを直ちに塞いだ。１１．３ｇの充填量を用い、１００ＭＤＩユニットを用意した。

実施例２

この製剤は以下のように調製した。ＨＦＡ １３４ａをバッチ容器に計り入れ、−６０℃で保存した。オレイン酸およびシクレソニドをエタノール４６．９２６５ｇに溶解した。上記で調製したようにナノサイズのラクトース／エタノールスラリー（１０．７１３２ｇ）を、エタノール中のオレイン酸とシクレソニドの溶液に加え、この混合物を−６０℃にてバッチ容器中でＨＦＡ １３４ａに添加して、冷却ブレンドを調製した。次いで、高せん断ミキサーを使用して、その冷却ブレンドにフマル酸フォルモテロールを分散させた。１０ｍｌＦＥＰライニングアルミニウム製バイアルに、得られた冷却懸濁液を充填し、５０ｍｃｌ定量バルブでそれを直ちに塞いだ。１１．３ｇの充填量を用い、１００ＭＤＩユニットを用意した。

製剤の評価
５ＭＤＩユニット（各実施例の）から５つの透明プラスチックＰＥＴバイアルに製剤を冷却移動し（ｃｏｌｄ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）、バイアルをデクリンピング（ｄｅ−ｃｒｉｍｐｉｎｇ）し、ＰＥＴバイアルに内容物を注ぎ、非定量バルブ上でクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）した後に、実施例１および２の製剤の懸濁液沈降速度を比較した。透明バイアル中の製剤を室温と平衡化させた後、それらを目視評価により比較した。ここで、製剤を振盪し、次いで静置した後に、物理的特性を観察した。実施例１の製剤は、１０分間の静置時間にわたり均質であるように見えたが、実施例２の製剤はこの時間に沈殿し、製剤の全体積の約３０％を占める沈殿物体積を形成した。１８時間静置した後、その製剤を再び調べた結果、実施例１の製剤は沈殿し、製剤体積の約１％の体積を占める沈殿物を形成したのに対して、実施例２の製剤は、製剤の全体積の約３０％を占める沈殿物体積を有することが確認された。

上記の観察によって、実施例２のナノサイズのラクトースのバルク製剤は、１８時間の静置後に実施例１の相当する非バルク製剤よりも高い均一性を有することが示されている。実施例２の製剤の均一性が向上することによって、ＭＤＩシステムにおいて投与（ｄｏｓｉｎｇ）の高い均一性が得られる。

保存での安定性
実施例１および２のＭＤＩユニットを、以下の条件：ａ）温度５℃；ｂ）温度４０℃および相対湿度７５％；ｃ）２４時間の時間で４つの温度サイクルである、４℃〜４０℃の温度サイクル下（１つのサイクルは以下のパス：２時間の継続時間で４℃；１時間で４〜４０℃に上がり；２時間の間４０℃、および１時間で４０〜４℃に下がる；を有する）；で１０日間保存した（バルブ上向きに）。

各実施例に対して、各保存条件から３つのユニットの内容物をＰＥＴバイアルを移し（上述のように）、製剤を室温と平衡化させた後に目視で調べた（上述のように）。製剤のいずれにおいても、保存条件のいずれの間にも識別可能な差がないことが確認された。

ＦＥＰでライニングされたアルミニウム製バイアルおよびバルブも調べた結果、バイアルまたはバルブの表面上に結晶成長の様子はなく、かつ過度なレベルの薬物沈着はないことが確認された。

各条件での保存前および保存後の実施例１の試料（ＰＥＴバイアルに移された）をエアロゾル協会（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）により出版された「肺への薬物送達処置（ｔｈｅ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ）」、ＶＩ ｐ．１０−１３（１９９５年１２月）に記載の光学測定技術を用いることによって混濁度についても評価した。光学技術を用いるために、各バイアルを装置に挿入する前に２０秒間振盪し、製剤の光透過を３０秒後に測定した。懸濁カラムの初期の高さに対して中心位置にセットされた受光センサーから得られる電圧値を読み取ることによって測定が行われた。１２．１３Ｖの電圧は完全な透過性に相当し、０Ｖは完全な不透過性に相当した。

混濁度の結果は以下のとおりであった：

この結果から、懸濁液は混濁度の著しい変化を示さず、それによって合わせた活性成分を有する製剤が懸濁フマル酸フォルモテロールの満足なレベルの粒径安定性を有することが示唆されている。

化学安定性
実施例２からのＭＤＩユニットを、バルブ上向きおよびバルブ下向きに５０℃で５日間保存した（各向きに２つのユニット）。次いで、高性能液体クロマトグラフィーによって、シクレソニドに関連する不純物について試料を試験し、以下の結果を得た：

この結果から、実施例の製剤においてシクレソニドは高度な化学安定性を有することが示されており；０．０６％の値は定量化の限界をちょうど超えている。これらの結果の推定から、このＭＤＩシステムは、３０℃にて十分に長い期間（例えば、２〜３年）の化学安定性を有するであろうことが示唆されている。

Claims (15)

1. フォルモテロールの粒子または薬学的に許容される塩と、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体と、
   式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ₁は、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ₂は、アセチルまたはイソブタノイルである）と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびその混合物から選択される噴射剤と、を含有するエアロゾル医薬製剤であって、前記粒子が前記製剤中に懸濁されており、式（Ｉ）の前記化合物が前記製剤中に溶解されているエアロゾル医薬製剤。
2. 前記フォルモテロールがフマル酸フォルモテロールの形態である、請求項１に記載のエアロゾル医薬製剤。
3. 式（Ｉ）の前記化合物がシクレソニドである、請求項１または２に記載のエアロゾル医薬製剤。
4. 前記製剤がエタノールをさらに含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエアロゾル医薬製剤。
5. エタノールが、前記製剤の３〜２０重量％の量で存在する、請求項４に記載のエアロゾル医薬製剤。
6. エタノールが、前記製剤の３．５〜２０重量％の量で存在する、請求項５に記載のエアロゾル医薬製剤。
7. エタノールが、前記製剤の５〜２０重量％の量で存在する、請求項６に記載のエアロゾル医薬製剤。
8. 前記噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンとの混合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエアロゾル医薬製剤。
9. １，１，１，２−テトラフルオロエタンが唯一の噴射剤成分である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のエアロゾル医薬製剤。
10. 前記製剤が、１ミクロン未満の質量中央径を有する充填剤をさらに含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエアロゾル医薬製剤。
11. 前記充填剤が、３００ｎｍ以下の質量中央径を有する、請求項１０に記載のエアロゾル医薬製剤。
12. フォルモテロールまたは薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体と、充填剤との重量比が、１：０．１〜１：２５の範囲である、請求項１０または１１に記載のエアロゾル医薬製剤。
13. ディスペンスバルブを備えたエアロゾルバイアルを含むディスペンサーであって、前記エアロゾルが請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤を含有するディスペンサー。
14. 前記エアロゾルバイアルの内面が、フルオロカーボンポリマーを含有するコーティングでコートされている、請求項１３に記載のディスペンサー。
15. （ｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび／または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン中の式（Ｉ）の化合物の溶液を提供するステップと、（ｉｉ）前記溶液にフォルモテロールの粒子または薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはその生理学的機能性誘導体を分散させるステップと、を含む、請求項１に記載の製剤を調製する方法。