JP2005528884A - Mn結合および細胞接着中和活性を有するヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
Pastorek,J.ら、Oncogene(1994)、9、2877−2888 Liao,S.Y.ら、Am J Pathol(1994)、145、598−609 Saamio,J.ら、J Histochem Cytochem(1998)46、497−504 Liao,S.Y.、Cancer Res(1997)57、2827−2831 Turner,J.R.Hum Pathol、(1997)28、740−744 Saamio,J.ら、Am J Pathol(1998)153、279−285 Vermylen,P.ら、Eur Respir J(1999)、14、806−811 Chia,S.K.ら、J.Clin.Oncol.(2001)19、3660−3668 van Dijk、J.ら、Int.J.Cancer(1994)56、262−268
本発明はプロテオグリカンドメイン内のGEEDLP反復を標的とするモノクローナルヒトMN抗体もしくはMN抗体フラグメントより構成される。MN細胞表面タンパク質のプロテオグリカンドメインは4個の同一のこれらGEEDLP反復を含有する。所望のエピトープへの結合は競合的ELISAにより確認され、ここでELISAシグナルは本反復を含有するペプチド(PGEEDLPGEEDLP)との共インキュベーションにより減弱されうる。結合のこの阻害はまた、ビアコア(BIAcore)アッセイを使用しても確認することができ、ここでは固定されたMNもしくはプロテオグリカンペプチドへの所望の抗体の結合が該ペプチド反復により阻害されうる。ペプチド反復への結合に加え、ヒト抗MN抗体はMN被覆プラスチック製プレートへのCGL−1細胞の細胞接着を阻害することができる。ヒト抗MN抗体は、FACSおよび免疫組織化学的方法を使用して癌細胞および腫瘍中のMN発現を診断および定量するのに使用されている。ヒト抗MN IgG1が抗体依存性の細胞媒介性の細胞傷害性により腫瘍細胞の溶解を媒介する一例もまた提供される。従って、これらの抗体は、MNがアップレギュレートされている癌の処置に有用であることができるか、もしくは、MNがアップレギュレートされている癌の診断に有用となり得る。
[発明の詳細な説明]
本発明はMNに結合するヒト抗体を提供する。これらの抗体は多様な治療および診断目的上有用である。これらの目的は以下を包含する:
ヒトMN抗体の特徴
本明細書で使用されるところの「抗体」は無傷の免疫グロブリン分子(例えばIgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgM、IgD、IgE、IgA)ならびにヒトMNタンパク質のエピトープに特異的に結合することが可能であるFab、F(ab’)2、scFvおよびFvを包含する。MNに特異的に結合する抗体は、免疫化学的アッセイで使用される場合に他のタンパク質で提供される検出シグナルより最低5、10もしくは20倍より高い検出シグナルを提供する。好ましくは、ヒトMNに特異的に結合する抗体は免疫化学的アッセイで他のタンパク質を検出せずかつMNを溶液から免疫沈降させることができる。
[ヒト抗体の取得]
上述されたMN結合および細胞接着中和活性をもつヒト抗体は以下のとおりMorphoSys HuCALライブラリーから同定することができる。ヒトMNをマイクロタイタープレート上に被覆しそしてMorphoSys HuCAL−Fabファージライブラリーとともにインキュベートする(実施例1を参照されたい)。MNに結合しないファージ連結Fabをプレートから洗い流してMNにきつく結合するファージのみを残すことができる。結合されたファージはpHの変化により溶出しかつ大腸菌(E.coli)宿主の感染により増幅することができる。このパニング(panning)過程を1回もしくは2回反復してMNにきつく結合するファージ連結抗体の集団について濃縮することができる。濃縮されたプールからのFabをその後発現させ、精製しかつELISAアッセイでスクリーニングする。同定されたヒットをその後ビアコア[BIAcore]TMアッセイを使用して結合について試験し、そしてこれらのヒットを下述されるところの細胞接着アッセイでさらにスクリーニングすることができる。
[ヒト抗体の治療的利用性の評価]
癌を治療するのに治療上有用である特定の抗体の能力を評価するために、一例として、抗体をマウス異種移植腫瘍モデルにおいてin vivoで試験することができる。所望の場合は、ヒトFab MN抗体は治療的評価前にIgG1抗体に転化することができる。本転化は実施例5に記述し、また、治療モデルの一例を実施例9に記述する。利用性はまた、実施例13に記述されるところの抗体依存性の細胞媒介性の細胞傷害性を使用しても試験することができる。
[ヒトMN抗体をコードするポリヌクレオチド]
本発明はヒトMN抗体をコードするポリヌクレオチドもまた提供する。これらのポリヌクレオチドを例えば治療的もしくは診断的使用のための相当量の抗体を製造するのに使用することができる。
[ポリヌクレオチドの発現]
本発明のヒト抗体をコードするポリヌクレオチドを発現させるために、ポリヌクレオチドを、挿入されたコーディング配列の転写および翻訳に必要な因子を含有する発現ベクターに挿入することができる。当業者に公知である方法を使用して、ヒト抗体をコードする配列ならびに適切な転写および翻訳制御因子を含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法は、in vitro組換えDNA技術、合成技術およびin vovo遺伝子組換えを包含する。こうした技術は例えばSambrookら(1989)およびAusubelら、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY、ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク州ニューヨーク、1995に記述される。下の実施例1−3もまた参照されたい。
[製薬学的組成物]
上述されたヒトMN抗体のいずれも製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物中で提供することができる。製薬学的に許容できる担体は好ましくは非発熱原性である。該組成物は単独でもしくは安定化する化合物のような最低1種の他の作用物質とともに投与することができ、それらは、限定されるものでないが生理的食塩水、緩衝生理的食塩水、D−ブドウ糖および水を挙げることができるいずれかの滅菌の生物適合性の製薬学的担体中で投与することができる。多様な水性担体、例えば0.4%生理的食塩水、0.3%グリシンなどを使用してよい。これらの溶液は無菌かつ一般に粒子状物質を含まない。これらの溶液は慣習的な公知の滅菌技術(例えば濾過)により滅菌してよい。該組成物は、pH調節および緩衝剤などのような生理学的条件に近づけるのに必要とされるところの製薬学的に許容できる補助物質を含有してよい。こうした製薬学的製剤中の本発明の抗体の濃度は広範に、すなわち約0.5%未満から、通常は約1%もしくは最低約1%から約15もしくは20重量%まで変動することができ、そして、選択された特定の投与様式に従って、主として液体の容量、粘度などに基づいて選択することができる。米国特許第5,851,525号明細書を参照されたい。所望の場合は、例えばMN結合について異なるKdをもつ1以上の型のヒト抗体を製薬学的組成物中に包含することができる。
[診断方法]
本発明はまた、限定されるものでないが血清、肺、肝、心、乳房、腎、結腸、細胞培養系もしくは細胞を含まない系(例えば組織ホモジェネート)のサンプルを挙げることができる試験調製物中でヒトMNを検出することができる診断方法も提供する。こうした診断方法は、例えばMNが上昇している障害を診断するのに使用することができる。こうした障害は、限定されるものでないが腎、食道、乳房、子宮頸部、結腸および肺の癌を挙げることができる。診断に使用される場合、正常サンプル中の抗体−MN複合体の量より大きい患者からの試験サンプル中の該複合体の量の検出は、該障害を有する見込みがあると該患者を同定する。癌組織中のMNの免疫組織化学的検出方法は実施例12に記述する。
[治療法]
本発明はまた、MNが上昇されている障害の症状の軽減方法も提供する。これらの障害は、限定されるものでないが腎、食道、乳房、子宮頸部、結腸および肺の癌を挙げることができる。例えば(Liao,S.Y.、Cancer Res(1997)57、2827−2831)、(Turner,J.R.Hum Pathol、(1997)28、740−744)、(Liao,S.Y.ら、Am J Pathol(1994)、145、598−609)、(Saamio,J.ら、Am J Pathol(1998)153、279−285)および(Vermylen,P.ら、Eur Respir J(1999)、14、806−811)を参照されたい。
[治療上有効な用量の決定]
治療上有効な用量の決定は当業者の能力内に十分ある。治療上有効な用量は、治療上有効な用量の非存在下で明らかである効力と比較して癌を効果的に治療するのに使用されるヒト抗体の量を指す。
HuCAL−Fab 1のクローニング。HuCAL−Fab 1はFab抗体フラグメント形式の完全に合成のモジュール型ヒト抗体ライブラリーである。HuCAL−Fab 1は抗体ライブラリーから出発して一本鎖形式(HuCAL−scFv;Knappikら、J.Mol.Biol.296(2000)55)で集成した。HuCAL−Fab 1をファージミド発現ベクターpMORPH18 Fab1にクローン化した(図3)。このベクターは、線状ファージの短縮された遺伝子IIIタンパク質にC末端で融合されたphoAシグナル配列を伴うFdフラグメントを含んでなり、かつ、ompAシグナル配列を伴うL鎖VL−CLをさらに含んでなる。双方の鎖はlacオペロンの制御下にある。定常ドメインCλ、CκおよびCHはHuCALのモジュラー系と完全に適合性の合成遺伝子である(Knappikら、2000)。
マキシソープ[Maxisorp]TMマイクロタイタープレート(ヌンク(Nunc))のウェルをPBS中ヒトMNタンパク質で被覆した(2μg/ウェル)。PBS中5%脱脂粉乳でブロッキングした後に、上のとおり精製した1〜5×1012HuCAL−Fabファージを20℃で1時間添加した。数回の洗浄段階後に、結合されたファージを100mMトリエチルアミンでのpH溶出により溶出し、そしてその後1Mトリス−Cl pH7.0でした。3回のパニングを実施し、各回の間に上述されたとおりにファージ増幅を実施した。
選択したHuCAL FabフラグメントのFabをコードする挿入物を発現ベクターpMORPHx7_FSにサブクローニングして、可溶性Fabの迅速な発現を助長した。選択したHuCAL FabクローンのDNA調製物をXbaI/EcoRIで消化してかようにFabをコードする挿入物(ompA−VLおよびphoA−Fd)を切り離した。XbaI/EcoRIで切断したpMORPHx7ベクター(以前はscFv挿入物を担持)中への精製した挿入物のサブクローニングは、pMORPHx9_Fab1_FSと呼称されるFab発現ベクターを導く(図4)。このベクター中で発現されるFabは検出および精製のための2種のC末端標識(FLAGおよびStrep)を担持する。
マキシソープ(Maxisorp)ELISAプレートのウェルを、被覆緩衝液で希釈された5μg/mlの濃度のヒトMNの100μl/ウェルの溶液で被覆した。個々のFabの発現を30℃で12時間の0.5mM IPTGで誘導した。可溶性Fabを浸透圧ショックにより周辺質から抽出し(Ausubelら、1998)そしてELISAで使用した。Fabフラグメントを抗Fab抗体(ダイアノバ(Dianova))で検出した。370nmの値を、ワサビペルオキシダーゼ結合抗マウスIgG抗体およびPOD可溶性基質(ロシュ ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics))の添加後に読み取った。
H鎖のクローニング。pcDNA3.1+(インヴィトロジェン(Invitrogen))のマルチクローニング部位を除去し(NheI/ApaI)、そして、HuCALの設計に使用した制限部位と適合性のスタッファーをリーダー配列(NheI/EcoRI)、VHドメイン(EcoRI/BlpI)および免疫グロブリン定常領域(BlpI/ApaI)の連結のため挿入した。リーダー配列(EMBL M83133)はコザック配列(Kozak、1987)を装備された。ヒトIgG1(PIR J00228)、IgG4(EMBL K01316)および血清IgA1(EMBL J00220)の定常領域を、約70塩基の長さをもつ重複するオリゴヌクレオチドへと切断した。サイレント突然変異を導入してHuCALの設計と非適合性の制限部位を除去した。オリゴヌクレオチドは重複伸長PCRにより継ぎ合わせた。
Vλの位置1および2。元のHuCALマスター遺伝子はそれらの真正のN末端、すなわちVLλ1:QS(CAGAGC)、VLλ2:QS(CAGAGC)およびVLλ3:SY(AGCTAT)を伴い構築した。これらのアミノ酸を含有する配列は第WO 97/08320号明細書に示される。HuCALライブラリー構築の間に最初の2アミノ酸をDIに変えてライブラリーのクローニングを助長した(EcoRI部位)。全部のHuCALライブラリーは5’端にEcoRV部位GATATC(DI)をもつVLλ遺伝子を含有する。全部のHuCAL κ遺伝子(マスター遺伝子およびライブラリー中の全遺伝子)は5’端にDIを含有する。
ヌンク(Nunc)マキシソープ(Maxisorp)マイクロタイタープレートを、5μg/mLの濃度のPBS中MNもしくはMN−ペプチド結合BSA100μLで4℃で一夜被覆した。各ウェルはPBS中5%脱脂乳でマイクロタイタープレート振とう機上RTで2時間ブロッキングする。プレートを0.05%トゥイーン(Tween)−20を含むPBSで洗浄する。ウェルあたり200μLの抗体または抗体+プロテオグリカンペプチドA、BもしくはC(配列番号20−22)をウェルに添加する。抗体およびプロテオグリカンペプチド濃度は50%終点の決定において最大の容易さを生じるよう至適化した。これらの抗体/ペプチド混合物をマイクロタイタープレート振とう機上RTで1.5時間インキュベートした。ELISAプレートは0.05%トゥイーン(Tween)−20を含有するTBSで迅速に5回洗浄する。結合された抗体を、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗Fab IgG(シグマ(Sigma))を使用して試験した。TBS−トゥイーン(Tween)でさらに洗浄した後に100μLのBM Blue POD基質(ロシュ(Roche))を添加する。30分のインキュベーション後に吸光度を370nmで読み取る。
50mM重炭酸緩衝液pH9.2中の1μg/mLの精製されたMNを30μLの滴で細菌学的5cmペトリ皿の底に1.5時間吸着させた。滴を除去しかつPBSで3回すすいだ。その後、滴をDMEM中50%ウシ胎児血清でブロッキングした。滴を30mLの20〜100μg/mL抗MN IgGもしくは対照としてのPBSおよび無関係の抗体でさらに処理した。PBSで滴を洗浄した後に、斑点(spot)を30μLのCGL−1細胞懸濁物(105細胞/mL)とともにインキュベートしかつ一夜インキュベートした。MN被覆されたプレートへのCGL−1細胞の接着を遮断する抗MN抗体の能力を、滴をPBSで洗浄した後に評価した。本実験の一例を図5に示し、ここでは20μg/mlの抗MN抗体MN−3(図5A)が、対照のガンマグロブリン(図5B)および抗体処置なし(図5C)に比較して細胞接着を阻害している。
抗MN抗体の抗腫瘍効果を、免疫不全マウスの皮下異種移植モデルを使用して評価した。HT−29細胞は10%FBSを補充されたDMEM中で接着培養物として維持した。6〜7週齢のSCIDマウスに、0.1mLの培地中の1×107細胞を右脇腹に皮下に接種した。モノクローナル抗体を500μgの用量で毎日i.p.投与した。対照マウスはPBSもしくは無関係のモノクローナル抗体で処理した。腫瘍を滑りカリパスで週2回測定した。抗腫瘍効果は、対照処置に対して抗MN抗体処置の腫瘍サイズを比較することにより評価した。
抗MN抗体を、当該技術分野で既知であるプロトコル(例えばC.Liuら、Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)、93、8618−8623)を使用して細胞傷害性の低分子に複合させた。HT−29細胞は10%FBSを補充されたDMEM中で接着培養物として維持した。6〜7週齢の雌性CB−17 SCIDマウスに、0.1mLの培地中の1×10e7腫瘍細胞を右脇腹に皮下に接種した。腫瘍サイズが65mm3に達した後に、動物に0.5mgの抗体複合体を連続5日間毎日注入した。対照マウスはPBS、無関係のモノクローナル抗体もしくは遊離の複合されない薬物で処理した。腫瘍を滑りカリパスで週2回測定した。抗腫瘍効果は、対照処置に対して抗MN抗体処置の腫瘍サイズを比較することにより評価した。
細胞を診断ツールとしてMN発現についてアッセイすることができる。接着細胞系については、最初にそれらの培地を除去すること、それらを氷冷PBSで1回すすぐこと、およびそれらをPBS中1mM EDTAで細胞系に依存して5ないし10分間処理すること(フラスコを定期的に叩くことにより促進する)により、それらのフラスコから細胞をはがす。細胞を遠沈し(1500rpm、5分)かつ氷冷染色緩衝液(10%FBS、0.1%アジ化ナトリウム、PBS)で細胞を1回洗浄する。細胞を200μl中百万個の細胞で氷冷染色緩衝液に再懸濁する。一次抗体を3.2E−11ないし3.2E−8Mで添加しかつ氷上で1時間インキュベートする。結合されない抗体を氷冷染色緩衝液で洗浄する。細胞ペレットを200μlの氷冷染色緩衝液に再懸濁し、そして200μlの細胞あたり20μlのFITC結合抗ヒト二次抗体(ファーミンゲン(Pharmingen))を添加する。氷上で1時間インキュベートする。結合されない抗体を洗浄し、そして細胞を200μlの染色緩衝液中2.5μg/mlヨウ化プロピジウム(PI)(シグマ(Sigma))に再懸濁する(死細胞について排除(gate)するため)。PIを取り込む細胞を排除する(gating out)FACS分析を始める。PC3mm2ヒト前立腺癌細胞は図7に示されるところのFACSにより示されるとおりMNを発現する。赤線はヒト抗MN抗体での染色を表す一方、黒線は対照のアイソタイプを一致させたヒト抗体を表す。
腫瘍切片をMN発現について試験することができる。MNは癌で高度に発現されかつ低発現レベルが正常組織に存在するため、MN発現を分析することは患者サンプル中の癌の診断および検出に有用である。組織切片の分析に標準的免疫組織化学的技術を使用することができる。PC−3前立腺癌を含有する組織切片をSCIDマウスに埋植した。20マイクログラム/mLの抗MN抗体を脱蝋パラフィン切片とともにインキュベートし、そしてペルオキシダーゼ結合二次抗体を使用してスライドガラスを発色させ、また、DAB色原体を使用して発色させた。強い膜関連シグナルが容易に観察され、そして前立腺癌細胞中の高いMN発現に特徴的である。
抗MN IgGgの抗腫瘍活性はADCCアッセイにより媒介させることができる。MNを発現するPC−3mm2細胞およびMNを発現しないHCT−116細胞を、250ng/mL、1000ng/mLもしくは2000ng/mLのヒト抗MN IgG1もしくは対照ヒトIgG1抗ジゴキシン抗体とともにインキュベートする。ヒトPBMCをエフェクターとして:50:1、25:1および5:1の比の標的比でこれらの細胞に添加する。クロム−51放出アッセイを実施して標的細胞の溶解のレベルを測定する。少量の溶解がHCT−116もしくはPC−3mm2細胞の存在下で対照抗体もしくは抗体なしのインキュベーションに際して観察される。この自発的レベルの溶解は50:1、25:1および5:1の標的エフェクター比についてそれぞれ10〜15%、5〜10%もしくは2〜3%である。同様に、MNを発現しないHCT−116細胞の溶解は抗MN抗体とともにインキュベートされた場合に0〜10%範囲にあった。しかしながら、ヒト抗MN IgGとともにインキュベートされた場合のPC−3mm2細胞の溶解は対照より有意により高かった。40、50および60%の溶解が、50:1の標的:エフェクター比で250ng/mL、1000ng/mLおよび2000ng/mLを使用した場合に観察された。同様に、30、33および38%の溶解が25:1の比で観察され、そして最後に8、10および15%の溶解が5:1の標的:エフェクター比で観察された。これらの実験は、ヒト抗MN抗体が抗腫瘍性ADCC活性を媒介しかつ癌の治療的処置に使用してよいことを示す。
Claims (87)
- MNタンパク質を結合するヒト抗体の精製された調製物。
- 抗体がMNタンパク質のプロテオグリカンドメインに結合する、請求項1記載の精製された調製物。
- 抗体がMNタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のGEEDLP反復領域に結合する、請求項1記載の精製された調製物。
- 抗体が約0.6nMないし約1800nMのKdでヒトMNタンパク質に結合する、請求項3記載の調製物。
- 抗体が約0.6nMないし約90nMのKdでヒトMNタンパク質に結合する、請求項3記載の調製物。
- ヒト抗体が配列番号61〜80よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVH3−CDR3領域を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号48〜60よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVH3−CDR1領域を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号64のアミノ酸を含んでなるVH3−CDR3領域を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号81のアミノ酸配列を含んでなるVLλ1−CDR3領域を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- 配列番号82〜83よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVLλ2−CDR1領域を含んでなる請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号84〜89よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVLλ2−CDR3領域を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号61および84、配列番号62および87、配列番号63および89、配列番号64および84、配列番号65および84、配列番号66および85、配列番号67および88よりなる群から選択されるVH3−CDR3およびVL2−CDR3のアミノ酸配列対を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号61および86、配列番号61および85、配列番号61および87、配列番号61および88、配列番号61および89、配列番号63および86、配列番号63および85、配列番号63および87、配列番号63および88ならびに配列番号63および84よりなる群から選択されるVH3−CDR3およびVL2−CDR3のアミノ酸配列対を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号71および87、配列番号61および87、配列番号72および87、配列番号73および87、配列番号74および87、配列番号75および87、配列番号76および87、配列番号77および87、配列番号78および87、配列番号79および87ならびに配列番号80および87よりなる群から選択されるVH3−CDR3およびVL2−CDR3のアミノ酸配列対を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号61および81、配列番号69および81ならびに配列番号70および81よりなる群から選択されるVH3−CDR3およびVL1−CDR−3のアミノ酸配列対を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- ヒト抗体が配列番号61および86および48、配列番号61および86および49、配列番号61および86および50、配列番号61および86および51、配列番号61および86および52、配列番号61および86および53、配列番号61および86および54、配列番号61および86および55、配列番号61および86および56ならびに配列番号61および86および57よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR3およびVH3−CDR1のアミノ酸配列を含んでなる、請求項1記載の精製された調製物。
- MNタンパク質を結合するヒト抗体の精製された調製物をコードするヌクレオチド配列。
- ヌクレオチド配列が配列番号1〜13よりなる群から選択されるVH3−CDR1領域を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14〜33よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含んでなるVH3−CDR3領域を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号34〜36よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含んでなるVLλ1−CDR3領域を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号37〜38よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含んでなるVL2−CDR1領域を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号39〜44よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含んでなるVLλ2−CDR3領域を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号1および14および41、配列番号2および14および41、配列番号3および14および41ならびに配列番号4および14および41よりなる群から選択されるVH3−CDR1、VH3−CDR3およびVL2−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14および37および41ならびに配列番号14および38および41よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR1およびVL2−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14および41および1、配列番号14および41および2、配列番号14および41および3、配列番号14および41および4、配列番号14および41および5、配列番号14および41および6、配列番号14および41および7、配列番号14および41および8、配列番号14および41および9ならびに配列番号14および41および10よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR3およびVH3−CDR1のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14および39、配列番号15および42、配列番号16および44、配列番号17および39、配列番号18および39、配列番号19および40ならびに配列番号20および43よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14および34、配列番号22および34、配列番号22および35、配列番号22および36ならびに配列番号23および34よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL1−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号14および41、配列番号14および40、配列番号14および42、配列番号14および43、配列番号14および44、配列番号16および41、配列番号16および40、配列番号16および42、配列番号16および43ならびに配列番号16および39よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- ヌクレオチド配列が配列番号24および42、配列番号14および42、配列番号25および42、配列番号26および42、配列番号27および42、配列番号28および42、配列番号29および42、配列番号30および42、配列番号31および42、配列番号32および42ならびに配列番号33および42よりなる群から選択されるVH3−CDR3、VL2−CDR3のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項17記載の精製された調製物。
- MN結合抗体をコードする、請求項17記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項18記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項19記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項20記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項21記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項22記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項23記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項24記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項25記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項26記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項27記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項28記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体をコードする、請求項29記載のポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- MN結合抗体を発現する、請求項30記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項31記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項32記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項33記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項34記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項35記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項36記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項37記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項38記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項39記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項40記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項41記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- MN結合抗体を発現する、請求項42記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- 抗体が発現される条件下で請求項31記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項32記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項33記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項34記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項35記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項36記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項37記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項38記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項39記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項40記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項41記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項42記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - 抗体が発現される条件下で請求項43記載の宿主細胞を培養すること;および宿主細胞培養物からヒト抗体を精製すること
の段階を含んでなるヒト抗体の作成方法。 - a)MNタンパク質がある種の細胞中で発現される状態を有するヒトを提供すること;および
b)有効量のヒトMN抗体化合物を前記ヒトに投与すること(ここで前記化合物はMN抗体および細胞傷害性作用物質を包含し、ここで前記細胞傷害性作用物質は前記MN発現細胞中で細胞死を誘導することが可能である)
の段階を含んでなる、MNタンパク質がある種の細胞中で発現されるヒトの障害の治療方法。 - 障害が腎細胞癌、食道癌、子宮頚癌、悪性結腸癌および非小細胞肺癌よりなる群から選択される、請求項69記載の方法。
- 抗体が配列番号61〜80よりなる群から選択されるVH3−CDR3領域を含んでなる、請求項69記載の方法。
- 抗体が配列番号48〜60よりなる群から選択されるVH3−CDR1領域を含んでなる、請求項69記載の方法。
- 抗体が配列番号81よりなるVL1−CDR3領域を含んでなる、請求項69記載の方法。
- 抗体が配列番号82〜83よりなる群から選択されるVL2−CDR1領域を含んでなる、請求項69記載の方法。
- 抗体が配列番号84〜89よりなる群から選択されるVL2−CDR3領域を含んでなる、請求項69記載の方法。
- a)試験調製物をMN抗原に特異的に結合する抗体と接触させること、および
b)抗体−MN抗原複合体の存在について試験調製物をアッセイすること
の段階を含んでなる、試験調製物中のMN抗原の検出方法。 - 抗体が検出可能な標識を含んでなる請求項76記載の方法。
- 抗体が固体支持体に結合される請求項76記載の方法。
- a)障害を有することが疑われる患者からのサンプルを、MNに結合するヒト抗体と接触させること;および
b)抗体−MN複合体の存在についてアッセイして、それにより正常サンプル中の該複合体の量より多い複合体の量の検出が障害を有する見込みのある患者を同定すること、
の段階を含んでなる、MNタンパク質レベルが上昇する障害の診断を補助する方法。 - 抗体が検出可能な標識を含んでなる請求項79記載の方法。
- 抗体が固体支持体に結合される請求項79記載の方法。
- 抗体が配列番号61〜80よりなる群から選択されるVH3−CDR3領域を含んでなる、請求項79記載の方法。
- 抗体が配列番号48〜60よりなる群から選択されるVH3−CDR1領域を含んでなる、請求項79記載の方法。
- 抗体が配列番号81よりなるVL1−CDR3領域を含んでなる、請求項79記載の方法。
- 抗体が配列番号82〜83よりなる群から選択されるVL2−CDR1領域を含んでなる、請求項79記載の方法。
- 抗体が配列番号84〜89よりなる群から選択されるVL2−CDR3領域を含んでなる、請求項79記載の方法。
- MNタンパク質に結合するヒト抗体および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
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