JP2005527191A5

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Publication number: JP2005527191A5
Application number: JP2003552797A
Authority: JP
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2006-02-02

Claims

ＴＨＡＰ媒介性活性を調節する試験化合物を同定する方法であって、
ＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたはその生物学的に活性な断片を試験化合物と接触させる工程、及び
前記試験化合物が前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたはその生物学的に活性な断片の活性を選択的に調節するか否かを決定する工程を含み、
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドは配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、
前記試験化合物が前記ポリペプチドの活性を選択的に調節することの決定は前記試験化合物がＴＨＡＰ媒介性活性の候補モジュレーターであることを示すことを特徴とする方法。
前記ＴＨＡＰ媒介性活性は、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質との相互作用、核酸への結合、ＰＡＲ−４への結合、ＳＬＣへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬ−ＮＢ中に見出されるポリペプチドへの結合、ＰＭＬ−ＮＢへの局在化、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質のＰＭＬ−ＮＢへのターゲッティングおよびアポトーシスの誘導からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
前記ＴＨＡＰ媒介性活性はＰＡＲ−４への結合である請求項２記載の方法。
前記ＴＨＡＰ媒介性活性はＳＬＣへの結合である請求項２記載の方法。
前記ＴＨＡＰ媒介性活性はアポトーシスの誘導である請求項２記載の方法。
前記核酸は配列番号１４０〜１５９からなる群から選択される塩基配列を含む請求項２記載の方法。
前記アミノ酸同一性は、スコア＝５０および語長＝３のパラメーターを有するＸＢＬＡＳＴ、ＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するギャップ有りＢＬＡＳＴ、およびＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するＢＬＡＳＴからなる群から選択されるアルゴリズムを用いて決定される請求項１記載の方法。
配列番号３のアミノ酸１〜８９、および前記配列と少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になり
、核酸に結合する、単離または精製されたＴＨＡＰドメインポリペプチド。
前記アミノ酸同一性は、スコア＝５０および語長＝３のパラメーターを有するＸＢＬＡＳＴ、ＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するギャップ有りＢＬＡＳＴ、およびＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するＢＬＡＳＴからなる群から選択されるアルゴリズムを用いて決定される請求項８記載の単離または精製されたＴＨＡＰドメインポリペプチド。
前記核酸は配列番号１４０〜１５９からなる群から選択される塩基配列を含む請求項８記載の単離または精製されたＴＨＡＰドメインポリペプチド。
請求項８記載のＴＨＡＰドメインポリペプチドをコードする単離または精製された核酸またはその相補体。
配列番号３のアミノ酸１４３〜１９２、および前記配列と少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になり、ＰＡＲ４に結合する、単離または精製されたＰＡＲ４結合ドメインポリペプチド。
前記アミノ酸同一性は、スコア＝５０および語長＝３のパラメーターを有するＸＢＬＡＳＴ、ＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するギャップ有りＢＬＡＳＴ、およびＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するＢＬＡＳＴからなる群から選択されるアルゴリズムを用いて決定される請求項１２記載の単離または精製されたＰＡＲ４結合ドメインポリペプチド。
請求項１２記載のＰＡＲ４結合ドメインポリペプチドをコードする単離または精製された核酸またはその相補体。
配列番号３のアミノ酸１４３〜２１３、少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になり、ＳＬＣに結合する、単離または精製されたＳＬＣ結合ドメインポリペプチド。
前記アミノ酸同一性は、スコア＝５０および語長＝３のパラメーターを有するＸＢＬＡＳＴ、ＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するギャップ有りＢＬＡＳＴ、およびＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するＢＬＡＳＴからなる群から選択されるアルゴリズムを用いて決定される請求項１５記載の単離または精製されたＳＬＣ結合ドメインポリペプチド。
請求項１５記載のＳＬＣ結合ドメインポリペプチドをコードする単離または精製された核酸またはその相補体。
配列番号３のアミノ酸１４３〜２１３、ならびに少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに融合された免疫グロブリンのＦｃ領域を含む融合タンパク質。
複数のＴＨＡＰポリペプチドを含むオリゴマーＴＨＡＰタンパク質であって、各ＴＨＡＰポリペプチドが配列番号３のアミノ酸１４３〜２１３、ならびに少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質。
有効量のＴＨＡＰ１ポリペプチドまたはそのＳＬＣ結合断片を薬学的に許容可能な担体とともに含む薬剤。
配列番号３のアミノ酸１４３および１９２ならびに少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になり、ＴＨＡＰファミリーポリペプチドと結合する、単離または精製されたＴＨＡＰ二量体化ドメインポリペプチド。
前記アミノ酸同一性は、スコア＝５０および語長＝３のパラメーターを有するＸＢＬＡＳＴ、ＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するギャップ有りＢＬＡＳＴ、およびＸＢＬＡＳＴのデフォルトパラメーターを有するＢＬＡＳＴからなる群から選択されるアルゴリズムを用いて決定される請求項２１記載の単離または精製されたＴＨＡＰ二量体化ドメインポリペプチド。
請求項２１記載のＴＨＡＰ二量体化ドメインポリペプチドをコードする
単離または精製された核酸またはその相補体。
配列番号３のアミノ酸を有するポリペプチドをコードする核酸、配列番号３と少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドホモログをコードする核酸および、少なくとも１８連続ヌクレオチドを含む任意の前記核酸の一部分からなる群から選択される核酸と操作可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクター。
前記プロモーターは天然ゲノムにおいて前記核酸と操作可能に連結されないプロモーターである請求項２４記載の発現ベクター。
請求項２４または２５記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
ＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補インヒビター、アポトーシスの候補インヒビターまたは細胞増殖性障害の治療のための候補化合物を同定する方法であって、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＴＨＡＰファミリーポリペプチドあるいは配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片を試験化合物と接触させること、および
前記化合物が前記ポリペプチドと選択的に結合するか否かを決定することを含み、
前記化合物が前記ポリペプチドと選択的に結合するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補インヒビター、アポトーシスの候補インヒビターまたは細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
アポトーシスの候補インヒビター、細胞増殖性障害の治療のための候補化合物、または配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片の候補インヒビターを同定する方法であって、
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドを試験化合物と接触させること、および
前記化合物が、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質との相互作用、核酸配列への結合、ＰＡＲ−４への結合、ＳＬＣへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬ−ＮＢ中に見出されるポリペプチドへの結合、ＰＭＬ−ＮＢへの局在化、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質のＰＭＬ−ＮＢへのターゲッティングおよびアポトーシスの誘導からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的活性を選択的に抑制するか否かを決定すること含み、
前記化合物が前記ポリペプチドの前記少なくとも１つの生物学的活性を選択的に抑制するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補インヒビター、アポトーシスの候補インヒビターまたは細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
アポトーシスの候補インヒビター、細胞増殖性障害の治療のための候補化合物、または配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片の候補インヒビターを同定する方法であって、
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドを含む細胞を試験化合物と接触させること、および
前記化合物が、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質との相互作用、核酸配列への結合、ＰＡＲ−４への結合、ＳＬＣへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬ−ＮＢ中に見出されるポリペプチドとの結合、ＰＭＬ−ＮＢへの局在化、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質のＰＭＬ−ＮＢへのターゲッティングおよびアポトーシスの誘導からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的活性を選択的に抑制するか否かを決定することを含み、
前記化合物が前記ポリペプチドの前記少なくとも１つの生物学的活性を選択的に抑制するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補インヒビター、アポトーシスの候補インヒビターまたは細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
ＴＨＡＰファミリー活性の候補モジュレーターを同定する方法であって
、
配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片を供給すること、
ＴＨＡＰファミリー標的ポリペプチドまたはその断片を供給すること、および
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドの前記ＴＨＡＰファミリー標的ポリペプチドへの結合能を試験化合物が選択的に調節するか否かを決定することを含み、
前記試験化合物が前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドの前記ＴＨＡＰファミリー標的ポリペプチドへの結合能を選択的に調節するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリー活性の候補モジュレーターであるということを示す方法。
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドは配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸の連続スパンを含む断片をコードする核酸を含む一次発現ベクターにより供給され、そして前記ＴＨＡＰファミリー標的ポリペプチドはＴＨＡＰファミリー標的ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸を含む二次発現ベクターにより供給される請求項３０記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリー活性はアポトーシス活性である請求項３０記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質はＰＡＲ−４である請求項３０記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドはＴＨＡＰ−１、ＴＨＡＰ−２またはＴＨＡＰ−３タンパク質であり、前記ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質がＰＡＲ−４である請求項３０記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質はＳＬＣである請求項３０記載の方法。
ＴＨＡＰファミリータンパク質の活性を調節することを含む、細胞におけるアポトーシスを調節する方法。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質は配列番号３のアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む請求項３６記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質の活性の調節はＴＨＡＰファミリータンパク質とＴＨＡＰファミリー標的タンパク質の相互作用の調節を含む請求項３６記載の方法。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質の調節はＴＨＡＰファミリータンパク質とＰＡＲ４タンパク質の相互作用の調節を含む請求項３６記載の方法。
ＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補活性化剤、アポトーシスの候補活性化剤または細胞増殖性障害の治療のための候補化合物を同定する方法であって、
配列番号３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＴＨＡＰファミリーポリペプチドあるいは配列番号３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片を試験化合物と接触させること、および
前記化合物が前記ポリペプチドと選択的に結合するか否かを決定することを含み、
前記化合物が前記ポリペプチドと選択的に結合するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補活性化剤、アポトーシスの候補活性化剤または細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
アポトーシスの候補活性化剤、細胞増殖性障害の治療のための候補化合物または配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片の候補活性化剤を同定する方法であって、
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドを試験化合物と接触させること、および
前記化合物が、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質との相互作用、核酸配列への結合、ＰＡＲ−４への結合、ＳＬＣへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬ−ＮＢ中に見出されるポリペプチドへの結合、ＰＭＬ−ＮＢへの局在化、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質のＰＭＬ−ＮＢへのターゲッティングおよびアポトーシスの誘導からなる群
から選択される少なくとも１つの生物学的活性を選択的に活性化するか否かを決定することを含み、
前記化合物が前記ポリペプチドの前記少なくとも１つの生物学的活性を選択的に活性化するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補活性化剤、アポトーシスの候補活性化剤または細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
アポトーシスの候補活性化剤、細胞増殖性障害の治療のための候補化合物または配列番号３のＴＨＡＰファミリーポリペプチドまたは配列番号３のポリペプチドの少なくとも６連続アミノ酸のスパンを含む断片の候補活性化剤を同定する方法であって、
前記ＴＨＡＰファミリーポリペプチドを含む細胞を試験化合物と接触させること、および
前記化合物が、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質との相互作用、核酸配列への結合、ＰＡＲ−４への結合、ＳＬＣへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬへの結合、ＰＭＬ−ＮＢ中に見出されるポリペプチドへの結合、ＰＭＬ−ＮＢへの局在化、ＴＨＡＰファミリー標的タンパク質のＰＭＬ−ＮＢへのターゲッティングおよびアポトーシスの誘導からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的活性を選択的に活性化するか否かを決定することを含み、
前記化合物が前記ポリペプチドの前記少なくとも１つの生物学的活性を選択的に活性化するという決定は、前記化合物がＴＨＡＰファミリーポリペプチドの候補活性化剤、アポトーシスの候補活性化剤または細胞増殖性障害の治療の候補化合物であるということを示す方法。
個体におけるＳＬＣの活性に関連した症状を改善するための医薬であって、ＴＨＡＰファミリータンパク質のＳＬＣ結合ドメインを含むポリペプチドを含む医薬。
前記ポリペプチドは配列番号３のアミノ酸１４３〜２１３および少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと融合された免疫グロブリンのＦｃ領域を含む融合タンパク質を含む請求項４３記載の医薬。
前記ポリペプチドは複数のＴＨＡＰポリペプチドを含むオリゴマーＴＨＡＰタンパク質を含み、各ＴＨＡＰポリペプチドが配列番号３のアミノ酸１４３〜２１３および少なくとも３０％のアミノ酸同一性を有するそのホモログからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項４３記載の医薬。
個体におけるＴＨＡＰファミリータンパク質の活性を調節することを含む、個体における血管新生を調節するための医薬であって、ＴＨＡＰファミリータンパク質を含む医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質は配列番号３のアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む請求項４６記載の医薬。
前記調節は抑制である請求項４６記載の医薬。
前記調節は誘導である請求項４６記載の医薬。
個体におけるＴＨＡＰファミリータンパク質の活性を抑制することを含む、個体における細胞死を低減させるための医薬であって、ＴＨＡＰファミリータンパク質を含む医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質は配列番号３のアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む請求項５０記載の医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質の活性はＣＮＳにおいて抑制される請求項５０記載の医薬。
個体におけるＴＨＡＰファミリータンパク質の活性を調節することを含む、個体における炎症または炎症性障害を低減させるための医薬であって、ＴＨＡＰファミリータンパク質を含む医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質は配列番号３のアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む請求項５３記載の医薬。
個体におけるＴＨＡＰファミリータンパク質の活性を調節することを含む、個体における癌の程度を低減させるための医薬であって、ＴＨＡＰファミリータンパク質を含む医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質は配列番号３のアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む請求項５５記載の医薬。
前記ＴＨＡＰファミリータンパク質の活性増大は、アポトーシスを誘導し、細胞分裂を抑制し、転移能力を抑制し、腫瘍負荷量を低減し、化学療法または放射線療法に対する感受性を増大し、癌細胞を殺傷し、癌細胞の増殖を抑制し、内皮細胞を殺傷し、内皮細胞の増殖を抑制し、血管新生を抑制し、または腫瘍退縮を誘導する請求項５５記載の医薬。