JP2005526784A - 低唾液症および無唾液症の治療のための熱可逆性組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、唾液分泌不全を補うための熱可逆性組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つのポリマー化合物であって、その粘度が周囲温度において低く、口腔温度において増加して、ゲル化点までの口腔温度で最適粘度に達するポリマー化合物を含むことを特徴とする。

Description

本発明は、低唾液症と呼ばれる唾液分泌の減少、または無唾液症と命名された分泌の完全欠如に関する、口内乾燥症と言われる唾液分泌不全を補うことができる人工唾液の製薬組成物を取り扱う。

口内乾燥症は、口の乾燥として現われる。患者は、口の内部および舌に、焼け付くような痛み、ひりひりする感覚を感じ、口は、ねばねばしてべたつくように思われる。この障害に悩んでいる患者は、特に乾燥した食品を飲み込んだり、食べたりするのに苦労する。あるいくつかの場合には、単に錠剤またはゼラチンカプセルを服用することも難しい。

食品は、まずく、味がないように思われ、発声さえ難しい。長期的には、口内乾燥症は、口腔粘膜、舌、および唇のレベルに潰瘍型の病変を引起すことがある。

さらには唾液の欠如は、歯科口腔衛生に重大な影響を与え、これらの患者の場合、虫歯数の増加、特に撲滅が難しい口腔真菌症の出現が認められる。

唾液の欠如は、睡眠障害を引起し、その直接的な結果として肉体疲労を伴う。

口内乾燥症の原因は多数あり、特に薬物起源の原因がある。

非常に多様な多数の薬剤群を挙げることができるが、最も使用されているもののうち、食欲減退物質、不安寛解剤、抗コリン作用薬および鎮痙薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、下痢止め、制吐剤、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、あるいくつかの鎮痛薬および抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、うっ血除去剤、利尿剤、鎮静剤、および筋肉弛緩薬を挙げることができる。

シェーグレン病、自己免疫病、閉経後の女性が罹る関節炎型は、涙腺の分泌を減少させるが、同様に唾液腺の分泌も減少させる。

あるいくつかの場合、ＨＩＶウイルスに感染した患者、特に子供の場合、唾液腺の腫れは、口内乾燥症を引起す。

口内感染症を引起す作用を有するその他の疾患も挙げることができる。すなわちリウマチ性関節炎、エリテマトーデス、糖尿病、高血圧、内分泌障害、または甲状腺機能不全である。

あるいくつかのガンの場合、位置決定によっては、これらを撲滅するために用いられる放射線療法が、唾液腺の線維症によって、不可逆的に唾液腺を破壊することがある。数回にわたる放射線治療の後に起こる早発性エピソードが発生することがあるが、口内乾燥症はその場合一時的なものでしかない。

本発明の組成物は、既知の治療が満足を与えてないことを知って、口内乾燥症に関連した重大な影響を緩和することを目的とする。

先行技術は、全身的に作用する医薬を提案している。ピロカルピンは、利用されているコリン作動性効果を有する活性物質であり、これは唾液腺の周りに配置された筋肉を刺激して、唾液の生産を増加させる。セビメリンも唾液の生産を刺激する。

しかしながら副作用が大きい。その理由は、これらの成分が同様にほかの点においても作用し、発汗の出現、胃腸の変調、低血圧、鼻炎、視覚障害を生じるからである。

禁忌は、喘息および緑内障患者、および妊婦である。

さらには唾液腺が完全に破壊されている時、刺激は明白な効果を生じない。

ほかの製品も局部的に作用し、口腔領域内において唾液分泌を刺激する。例えば糖分を含まない飴、チューイングガム、またはマルトースベースの配合物である。

効能は一時的であり、これらの製品は、唾液腺の重大な変調の場合には適さない。

唾液の代替物として、例えばクロルヘキシジンまたはヘキサメジンをベースとするうがい薬などの製品が提案されている。このような製品は、低い残存性しか有しておらず、反復使用を必要とする。

欧州特許出願ＥＰ第７８８，３６８号は、ポリマーの水性調製物について記載している。この商品は、キシアリンと命名され、スプレー形態にある。しかしながら、どんな温度でもほぼ一定であるこの調製物の粘度によって、口腔粘膜の規則的含浸を得ることは難しい。

同様に特許出願ＷＯ第９６，３４６０８号によって、特に口内乾燥症の場合、潤滑化機能を有する組成物が知られている。この出願は、唾液に近いレオロジー挙動を組成物へ付与するようにβ−グルカンポリマーを含む組成物を示している。実際、唾液の粘度と実質的に等しい粘度が追求されている。この出願では、使用を容易にするように周囲温度で非常に流動的な組成物であって、その粘度が増加してゲル化し、口腔壁へのある程度の接着を可能にして作用を引き延ばす組成物を入手することはできない。

米国特許第５，４９６，５４１号は、多糖類およびセルロースと組合わされたポロキサマーを含んでいる三成分界面活性系を用いる歯科用製品について記載している。この組成物によって、粘膜および歯によく接着する組成物を得ることができる。

このような製品は、追求された方向において変わる粘度、すなわち周囲温度において低い粘度、および口腔温度への粘度の増加、さらにはゲル化点への到達を示さない。

本発明は、熱可逆性形態において唾液の代替物として使用可能な組成物を提案する。

この形態によって、既知の組成物の不都合を補うことができ、特に使用の際、低い粘度の液体形態であるので、口腔のより良好な含浸を生じる。ついでこのゲル化によって、口腔粘膜への良好な接着が可能になる。

ほかの利点、特に滅菌形態の加圧ビンにこの組成物を包装する可能性が生じる。このことは、粘膜の病変を有する患者には有利である。

本発明による組成物は、ここで様々な実施態様にしたがって詳細に記載される。

本発明による組成物は、第一化合物として、酸化エチレンと酸化プロピレンとから形成された合成コポリマーから選択される熱可逆性ポリマーを含んでいる。これらの合成ポリマーは、ポロキサマー、特にルトロールＦ１２７という名称で販売されているポロキサマー４０７と呼ばれる。

このポリマーによって、この製品を周囲温度で液体形態に保持することができ、一方、これは人体の温度においてはるかに粘性になる。

第一化合物と組合わされた第二化合物は、生体接着性ポリマーであり、これは、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースおよびこれの塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、アラビア、トラガカント、およびカラヤゴムの誘導体、アルギン酸およびこれの塩、アクリル酸、メタクリル酸、およびこれらの誘導体のポリマーの群から選択される。

特に微生物汚染を防ぐために、必要ではないが望ましくは、保存剤、例えばパラヒドロキシ安息香酸、ソルビン酸、安息香酸のエステル、第四アンモニウムの塩、例えば塩化ベンズアルコニウムまたはクロルヘキシジンを添加してもよい。

補足として、この生成物の特徴を安定させるために、特にポロキサマーの誘導体の酸化現象を防ぐために、この組成物に酸化防止物質を添加してもよい。

酸化防止剤として、トコフェロール、ビタミンＥの誘導体、アスコルビルパルミテート、ビタミンＣ、天然起源のフラボノイド、イソフラボノイド、またはポリフェノールを挙げることができる。

唾液の特徴に近づけるために、唾液中に存在し、かつ消化および歯科口腔衛生に関与する酵素、例えばアルファ−アミラーゼ、リゾチーム、およびラクトフェリンを導入してもよい。

本発明による組成物を例証するために、非限定的ではあるが、例証的にすぎない実施例がここで示される。

量は重量％として表示される。

この組成物を作製するために、操作方法は、周囲温度において、解膠剤によって、ポロキサマー４０７を精製水中に溶解すること、およびヒドロキシプロピルセルロースを徐々に添加することからなる。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

この組成物を作製するために、攪拌下周囲温度でヒドロキシプロピルセルロースを精製水中に溶解する。

ついで熱可逆性ポリマーを解膠剤に徐々に添加する。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

この組成物を作製するために、攪拌下周囲温度でカラヤゴムを精製水中に溶解する。

ついで熱可逆性ポリマーを解膠剤に徐々に添加する。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

攪拌下周囲温度で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリマーとを同時に精製水中に溶解する。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

まず、攪拌下周囲温度でカーボマーを精製水中に溶解する。

ポロキサマーを解膠剤に徐々に添加する。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

攪拌下周囲温度で、ビタミンＥの導入を伴って、ポロキサマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを同時に精製水中に溶解する。

人工唾液は、確実に気泡を除去するために、数時間４℃で攪拌下に置く。

本発明による組成物を用いて得られた相乗作用を証明するために、商業用装置によって粘度を測定する。添付単一図面において、実施例１〜５の組成物の場合、これらの粘度はすべて、３５〜４０℃で最大粘度を示す。これは調査された範囲内におけるゲル化閾値に相当する。粘度は周囲温度において低く、口腔温度において増加する。漸増粘度を有するポリマー化合物は、ゲル化点に達する口腔温度において最適粘度を示す。

この組成物は、生体接着性ポリマーと漸増粘度を有するポリマー化合物とを組合せて含んでいる。このポリマーは、１重量％〜３０重量％の割合で組成物中に導入され、この生体接着性ポリマーは、０．１重量％〜１０．０重量％の割合で前記組成物中に導入される。周囲温度においてこの組成物は液体であり、低粘度を有し、このことによって、加圧スプレーノズルビン、ソフトカプセル、柔軟性チューブへの包装、または滅菌単位包装が可能になる。

実施例１〜５の組成物の粘度を示すグラフである。

Claims (6)

1. 唾液分泌不全を補うための熱可逆性組成物において、少なくとも１つのポリマー化合物であって、その粘度が周囲温度において低く、口腔温度において増加して、ゲル化点までの口腔温度で最適粘度に達するポリマー化合物を含むことを特徴とする熱可逆性組成物。
2. 漸増粘度を有するポリマー化合物と組み合わせて生体接着性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の熱可逆性組成物。
3. この生体接着性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースおよびこれの塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、アラビア、トラガカント、およびカラヤゴムの誘導体、アルギン酸およびこれの塩、アクリル酸、メタクリル酸、およびこれらの誘導体のポリマーの群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の熱可逆性組成物。
4. 酸化防止剤を含むことを特徴とする、先行請求項のいずれか１項記載の熱可逆性組成物。
5. 少なくとも１つの酵素、例えばアルファ−アミラーゼ、リゾチーム、およびラクトフェリンを含むことを特徴とする、先行請求項のいずれか１項記載の熱可逆性組成物。
6. 漸増粘度を有するこのポリマーが、１重量％〜３０重量％の割合で前記組成物中に導入され、この生体接着性ポリマーが、０．１重量％〜１０．０重量％の割合で前記組成物中に導入されることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項記載の熱可逆性組成物。
   
   

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