JP2005520790A - シクロデキストリンを有する磁性ナノ分散物およびその製造方法 - Google Patents
シクロデキストリンを有する磁性ナノ分散物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005520790A JP2005520790A JP2003537677A JP2003537677A JP2005520790A JP 2005520790 A JP2005520790 A JP 2005520790A JP 2003537677 A JP2003537677 A JP 2003537677A JP 2003537677 A JP2003537677 A JP 2003537677A JP 2005520790 A JP2005520790 A JP 2005520790A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- magnetic
- group
- cyclodextrin
- magnetic dispersion
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/189—Host-guest complexes, e.g. cyclodextrins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
本発明は、水および/または水と混合可能な分散剤ならびに、その中に分散され、安定化されたナノ粒子に基づく磁性分散物に関する。本発明はまた、該磁性分散物の製造方法に関する。本発明は、大きい生体適合性を有して高い飽和分極を有する磁性分散物であって、該分散物の磁性粒子が、他の薬理学的および生物学的活性物質のための輸送賦形剤として適当である磁性分散物ならびに、該磁性分散物の製造方法を提供することを目的とする。本発明に従えば、磁性ナノ粒子は、磁性コア粒子および一般式M[Ap, C, Bq]の外被(envelope)からなり、Mはコア粒子であり、Aは反応性基であり、Bは生理活性基であり、Cはシクロデキストリンであり、これは1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)]からなり、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、かつqはB基の数で3m〜pである。
Description
本発明は、請求項1および15に従う磁性分散物およびその製造方法に関する。
磁性分散物は、磁性、特に超常磁性を有する液体安定分散物である。
それらは一般に3つの構成成分からなる:
a) 磁性コア粒子が安定化され、分散液体中に均質に分配されている、液体分散剤、
b) ナノサイズ範囲のフェリ磁性または強磁性物質のコア粒子。コア粒子は、強磁性またはフェリ磁性物質、例えば磁鉄鉱、マグヘマイトおよびそれらの混合物、ならびに式Me(II)O・Fe(III)2O3(ここでMe(II)は金属イオン、例えばCo、Mnである)のフェライトからなる、
c) コア粒子の粒子表面に化学的に固定された非磁性分子またはポリマーのシェルであって、吸着剤が、
-脂肪酸およびその誘導体、
-複合体形成果実酸、または、
-生物学的に崩壊性の水溶性オリゴポリマー分子またはその誘導体。
a) 磁性コア粒子が安定化され、分散液体中に均質に分配されている、液体分散剤、
b) ナノサイズ範囲のフェリ磁性または強磁性物質のコア粒子。コア粒子は、強磁性またはフェリ磁性物質、例えば磁鉄鉱、マグヘマイトおよびそれらの混合物、ならびに式Me(II)O・Fe(III)2O3(ここでMe(II)は金属イオン、例えばCo、Mnである)のフェライトからなる、
c) コア粒子の粒子表面に化学的に固定された非磁性分子またはポリマーのシェルであって、吸着剤が、
-脂肪酸およびその誘導体、
-複合体形成果実酸、または、
-生物学的に崩壊性の水溶性オリゴポリマー分子またはその誘導体。
複合体形成果実酸ならびにオリゴ分子およびポリマー分子は、生体適合性に欠くことのできない分散物の表面張力を低下させない。
その粒子が脂肪酸および、脂肪酸と例えば非イオン界面活性剤、例えばエトキシル化脂肪族アルコールとの組合せの二重層からなるが、生物学的に適合性でない、水性磁性分散物がまた知られている。近年、いわゆる生体適合性磁性液体が、特に重要性を獲得した。これらは、多糖に取り囲まれたナノ粒子を有する水性磁性分散物を包含する(米国 4 452 773, WO 91/02811, ドイツ国Offenlegungsschrift 3 443 252)。
さらには、多糖の誘導体、例えばポリアルデヒドデキストラン(米国6 231 982)、アミノデキストラン(WO 99/19731)、カルボキシデキストラン(EP 0 284 549)により安定化された磁性ナノ粒子が知られている。多糖の他に、デキストリン族がまた刊行物に挙げられており、それらは明らかに、溶媒に依存して多少巻かれた、平均分子量200〜30,000を有する糸のような分子を備えたデキストリンである。それらはまた、「線状」デキストリンの名称の下に公知である。
α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンがまた、小さい分子のための包接化合物の型として詳細に記載されている(W. Saenger, Angew. Chem. 92, 343-361 (1980))。全てが毒物学的に無害である。シクロデキストリンは、 (1-4)グルコース単位の環様オリゴ糖であり、例えば6、7または8個(12個まで可能)のグルコース単位を含む。それらは非常に均一な分子量972、1135および1297を有する。α-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンは水に非常によく溶ける。特性は、これらの化合物が、チャネルのような、またはかごのような超分子構造を形成することであり、これは、0.5〜0.8nm幅の空洞であり、その中に液体および固体を封じ込めることができる(ナノカプセル封入)。
合成ポリマーの外側のシェルおよび標的ポリマーの内側のシェルからなる2つのポリマーシェル層に囲まれた磁性ナノ粒子の分散物(ドイツ国 Patentschrift 4 428 851)がまた知られている。それらの層はまた同様の組成を有することができる。ここには線状のオリゴ糖および多糖、特にデキストランおよびまたカルボキシメチルデキストランが挙げられている。
ドイツ国 Offenlegungsschrift 19 624 426はまた、5,000〜250,000の分子量を有する架橋多糖およびその誘導体によって分散液体中に安定化された磁性ナノ粒子を記載する。
WO 01/22088によれば、デキストランシェルは、ペプチド(1〜30個のアミノ酸)が結合されるようにヨウ素酸塩によって修飾され、これは例えばHIVウィルスのために限定された親和性を有する。
欧州特許出願0 928 809、欧州特許出願0 525 199は、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミノデキストランおよびエーテル誘導体の製造について記載し、ここでは、モノクロロ酢酸がカルボキシル化剤として使用される。磁鉄鉱体積%0〜20が特許請求され、これは40mTまでの飽和分極に対応する。コア粒子直径5〜50nm、好ましくは6〜15nmが挙げられている。
従来技術の記述にしたがって製造される生体適合性磁性液体は、以下の不都合を有する:
多糖およびその誘導体は糸状分子である。それらは広い分子量範囲に存在し、主に20,000より上の分子量を有し、それで限られた範囲でしか水溶性でない。それらの溶解度はさらに、電解質の存在下で著しく低下する。水性磁性液体中で磁性ナノ粒子を安定化させるために、それらは主に酸性pH範囲で吸着形態でのみ適当である。不利なことに、生理学的に関心のあるpH範囲6.8〜7.5において、凝集の徴候がすでに生じる。該要因はすべて、磁性ナノ粒子のコロイド安定性に負の影響を及ぼし、それ故にまた磁性成分の含量または飽和分極(ほとんど5mTを超えない)に影響を及ぼす。かくして技術的な応用は考慮されないも同然である。
多糖およびその誘導体は糸状分子である。それらは広い分子量範囲に存在し、主に20,000より上の分子量を有し、それで限られた範囲でしか水溶性でない。それらの溶解度はさらに、電解質の存在下で著しく低下する。水性磁性液体中で磁性ナノ粒子を安定化させるために、それらは主に酸性pH範囲で吸着形態でのみ適当である。不利なことに、生理学的に関心のあるpH範囲6.8〜7.5において、凝集の徴候がすでに生じる。該要因はすべて、磁性ナノ粒子のコロイド安定性に負の影響を及ぼし、それ故にまた磁性成分の含量または飽和分極(ほとんど5mTを超えない)に影響を及ぼす。かくして技術的な応用は考慮されないも同然である。
本発明の目的は、著しい生体適合性を有して高飽和分極を有する磁性分散物(その磁性粒子はさらなる薬理学的かつ生物学的に活性な物質のための輸送賦形剤として好適である)、及びその製造方法を提案することである。
この目的は、本発明に従い、請求項1〜15によって達成される。
有利な展開は従属項に示される。
本発明によれば、新規な磁性分散物は、磁性コア粒子が細かくかつ安定に分配されている、水または水と混合可能な分散剤からなり、シクロデキストリンおよび一般式M[Ap, C, Bq]に従うその誘導体がシェル成分として使用される。ここで、
Mは、磁性コア粒子であり、
Aは、反応性基であり、
Bは、生理活性な基であり、そして、
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)](ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)からなるシクロデキストリンである。
Mは、磁性コア粒子であり、
Aは、反応性基であり、
Bは、生理活性な基であり、そして、
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)](ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)からなるシクロデキストリンである。
化合物(Ap, C, Bq)は、反応性A基によりコア粒子表面に固定される。その反応性A基が-Hまたは-(CH2)n-Rおよびその塩であるシクロデキストリンは、磁性分散物のための高い安定性および高い飽和磁化性を達成することに関して特に有利であると示され、ここで、nは0〜20の値であってもよく、
Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)である。
Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)である。
本発明のさらなる実施態様においては、生理活性B基の数qは0である。本発明の磁性分散物またはシェル成分シクロデキストリンの必要とされる生体適合性はある種の用途には生理活性B基なしですでに達成される。このことは、シェルが何ら特異的なまたは選択的な性質を有するべきでない用途について特にあてはまる。
本発明のさらなる実施態様においては、生理活性基の数qが0の場合、コア粒子Mに結合するために必要な程度のA基が置換するだけである。
m=6、7または8のグルコース単位の環構成数を有する、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンは、特に有利には、反応性基Aおよび生理活性基Bでさらに置換するのに適当である。
グルコース分子当たりの置換度はかくして、0〜3にある。
本発明のさらなる実施態様においては、特に化合物、例えばストレプトアビジン(streptavidin)、インスリン、ヘパリン、核酸、抗体および酵素は、生理活性基Bとしてシクロデキストリン環上に置換される。
ある種の選択された応用領域のためには、本発明によれば、シクロデキストリンが反応性基Aのみを有する、すなわち生理活性基BがAで置き換えられるさらなる実施態様が提供される。本発明に従うこの展開は特に、さらなる化学反応を行なうことを可能にする。
本発明のさらなる展開においては、逆に、反応性基Aの代わりに、シクロデキストリン上に生理活性基Bのみを置換するか、または反応性A基を修飾することが可能であり、これは、化学的または生化学的化合物(chemical or biochemical compound)とさらに結合してB基を形成することによって、溶液中に突出し(project into the solution)、コア粒子Mに固定されない。
本発明の磁性分散物の実に著しい利点は、シェルの周りに、規則正しく(orderly)縮合した一般式 [Ap, C, Bq]k(ここでkは1〜200の値であってもよい)の幾つかのシクロデキストリン分子からなる二次構造を作り上げることができる点において達成することができる。コア粒子上に形成されるこの二次構造によって、種々の物質を導入し、また再び着脱することができる異なる大きさの空洞を提供できる。
本発明のさらなる有利な実施態様においては、シクロデキストリンCは非置換であり、特に975、1135および1297の規定分子量を有するα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンが提供される。このようにして安定化された磁性分散物は、このシェルを有する磁性コア粒子が、追加のさらなる処理なしに癌細胞中へと進むことができ、このようにして磁気マーキングが可能になるという利点を有する。
公知であるように、磁性コア粒子Mは、マグヘマイトまたは式
Me(II)O・Fe(III)2O3
(ここで、Me(II)は金属イオン、例えばFe、Co、ZnまたはMnである)
のフェライトからなることを特徴とする。
Me(II)O・Fe(III)2O3
(ここで、Me(II)は金属イオン、例えばFe、Co、ZnまたはMnである)
のフェライトからなることを特徴とする。
本発明のさらなる実施態様においては、コア粒子Mの大きさ3〜300nmについて、本発明により構成される磁性分散物を用いて、0.05〜80mTの飽和分極を設定または達成することができる。特に、大きいコア粒子は、磁場においてうまく操作することができ、大きい粒子を有する分散物は、より有利な粘度特性を有する。
水(生理学的水溶液を包含する)、ジメチルホルムアミド、多価アルコール(例えば、グリセリン、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール)またはそれらの混合物は、磁性ナノ粒子のための分散剤として適当である。
本発明の磁性分散物の製造は、以下のプロセス工程によって行なわれる:
-それ自体公知の方法で、アルカリ性の範囲のpH値で鉄(III)および金属(II)塩を共沈させる工程、
-それ自体公知の方法で、分散剤を用いて洗浄し、pH値を酸性範囲に調整する工程、
-20〜90℃の温度で、一般式(Ap, C, Bq)の化合物を添加する工程
ここで、Aは反応性基であり、
Bは生理活性基であり、かつ
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)]からなるシクロデキストリン(ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)であり、
-それ自体公知の方法で、反応生成物を水を用いて洗浄し、pH値を調整する工程、
-磁性分散物が生成するまで、20〜90℃の温度で、それ自体公知の方法で反応生成物を分散させる工程。
-それ自体公知の方法で、アルカリ性の範囲のpH値で鉄(III)および金属(II)塩を共沈させる工程、
-それ自体公知の方法で、分散剤を用いて洗浄し、pH値を酸性範囲に調整する工程、
-20〜90℃の温度で、一般式(Ap, C, Bq)の化合物を添加する工程
ここで、Aは反応性基であり、
Bは生理活性基であり、かつ
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)]からなるシクロデキストリン(ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)であり、
-それ自体公知の方法で、反応生成物を水を用いて洗浄し、pH値を調整する工程、
-磁性分散物が生成するまで、20〜90℃の温度で、それ自体公知の方法で反応生成物を分散させる工程。
第1の洗浄プロセス後、pH値を酸性範囲、例えば1〜6に設定することが適切である。意図される用途に応じて、20〜90℃の温度にて異なって置換されたシクロデキストランを添加することがまた可能である。異なって置換されたシクロデキストランの添加はまた、2工程プロセスにおいて行なうことができる。
本発明のさらなる実施態様においては、-Hおよび/または-(CH2)n-Rおよびその塩が、反応性A基として提供され、ここで
nは0〜20の値であってもよく、
Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)であり、そのB基は、例えばアビジン、例えばストレプトアビジン、例えばインスリン、ヘパリン、核酸、抗体、オリゴペプチド、アミノ酸および酵素から誘導される基である。
nは0〜20の値であってもよく、
Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)であり、そのB基は、例えばアビジン、例えばストレプトアビジン、例えばインスリン、ヘパリン、核酸、抗体、オリゴペプチド、アミノ酸および酵素から誘導される基である。
本発明のさらなる実施態様においては、一般式(Ap, C)の化合物が使用され、その反応性A基の数は、磁性コア粒子M上の結合部位の数と一致する。
本発明の方法のさらなる実施態様のためには、一般式(Ap, C)の化合物が磁性コア粒子Mと反応し、次いで、形成された複合体(complex)M[Ap, C]がBqと反応する。
本発明の方法の展開においては、シクロデキストリンCが磁性コア粒子Mと反応し、次いで形成された複合体M[C]が、反応性基Apを有する化合物と反応し、次いで、形成された複合体M[Ap, C]が、生理活性基Bqを有する化合物と反応して、M[Ap, C, Bq]を形成する。
この方法のさらなる実施態様においては、一般式(Ap, C, Bq)の化合物の混合物が添加され、ここで、特定の実施態様においては、まず最初に、一般式(Ap, C, Bq)の化合物が添加され、次いで第2工程において、一般式(Ap, C, Bq)のさらなる化合物が添加される。
本発明のさらなる実施態様においては、生理活性B基を有する化合物と反応させる前に、活性エステル、例えば1-エチル-(3)-(3-ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド、1-シクロヘキシル-3(2-モルホリノエチル)カルボジイミド、N-ヒドロキシ-スクシンイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドが使用される。
本発明の方法のさらなる実施態様においては、共沈工程の代わりに、それ自体公知の方法で水酸化物をMe(II)塩溶液から沈殿させ、次いで、酸化剤で処理する。ここでMe(II)は2価金属イオン(例えばFe2+、Co2+、Zn2+およびMn2+)を示す。かくして過酸化水素または酸素が特に、酸化剤として使用される。特定の磁性分散物においては、約150nmの大きさを有するコア粒子を、このように改変された方法によって製造することができる。
分散後、磁性分散物を物質Xで処理して、これらの物質Xを、磁性ナノ粒子のシェルに形成された空洞(例えば形成された二次構造)中に導入することができることは、著しい利点である。物質Xは、薬理学および/または生物学的活性を有する化合物を特に意味すると理解される。それらは、抗生物質(ペニシリン)、ホルモン(プロスタグランジン)または抗腫瘍酵素もしくは抗腫瘍タンパク質のような物質である。
シクロデキストリンおよびその誘導体により安定化された磁性ナノ粒子の水性分散物は、粒子の高いコロイド安定性および20%までの磁性成分の達成可能な体積割合または80mTまでの飽和分極を有することが見出された。その上、改善された生体適合性が見出された。これらの新規な特性はまず第1に、狭く規定され、低い分子量972〜約2,000およびそれから生じる低いシェル層の厚みおよび良好な水溶解性ならびに、生理学的に重要なpH範囲でのそれらの安定性に基づく。新規な応用によるさらなる利点は、粒子に存在する空洞から生じ、この空洞は、外来物質を収容し、輸送するために使用することができる。それらは、特に標的部位で脱着することができ、この特性は、「磁性担体」として使用されるときに著しい利点を有する。
その分散媒が水または水と混合することができる液体からなり、磁性コア粒子のシェルが生体適合性および/または化学活性および/または生理活性の特性を有する、本発明の磁性分散物は、多様に使用することができる。生体適合性は生物細胞との混合物で試験され、細胞の増殖に欠陥が全く観察されなかったか、または本質的な欠陥が観察され得なかったという結果であった。
本発明の磁性分散物は、技術的および生物学/医学の目的の両方で使用することができる。
技術的な応用については、主として、超常磁性体積特性が使用される。すなわち、例えば磁性液体シールにおいて封止の目的で、拡声器の性能を改善するために、または着色した金属を分離するために、またはスイム-シンク選別(swim-sink sorting)のための鉱石成分を濃縮するために、外部磁場において全体として分散物を動かすか、または固定すらする能力である。例えば食品工業における回転伝達装置(rotary transmission)のためのシールにおいて、バイオテクノロジーの異なる密度の細胞を含む生物対象のスイム-シンク選別のために、または医学において、粒子の生体適合性を使用することができるなら、その使用が特に適切である。
低粘度で飽和分極の高い値を有する磁性分散物が好ましく使用される。さらには、分散物液体が、蒸発しにくい溶媒、例えばポリグリコールまたはグリセリンからなるなら、それは有利である。約80mTの飽和分極がこのようにして達成される。
臨床応用としては、強磁性共鳴法による肝臓転移のための造影剤としての、または生理活性分子、例えば核酸のin vitro/in vivoカップリングについての、公知の使用が関係する。特に磁性粒子により装飾された癌細胞が過熱により破壊される磁性液体の温熱療法(hyperthermy)がまた知られている。
新規な液体は、第1にコア粒子の大きさを最適化することによって、第2に、近い粒径寸法を有する粒子の製造を可能にする、流体力学的粒子半径に関して、これらの応用のために最適化され得る。
これらの最適化はまた、磁性緩和測定(relaxometry)による免疫アッセイの最適化において重要である。吸着されたデキストリンが、特に二次構造の形成により、選択可能な液体およびまた固体外来物質、例えば医薬を含む活性成分が収容されることができる空洞を有することにおいて、適用の潜在的に新規な領域が生じることが、特に強調されるべきである。それ故に、磁気伝導性の輸送可能な複合体(complex)を製造することができ、これは例えばまた細胞と、食作用を含む多様な特異的相互作用をすることができる。導入される物質は、作用部位、例えば細胞内または細胞表面で脱着され得る。
図面および典型的な実施態様を用いて本発明をさらに詳細に説明する。
以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
シクロデキストリンのカルボキシメチル化
10gのα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンを200mlのイソプロパノールに取り、40℃で撹拌しながら加熱し、20mlの水に溶かした6gのNaOHで処理する。40 mlの水に溶かした15gのクロロ酢酸のナトリウム塩を、混合物に添加する。溶液を70℃で加熱し、90分間激しく撹拌する。室温に冷却した後、イソプロパノール相を注ぎ出し、残渣をpH値8に調整し、120mlのメタノールを用いて生成物を沈殿させる。メタノール溶液を注ぎ出し、カルボキシメチルシクロデキストリンナトリウム塩を100mlの水に溶かし、イオン交換樹脂(Dowex 50-強酸性)によって酸に変え、透析し、グルコース単位当たりの置換度DS=0.6〜1.0カルボキシメチルを有する純粋な結晶のカルボキシメチルシクロデキストリンが、凍結乾燥によって得られる。
シクロデキストリンのカルボキシメチル化
10gのα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンを200mlのイソプロパノールに取り、40℃で撹拌しながら加熱し、20mlの水に溶かした6gのNaOHで処理する。40 mlの水に溶かした15gのクロロ酢酸のナトリウム塩を、混合物に添加する。溶液を70℃で加熱し、90分間激しく撹拌する。室温に冷却した後、イソプロパノール相を注ぎ出し、残渣をpH値8に調整し、120mlのメタノールを用いて生成物を沈殿させる。メタノール溶液を注ぎ出し、カルボキシメチルシクロデキストリンナトリウム塩を100mlの水に溶かし、イオン交換樹脂(Dowex 50-強酸性)によって酸に変え、透析し、グルコース単位当たりの置換度DS=0.6〜1.0カルボキシメチルを有する純粋な結晶のカルボキシメチルシクロデキストリンが、凍結乾燥によって得られる。
実施例2
1ポットプロセス
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を0.9gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンと一緒に40mlの水に溶かす。pH値9.5に達するまで、約18mlの25%アンモニア溶液を撹拌しながら添加する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整する。次に40℃で30分間撹拌を行なう。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、20 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散させ、中性pH範囲で10mTの飽和分極を有する水性磁性液体が得られる。このMLを臨床目的に使用することもできるし、または遊離CM分子をさらに(生)化学的に修飾することもできる。
1ポットプロセス
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を0.9gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンと一緒に40mlの水に溶かす。pH値9.5に達するまで、約18mlの25%アンモニア溶液を撹拌しながら添加する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整する。次に40℃で30分間撹拌を行なう。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、20 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散させ、中性pH範囲で10mTの飽和分極を有する水性磁性液体が得られる。このMLを臨床目的に使用することもできるし、または遊離CM分子をさらに(生)化学的に修飾することもできる。
実施例3
5nm直径を有する磁鉄鉱粒子の製造
27gの塩化鉄(III)および12gの塩化鉄(II)を100mlの水に溶かし、撹拌しながら60mlの25%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、200mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした3gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、100 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、10mTの飽和分極を有する磁性液体が得られる。
5nm直径を有する磁鉄鉱粒子の製造
27gの塩化鉄(III)および12gの塩化鉄(II)を100mlの水に溶かし、撹拌しながら60mlの25%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、200mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした3gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、100 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、10mTの飽和分極を有する磁性液体が得られる。
実施例4
8nmの標準直径を有する磁鉄鉱粒子の製造
8.1gの塩化鉄(III)を3.1gの塩化鉄(II)と共に、0.4gのα-シクロデキストリンと一緒に、20mlの水に溶かす。10mlの28%濃度の飽和アンモニア溶液を、30秒でこの溶液に滴下して加える。黒色沈殿を水を用いて数回洗浄して5mS/cmの導電性およびpH値8にし、永久磁石によって分離する。次に、pH値2に達するまで、20%濃度の塩酸の添加を行う。溶液を室温にて1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁気的に分離し、20mlの水に取り、超音波を用いて分散させる。安定な磁性液体は、約15mTの飽和分極を有する。
8nmの標準直径を有する磁鉄鉱粒子の製造
8.1gの塩化鉄(III)を3.1gの塩化鉄(II)と共に、0.4gのα-シクロデキストリンと一緒に、20mlの水に溶かす。10mlの28%濃度の飽和アンモニア溶液を、30秒でこの溶液に滴下して加える。黒色沈殿を水を用いて数回洗浄して5mS/cmの導電性およびpH値8にし、永久磁石によって分離する。次に、pH値2に達するまで、20%濃度の塩酸の添加を行う。溶液を室温にて1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁気的に分離し、20mlの水に取り、超音波を用いて分散させる。安定な磁性液体は、約15mTの飽和分極を有する。
実施例5
10nm直径を有する
13.5gの塩化鉄(III)および6gの塩化鉄(II)を200mlの水に溶かし、撹拌しながら100mlの8%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、150mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした1.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、40 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、分散物をロータリーエバポレータで濃縮する。40mTの飽和分極を有する10mlの磁性液体が得られる。このMLはまた、技術的用途に好適である。
10nm直径を有する
13.5gの塩化鉄(III)および6gの塩化鉄(II)を200mlの水に溶かし、撹拌しながら100mlの8%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、150mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした1.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、40 mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、分散物をロータリーエバポレータで濃縮する。40mTの飽和分極を有する10mlの磁性液体が得られる。このMLはまた、技術的用途に好適である。
実施例6
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を、0.9gのγ-シクロデキストリンと一緒に40mlの水に溶かす。pH値11に達するまで、約50mlの3N水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整する。次に40℃で30分間撹拌を行なう。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、30mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、6mTの飽和分極を有する磁性液体が得られる。
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を、0.9gのγ-シクロデキストリンと一緒に40mlの水に溶かす。pH値11に達するまで、約50mlの3N水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整する。次に40℃で30分間撹拌を行なう。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、30mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、6mTの飽和分極を有する磁性液体が得られる。
実施例7
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を40mlの水に溶かし、撹拌しながら18mlの25%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした、0.5gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンおよび0.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、混合物を40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、20mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、10mTの飽和分極を有する磁性液体20mlが得られる。
8.1gの塩化鉄(III)および3.6gの塩化鉄(II)を40mlの水に溶かし、撹拌しながら18mlの25%濃度のアンモニア溶液で処理する。黒色沈殿を磁気的に分別し、水を用いて数回洗浄し、100mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1〜2に調整し、40℃で加熱する。20mlの水に溶かした、0.5gのカルボキシメチルα-シクロデキストリンおよび0.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを、形成された磁鉄鉱ゾルに滴下して加え、混合物を40℃で30分間撹拌する。形成された粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、20mlの水に取り、3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行い、10mTの飽和分極を有する磁性液体20mlが得られる。
実施例8
実施例2に従って製造した磁化可能な粒子を、水を分離した後、100mlのエチレングリコールに取る。溶液中になお存在する少量の水を、ロータリーエバポレータを用いて除去する。磁性液体は、30mTの飽和分極を有する。それは、回転伝達装置(rotary transmission)に技術的に使用することができる。
実施例2に従って製造した磁化可能な粒子を、水を分離した後、100mlのエチレングリコールに取る。溶液中になお存在する少量の水を、ロータリーエバポレータを用いて除去する。磁性液体は、30mTの飽和分極を有する。それは、回転伝達装置(rotary transmission)に技術的に使用することができる。
実施例9
実施例5に従うが、磁気的に分離した粒子を30mlのジメチルホルムアミドに取ることが異なる、磁性流体の製造。安定な磁性液体は、ジメチルホルムアミド中に10%までの水を含み、6mTの飽和分極を有する。
実施例5に従うが、磁気的に分離した粒子を30mlのジメチルホルムアミドに取ることが異なる、磁性流体の製造。安定な磁性液体は、ジメチルホルムアミド中に10%までの水を含み、6mTの飽和分極を有する。
実施例10
2mlの磁性液体(…mg/ml)を、10mgの1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの2mlの0.12-モルホリノエタンスルホン酸1水和物(MES)緩衝液中の水溶液と、室温で撹拌しながら、10mMのN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下で反応させることによる、実施例1(1ポットプロセス)で製造された粒子への共有結合の方法。次に、2mgのストレプトマイシンの添加を行なう。反応体を室温にて一定に撹拌しながら5時間反応させる。安定な磁性流体は、20mlの水を用いて希釈され、5mTの飽和分極を有する。
2mlの磁性液体(…mg/ml)を、10mgの1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの2mlの0.12-モルホリノエタンスルホン酸1水和物(MES)緩衝液中の水溶液と、室温で撹拌しながら、10mMのN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下で反応させることによる、実施例1(1ポットプロセス)で製造された粒子への共有結合の方法。次に、2mgのストレプトマイシンの添加を行なう。反応体を室温にて一定に撹拌しながら5時間反応させる。安定な磁性流体は、20mlの水を用いて希釈され、5mTの飽和分極を有する。
実施例11
実施例9に従うが、EDCの反応後の2-工程プロセスにおいて、磁性液体が10mlの0.1MES緩衝液を用いて2回洗浄されることが異なる、共有結合した生物学的に活性な物質の製造。
実施例9に従うが、EDCの反応後の2-工程プロセスにおいて、磁性液体が10mlの0.1MES緩衝液を用いて2回洗浄されることが異なる、共有結合した生物学的に活性な物質の製造。
実施例12
実施例9に従う共有結合カップリングであり、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの他に、10mMのヒドロキシスクシンイミドがまた磁性液体に添加され、反応は、いわゆる活性エステル(カルボキシメチルシクロデキストリンエステル)の形成によって、生物学的に活性な物質の共有結合に至る。
実施例9に従う共有結合カップリングであり、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの他に、10mMのヒドロキシスクシンイミドがまた磁性液体に添加され、反応は、いわゆる活性エステル(カルボキシメチルシクロデキストリンエステル)の形成によって、生物学的に活性な物質の共有結合に至る。
実施例13
実施例4に記載された磁化可能な粒子(その平均粒径は10nmである)の製造から開始される、実施例9〜11に従うストレプトマイシンの共有結合を有する粒子の製造。安定な磁性液体は、希釈後に10mTの飽和分極を有する。
実施例4に記載された磁化可能な粒子(その平均粒径は10nmである)の製造から開始される、実施例9〜11に従うストレプトマイシンの共有結合を有する粒子の製造。安定な磁性液体は、希釈後に10mTの飽和分極を有する。
実施例14
粒子を50mlの水に取り、希塩酸を用いてpH値4に調整することによる、実施例4に従う10nmの直径を有するコア粒子の製造。1gのβ-シクロデキストリンについて100mgの活性成分を含む、1.5gのテストステロンヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(CTD. Inc)の添加を、撹拌しながら行なう。溶液を35℃にて1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、50mlの水に取り、数滴の3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行う。10mTの飽和分極を有する生体適合性磁性液体が得られ、これは人体においてテストステロンの局所投与を改善するために使用できる。
粒子を50mlの水に取り、希塩酸を用いてpH値4に調整することによる、実施例4に従う10nmの直径を有するコア粒子の製造。1gのβ-シクロデキストリンについて100mgの活性成分を含む、1.5gのテストステロンヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(CTD. Inc)の添加を、撹拌しながら行なう。溶液を35℃にて1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、50mlの水に取り、数滴の3N水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。次に超音波を用いて分散を行う。10mTの飽和分極を有する生体適合性磁性液体が得られ、これは人体においてテストステロンの局所投与を改善するために使用できる。
実施例15
長期安定性試験
実施例2で製造したCMシクロデキストリン磁性液体および、シェル成分としてカルボキシメチルデキストランを有する同様に製造した磁性液体を、長期の研究のために以下のように処理した:それぞれの場合、4mlのMLをFiolax試験管に入れ、栓をして閉じ、4℃で貯蔵した。飽和分極および細胞培養物における粒子の取り込みを、試験開始時および10週間後に測定した。CMデキストラン試料においては、試験終了後、少数の試料管において凝集および沈降があり、溶液の飽和分極は、40%低下した。細胞培養物における粒子の取り込みは50%減少した。CMシクロデキストリン試料においては、試験開始時から試験の最後まで、目立った変化はなかった。
長期安定性試験
実施例2で製造したCMシクロデキストリン磁性液体および、シェル成分としてカルボキシメチルデキストランを有する同様に製造した磁性液体を、長期の研究のために以下のように処理した:それぞれの場合、4mlのMLをFiolax試験管に入れ、栓をして閉じ、4℃で貯蔵した。飽和分極および細胞培養物における粒子の取り込みを、試験開始時および10週間後に測定した。CMデキストラン試料においては、試験終了後、少数の試料管において凝集および沈降があり、溶液の飽和分極は、40%低下した。細胞培養物における粒子の取り込みは50%減少した。CMシクロデキストリン試料においては、試験開始時から試験の最後まで、目立った変化はなかった。
実施例16
5.4gの塩化鉄(III)を1.3gの塩化コバルト(II)と共に20mlの水に溶かす。25mlの25%濃度の水酸化テトラメチルアンモニウム溶液を、30秒で、この溶液に滴下して加える。黒色沈殿を水を用いて数回洗浄して、10mS/cmの導電性およびpH値8にし、永久磁石によって分離する。次に、20%濃度の塩酸の添加によって、水溶液中のpH値2.5に設定する。0.2gのα-シクロデキストリンを添加後、溶液を室温で1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁気的に分離し、20mlの水に取り、超音波を用いて分散させる。安定な磁性液体は、約10mTの飽和分極を有し、平均より上の高い値の磁化率を有する。これらの磁性流体は、磁性緩和測定および高体温において使用するのに特に適当である。
5.4gの塩化鉄(III)を1.3gの塩化コバルト(II)と共に20mlの水に溶かす。25mlの25%濃度の水酸化テトラメチルアンモニウム溶液を、30秒で、この溶液に滴下して加える。黒色沈殿を水を用いて数回洗浄して、10mS/cmの導電性およびpH値8にし、永久磁石によって分離する。次に、20%濃度の塩酸の添加によって、水溶液中のpH値2.5に設定する。0.2gのα-シクロデキストリンを添加後、溶液を室温で1時間穏やかに撹拌する。次に粒子を磁気的に分離し、20mlの水に取り、超音波を用いて分散させる。安定な磁性液体は、約10mTの飽和分極を有し、平均より上の高い値の磁化率を有する。これらの磁性流体は、磁性緩和測定および高体温において使用するのに特に適当である。
実施例17
150nmの磁鉄鉱粒子を有する分散物
20gの塩化鉄(II)を300mlの水に溶かし、70℃で加熱し、撹拌しながら40mlの6モル水酸化カリウム溶液で処理する。次に9.7mlの10%過酸化水素(H2O2)溶液をゆっくりと滴下して加え、70〜75℃で40分間撹拌する。沈殿を磁気的に分離し、水を用いて数回洗浄し、200mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1.5〜2に調整し、50℃で加熱する。20mlの水に溶かした1.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを混合物に添加し、50℃で30分間撹拌する。形成した粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、40 mlの水に取り、3モルの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、超音波を用いて分散させる。形成された分散物は、コア粒径100〜150nmを有する磁鉄鉱粒子を含む。
150nmの磁鉄鉱粒子を有する分散物
20gの塩化鉄(II)を300mlの水に溶かし、70℃で加熱し、撹拌しながら40mlの6モル水酸化カリウム溶液で処理する。次に9.7mlの10%過酸化水素(H2O2)溶液をゆっくりと滴下して加え、70〜75℃で40分間撹拌する。沈殿を磁気的に分離し、水を用いて数回洗浄し、200mlの水に取り、濃塩酸を用いてpH値1.5〜2に調整し、50℃で加熱する。20mlの水に溶かした1.5gのカルボキシメチルβ-シクロデキストリンを混合物に添加し、50℃で30分間撹拌する。形成した粒子を磁石を用いて分別し、水を用いて数回洗浄し、40 mlの水に取り、3モルの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、超音波を用いて分散させる。形成された分散物は、コア粒径100〜150nmを有する磁鉄鉱粒子を含む。
Claims (28)
- 水および/または水と混合可能な分散剤ならびに、その中に分散され、安定化された磁性ナノ粒子に基づく磁性分散物であって、磁性ナノ粒子が、磁性コア粒子と一般式:
M[Ap, C, Bq]
[ここで、
Mは、磁性コア粒子であり、
Aは、反応性基であり、
Bは、生理活性な基であり、そして、
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)](ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)からなるシクロデキストリンである。]
のシェルとからなることを特徴とする磁性分散物。 - 反応性A基が-Hおよび/または-(CH2)n-Rおよびその塩であり、
ここで
nは0〜20の値であってもよく、
Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)である
請求項1記載の磁性分散物。 - 生理活性B基の数qが0である請求項1または2記載の磁性分散物。
- 生理活性B基の数qが0の場合、コア粒子Mに結合するのに必要な程度のA基が置換するだけである請求項1〜3のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 置換度がグルコース分子当たり0〜3である請求項1〜4のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 生理活性B基が、例えばストレプトアビジン等のアビジン、またはインスリン、ヘパリン、核酸、抗体、オリゴペプチド、アミノ酸および酵素から誘導される基である請求項1〜5のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 反応性B基が、反応性A基と一致する請求項1〜6のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 反応性A基が生理活性B基と一致し、ここで該A基(溶液中に突き出し、コア粒子Mに固定されていない)が、化学的または生化学的化合物を結合することによって修飾されて生理活性B基を形成する請求項1〜7のいずれか1項記載の磁性分散物。
- シェルが二次構造を有し、二次構造は、規則正しく縮合した一般式[Ap, C, Bq]kの幾つかのシクロデキストリン分子からなり、ここでkは1〜200の値であってもよい請求項1〜8のいずれか1項記載の磁性分散物。
- Cが非置換であり、規定分子量975、1135および1297を有するα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンからなる請求項1〜9のいずれか1項記載の磁性分散物。
- コア粒子Mが、マグヘマイトおよび式Me(II)O・Fe(III)2O3のフェライトからなり、ここでMe(II)はFe、Co、ZnまたはMn等の金属イオンである請求項1〜10のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 狭い粒径分布を有するコア粒子Mの大きさが、3〜300nmである請求項1〜11のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 磁性分散物が0.05〜80mTの飽和分極を有する請求項1〜12のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 分散剤が、水(生理学的水溶液も包含する)、ジメチルホルムアミド、グリセリン、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール等の多価アルコール、またはそれらの混合物である請求項1〜13のいずれか1項記載の磁性分散物。
- 請求項1記載の磁性分散物を製造する方法であって、以下の製造工程:
-それ自体公知の方法で、アルカリ性の範囲のpH値で鉄(III)および金属(II)塩を共沈させる工程、
-それ自体公知の方法で、分散剤を用いて洗浄し、pH値を酸性範囲に調整する工程、
-20〜90℃の温度で、一般式(Ap, C, Bq)の化合物を添加する工程
ここで、Aは反応性基であり、
Bは生理活性基であり、かつ
Cは、1,4-結合したグルコース単位(C6H7O5)m[(3H)m−(p+q)]からなるシクロデキストリン(ここで、m=6〜12であり、pはA基の数で1〜3mであり、そしてqはB基の数で3m〜pである。)であり、
-それ自体公知の方法で、反応生成物を水を用いて洗浄し、pH値を調整する工程、
-磁性分散物が生成するまで、20〜90℃の温度で、それ自体公知の方法で反応生成物を分散させる工程
を特徴とする方法。 - 一般式(Ap, C, Bq)の化合物が使用され、そのA基は、-Hおよび/または-(CH2)n-Rおよびその塩(ここで、nは0〜20の値であってもよく、Rは、-H、-(OH)、-CHOH-CH3、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(C3N3ClONa)、-(OC2H4NH2)、-(NCH3(CHO))、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)、-(OCOC6H5)、-(OCOR’)、-(OCO(CH2)n-COOH)、-(OCH3)、-(OCH2CO2Na)、-(O(CH2)nR’)、-(OCH2CHOHCH2OH)、-(O(CH2CH2O)nR’)、-(O(CH2)nSO3H)であり、ここでR’は-H、-(OH)、-(COOH)、-(NH2)、-(SH)、-(ONO2)、-(OSO3H)、-(OPO3H2)である。)であり、そしてそのB基は、例えばストレプトアビジン等のアビジン、インスリン等、ヘパリン、核酸、抗体、オリゴペプチド、アミノ酸および酵素から誘導される基である請求項15記載の方法。
- 一般式(Ap, C)の化合物が使用され、その反応性A基の数は、磁性コア粒子M上の結合部位の数と一致する請求項15または16記載の方法。
- 一般式(Ap, C)の化合物が磁性コア粒子Mと反応し、次いで形成された複合体M[Ap, C]がBqと反応する請求項15〜17のいずれか1項記載の方法。
- シクロデキストリンCが磁性コア粒子Mと反応し、次いで形成された複合体M[C]が、反応性基Apを有する化合物と反応し、最後に形成された複合体M[Ap, C]が、生理活性基Bqを有する化合物と反応して、M[Ap, C, Bq]を形成する請求項15〜18のいずれか1項記載の方法。
- 第1の洗浄プロセス後、1〜6のpH値に設定される請求項15〜19のいずれか1項記載の方法。
- 一般式(Ap, C, Bq)の化合物の混合物が添加される請求項15〜20のいずれか1項記載の方法。
- まず最初に一般式(Ap, C, Bq)の化合物が添加され、第2工程において、一般式(Ap, C, Bq)のさらなる化合物が添加される請求項15〜21のいずれか1項記載の方法。
- 活性エステル(1-エチル-(3)-(3-ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド、1-シクロヘキシル-3(2-モルホリノエチル)カルボジイミド、N-ヒドロキシスクシンイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミド等)が使用される請求項15〜22のいずれか1項記載の方法。
- 共沈工程の代わりに、それ自体公知の方法で水酸化物をMe(II)塩溶液から沈殿させ、次いで、酸化剤で処理し、ここでMe(II)は2価金属イオン(Fe2+、Co2+、Zn2+およびMn2+等)である請求項15〜23のいずれか1項記載の方法。
- 過酸化水素または酸素が酸化剤として使用される請求項15〜24のいずれか1項記載の方法。
- 磁性分散物の製造方法であって、請求項1記載の磁性分散物が、物質Xで処理され、ここでXは薬理学および/または生物学的活性を有する化合物である方法。
- 物質Xが、抗生物質(ペニシリン)、ホルモン(プロスタグランジン)または抗腫瘍酵素もしくは抗腫瘍タンパク質等の物質である請求項26記載の方法。
- 置換もしくは非置換のシクロデキストリンを、磁性コア粒子Mを含む分散物のための安定剤として使用する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10154016A DE10154016B4 (de) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Magnetflüssigkeit und Verfahren zur ihrer Herstellung |
PCT/EP2002/012037 WO2003035113A1 (de) | 2001-10-26 | 2002-10-28 | Magnetische nanodispersion mit cyclodextrinen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005520790A true JP2005520790A (ja) | 2005-07-14 |
Family
ID=7704499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003537677A Withdrawn JP2005520790A (ja) | 2001-10-26 | 2002-10-28 | シクロデキストリンを有する磁性ナノ分散物およびその製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050087719A1 (ja) |
EP (1) | EP1439860A1 (ja) |
JP (1) | JP2005520790A (ja) |
CN (1) | CN1607963A (ja) |
CA (1) | CA2464284A1 (ja) |
DE (1) | DE10154016B4 (ja) |
RU (1) | RU2004111602A (ja) |
WO (1) | WO2003035113A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10261406A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Sustech Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung oberflächenbeschichteter nanoskaliger Teilchen und von Suspensionen, die diese enthalten |
DE10331439B3 (de) * | 2003-07-10 | 2005-02-03 | Micromod Partikeltechnologie Gmbh | Magnetische Nanopartikel mit verbesserten Magneteigenschaften |
FR2855315B1 (fr) * | 2003-05-23 | 2005-08-19 | Centre Nat Rech Scient | Ferrofluides stables en milieu neutre et ferrofluides modifies obtenus par modification de la surface des particules de ces ferrofluides |
EP1852107A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-07 | Nanobiotix | Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof |
US8017031B2 (en) * | 2007-01-15 | 2011-09-13 | Institute Of Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Biocompatible magnetic nanocrystal, powder of a biocompatible magnetic nanocrystal bearing a surface reactive group and preparations thereof |
CN101579316B (zh) * | 2008-05-14 | 2012-02-29 | 陕西北美基因股份有限公司 | 超顺磁性环糊精复合微粒的制备方法 |
PL2790682T3 (pl) | 2011-12-16 | 2019-08-30 | Nanobiotix | Nanocząstki zawierające materiał metaliczny i materiał tlenku hafnu, ich wytwarzanie i zastosowanie |
EP2647389A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-09 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Magnetic nanoparticle dispersion, its preparation and diagnostic and therapeutic use |
BR112017025553A2 (pt) | 2015-05-28 | 2018-08-07 | Nanobiotix | composição de vacina, e kit |
WO2018150362A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Vegrandis Therapeutics Pvt. Ltd. | Magnetic nanoparticle formulations for targeted delivery of drugs to lungs for treatment of pulmonary diseases |
CN109012629B (zh) * | 2018-08-16 | 2021-07-30 | 南京大学 | 一种制备磁性羧甲基β-环糊精聚合物的方法及其应用 |
CN109434092B (zh) * | 2018-08-31 | 2021-07-13 | 江西理工大学 | 一种环保型分散溶液及其制备钕铁硼磁体材料的方法 |
CN113234182B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-03-04 | 吉林大学 | 一种β-环糊精臂凝集素磁性材料及其制备方法和应用 |
CN114709064B (zh) * | 2022-04-02 | 2023-06-27 | 黑龙江工程学院 | 一种动密封用高饱和磁化强度磁性流体的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
DE3443252A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik |
US5597531A (en) * | 1985-10-04 | 1997-01-28 | Immunivest Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
JP2921984B2 (ja) * | 1991-01-19 | 1999-07-19 | 名糖産業株式会社 | 磁性金属酸化物超微粒子含有組成物 |
JP3436760B2 (ja) * | 1994-07-27 | 2003-08-18 | ハーバート ピルグリム | 超常磁性粒子 |
DE4428851C2 (de) * | 1994-08-04 | 2000-05-04 | Diagnostikforschung Inst | Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie |
DE19624426A1 (de) * | 1996-06-19 | 1998-01-02 | Christian Bergemann | Magnetische Flüssigkeiten für den Transport von diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Substanzen |
US6165378A (en) * | 1996-08-30 | 2000-12-26 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Polysaccharide derivative/magnetic metal oxide composite |
US5945293A (en) * | 1997-10-09 | 1999-08-31 | Coulter International Corp. | Protein-colloidal metal-aminodextran coated particle and methods of preparation and use |
US6231982B1 (en) * | 1997-12-10 | 2001-05-15 | Dade Behring Inc. | Particle reagents having reduced matrix effects and containing an aldehyde-reactive functional group |
SE9903183D0 (sv) * | 1999-09-08 | 1999-09-08 | Europ I Of Science Ab | Selektivt bindande och magnetiskt påverkbara nanopartiklar för medicinskt bruk |
-
2001
- 2001-10-26 DE DE10154016A patent/DE10154016B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-28 US US10/493,954 patent/US20050087719A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-28 CN CNA028260686A patent/CN1607963A/zh active Pending
- 2002-10-28 WO PCT/EP2002/012037 patent/WO2003035113A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-10-28 EP EP02772398A patent/EP1439860A1/de not_active Withdrawn
- 2002-10-28 CA CA002464284A patent/CA2464284A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-28 JP JP2003537677A patent/JP2005520790A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-28 RU RU2004111602/15A patent/RU2004111602A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE10154016B4 (de) | 2004-02-12 |
RU2004111602A (ru) | 2005-10-20 |
US20050087719A1 (en) | 2005-04-28 |
DE10154016A1 (de) | 2003-05-15 |
CN1607963A (zh) | 2005-04-20 |
EP1439860A1 (de) | 2004-07-28 |
WO2003035113A1 (de) | 2003-05-01 |
CA2464284A1 (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10111971B2 (en) | Magnetic nanoparticles | |
EP1996508B1 (en) | Preparation method for water-soluble magnetic or metal oxide nanoparticles coated with ligands, and usage thereof | |
JP2005520790A (ja) | シクロデキストリンを有する磁性ナノ分散物およびその製造方法 | |
CA1301063C (en) | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinicalapplications | |
JP5008607B2 (ja) | 不規則な表面構造の早期導入により高収率のバイオイメージングナノ粒子を製造する方法 | |
Cao et al. | Fabrication of cyclodextrin-functionalized superparamagnetic Fe3O4/amino-silane core–shell nanoparticles via layer-by-layer method | |
Lin et al. | Development of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONS) for translation to clinical applications | |
KR100851933B1 (ko) | 망간 산화물 나노입자를 포함하는 자기공명 영상제 | |
US5219554A (en) | Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides | |
US20100209352A1 (en) | Synthesis and conjugation of iron oxide nanoparticles to antibodies for targeting specific cells using fluorescence and mr imaging techniques | |
US20020136693A1 (en) | Magnetic particles for diagnostic purposes | |
US20100119458A1 (en) | Compositions Containing Metal Oxide Particles and Their Use | |
JP2002517085A (ja) | 磁性金属酸化物ナノ粒子の核生成および成長ならびにその使用 | |
WO1993026019A1 (en) | Preparation of controlled size inorganic particles for use in separations, as magnetic molecular switches, and as inorganic liposomes for medical applications | |
WO2009137964A1 (zh) | 超顺磁性环糊精复合微粒的制备方法 | |
CN104540529A (zh) | 具有磁功能性的化合物、得自其的植入物或凝胶以及二者用于测量酶的酶活性的用途 | |
Lv et al. | Surface modification of quantum dots and magnetic nanoparticles with PEG-conjugated chitosan derivatives for biological applications | |
CN107970224B (zh) | 一种脂质修饰磁性氧化石墨烯复合材料的制备方法及应用 | |
WO2003041095A1 (en) | Process of composites preparation between particulate materials and cyclodextrins and/or their derivatives products thereof | |
US6521773B1 (en) | Extended organic cobalt and nickel magnetic complexes | |
JP2007220867A (ja) | 水分散性の磁性ナノ粒子 | |
RU2777103C2 (ru) | Способ получения частиц для специфического таргетинга клеток | |
RU2780664C2 (ru) | Способ получения частиц на основе гематита для доставки генетических конструкций в клетку | |
Geinguenaud et al. | Magnetic nanoparticle surface functionalization for biomedical applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060116 |