JP2005520583A - 治療用発光機器 - Google Patents

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Abstract

治療上および/または美容上の処置で用いるための移動式機器であって、この機器は、有機発光半導体を含む。この有機半導体は、使用時に治療されるべき領域を被覆して電磁放射を発し、その領域の治療上および/または美容上の処置を生じる。光源は、治療されるべき領域を均一に放射するように広く、パルス化され得る。この機器は、光化学療法剤も含み得る。

Description

発明の分野
この発明は、治療上および/または美容上の処置、特定的に、電磁放射に体の一部を露出することに関与する処置で用いるための機器に関する。また、この発明は、このような機器と、このような機器とともに用いるための光線療法用剤とにも関する。
発明の背景
広くさまざまな疾患を治療するために、光を用いることができる。疾患を治療するために光が単独で用いられる場合、この治療を光線療法と呼ぶ。光を調剤とともに用いることができ、この場合、この治療を光線力学的療法(PDT)と呼ぶ。これらの療法を用いてさまざまな皮膚疾患および内部疾患を治療できる。PDTでは、治療されるべき体の領域に、光化学療法剤(photopharmaceutical)として公知の感光性の療法用剤を外用または内用として与える。次に、その領域を適切な周波数および強度の光に露出して、光化学療法剤を活性化させる。現在、さまざまな光化学療法剤を入手できる。たとえば、5−アミノレブリン酸塩酸塩(クロフォード・ファーマスーティカルズ(Crawford Pharmaceuticals))、メチルアミノレブリン酸(メトフィックス(登録商標)(Metfix(登録商標))、フォトキュア(Photocure))等の局所用剤がある。また、たとえばフォトフィン(登録商標)(Photofin(登録商標))(アクスカン(Axcan)から)およびフォスカン(登録商標)(Foscan(登録商標))(バイオリテック・リミテッド(Biolitech Ltd)から)など、内部の悪性疾患に対して主に用いられる注射用薬剤がある。薬剤は、不活性な形態で適用されることが多く、この薬剤は、感光性の光化学療法剤へと代謝される。
光線力学的療法において、光化学療法剤に光を与えるための主な手法が、レーザまたはフィルタ処理を施したアーク灯等の独立型の光源から適切な波長の光を投射することである。これらの光源は扱いにくく高価なため、病院での使用にのみ適している。このことから患者に不都合を生じ、治療に高いコストが生じる。1日当りに満足できる数の患者を治療するために(治療の費用対効果を高めるために)、および患者に必要以上に不都合を生じることを避けるために、高い光放射照度が必要とされる。
WO 98/46130(チェン(Chen)およびウィスコンベ(Wiscombe))は、光線力学的療法で用いるためのLEDのアレイを開示している。ここで教示された小さなLED光源により、患者に入射する不均一な光が生じる。多数の接続を必要とするため、アレイの製造は複雑である。ここで示されている機器は、病院での治療用に設計されている。
GB 2360461(ホワイトハースト(Whitehirst))は、後に光ファイバを介して伝送される光を生じるために従来の光線力学的療法の光源を用いる可撓性の衣服を開示している。このような光源は重量があるため、この機器は移動式ではなく、病院での使用に限定される。
US 5698866(ドワロン(Doiron)他)は、過励振された無機LEDを用いる光源を開示している。結果的に得られる光の出力は均一ではない。吸熱機構が必要とされ、この機器は病院での治療にのみ適している。
WO 93/21842(バウワー(Bower)他)は、無機LEDを用いる光源を開示
している。この機器は可搬であるが、患者が家庭で移動式に使用するのには適さず、臨床治療が想定されている。
既存の手法におけるさらに別の問題は、特に湾曲した体の部分上に、このような光源を用いて均一な照明を得にくい場合があるということである。
発明の概要
この発明の第1の局面に従い、治療上および/または美容上の処置で用いるための移動式機器が提供され、この機器は、使用時に治療されるべき領域を被覆して電磁放射を発してその領域の治療を生じる有機発光半導体を含む。
好ましくは、この機器は、光線力学的療法による人間または動物の患者の治療で用いられるためのものである。
好ましくは、有機半導体は、300〜900nmの波長域の光を発するように作動可能である。
有機半導体は軽量であり、バッテリ等の携帯型低電圧電源によって容易に給電することができ、完全に自給式の携帯型装置を形成する。実際に、この光線療法用機器は、有利にも、有機発光半導体を作動させるための電源を含み得る。この機器は、十分に携帯可能であって、移動式の治療、すなわち、患者が自由に動き回ることのできる治療を可能にする。この機器は、患者の都合のよいときに後で取外すことができ、家庭または職場での治療が行なわれ得る。これにより、(外来患者または入院患者が病院内に留まっていることを回避することにより)より大きな利便性と低コストとをもたらす。また、露出がより長時間生じ得るため、より低い光のレベルを用い得ることも意味する。これにより、病院で用いられる従来の光源からの高い放射照度によって患者の一部に生じる痛みの問題が克服される。加えて、PDTでは放射照度が低くなるほど効果が高まる。なぜなら、光化学療法剤の光退色の程度が低下するためである。
好ましくは、発光半導体は、広い発光面積を提供する。点光源(無機発光ダイオード等)とは対照的に、それによってより均一な光の出力が生じる。発光半導体は、好ましくは1cm2以上の広さを有し、好ましくは3cm2(小さな病変に対して)から100cm2の範囲にあるが、頭部に対しては、400cm2の大きさの半導体を用いることができる。また好ましくは、半導体の発光面は連続している。発光面は、便利にも、たとえば1cm×1cm、2cm×2cm、5cm×5cm、10cm×10cmの方形または円形であり得る。
機器は平面状であってよく、または、有機発光半導体からの光に露出されるべき領域の表面に沿うように、事前にもしくはその場で湾曲させてよい。
好ましくは、機器は、それが適用されるべき体の部分の形状に沿うように、多数の可能な異なる構成のどのようなものにも事前にまたはその場で形成され得るよう可撓性である。この機器は使い捨て可能であり、すなわち、一度の治療をもたらすために用いられた後に廃棄され得る。
この機器は、食道の内側で用いるための、長さが約10〜12cmで半径が1.25〜2.25cmの管等のステントとして用いられ得る。
好ましくは、この機器は、有機発光半導体に対する支持層としてさらに機能して好まし
くは均一な厚さを有する、透明または半透明の基板層を含む。この支持層はバリア層としても働き得、酸素および/または水分が有機発光半導体に浸透することを防ぐように選択され得、好ましくはガラスである。ガラス/プラスチックの積層構造を用いてもよく、有機発光半導体上にさらに別のバリア層があってもよい。
この機器は、便利にも、この機器を患者に取付けるための接着面を含む。
平面状の機器については、好ましい基板はガラスである。しかしながら、有機半導体は可撓性を有し得るため、可撓性の構成要素(基板を含む)の組合せを用いて可撓性の機器を製造することができる。インジウムスズ酸化物(ITO)で被覆したポリエステルは適切な基板であるが、そのバリア特性が劣っているということは、この基板を用いる機器が不活性雰囲気内で保管(または実装)されなければならないことを意味する。使用可能な別の基板は、プラスチックと適切なガラスとの交互の層からなる積層体である。このような積層体または実際には1枚のガラス層は、十分に薄い場合、適切な弾性を呈示して、可撓性の機器での使用が可能になり得る。
好ましくは、有機発光半導体は、有機発光ダイオードである。好ましくは、発光ダイオードは、発光層への正孔注入を補佐して機器の作動電圧を下げる導電性ポリマーPEDOT/PSSの層を含む。発光ダイオードは、スピンコートによって容易に膜に形成することができて赤橙色の光の放射をもたらす、OC110−PPV(図2参照)の有機発光層を含み得る。発光半導体は、小さな有機分子、発光ポリマー、発光デンドリマー、または他の有機発光半導体材料をベースにすることができる。
多層の有機半導体構造は1つの選択肢に過ぎず、1つの有機半導体層が、必要とされる機能を果たすことができ、すなわち、電子および正孔が対向するコンタクトにおいて注入されて層内に運ばれ、そこで反対の電荷が捕捉されることによって励起状態を生じ、その層が光を放射することができる、という機能を果たすことができる。インジウムスズ酸化物層上において、導電性ポリマーPEDOTのさらに別の層とともに、1つの半導体層の機器を用いることができる。
この機器には、現在ある光化学および/または光化学療法製剤を与えることができる。これは、ゼリー状のもの、軟膏、またはクリームの形を取り得る。代替的に、またはそれに加え、この機器には、光化学療法剤を含浸させた薄膜を設けることができる。一般に、光化学療法製剤は、光源に接触する層として与えられる。光化学療法製剤が誘導光の周波数に対して透明であるか、または十分に半透明であれば、光化学療法剤を患者に塗布する別個のステップなしに、結果的に得られた機器を容易に適用することができる。光を散乱させるクリームは、光源がオンに切り替わる前に吸収されるならば用いてよい。光化学療法剤の層は、剥離可能な取外し媒体、たとえばシリコーンで裏打ちしたシートで被覆することができる。光化学療法製剤は、生体内で活性化合物へと代謝される不活性化合物を含み得る。光化学療法剤の送達は、イオントフォレシスによって補佐できる。
有機発光半導体からの光の出力は、パルス化することができ、電子制御回路またはマイクロプロセッサを設けて、このパルス化および/または機器の機能の他の局面、たとえば治療されるべき領域の露出期間、および放射される光の強度を制御することができる。パルス化される機器には、光退色性であるか、または生体内で光退色性の化学種へと代謝される光化学および/または光化学療法製剤を与えることができる。
半導体の出力はパルスの列の形を取り得、好ましくはパルスの持続時間が、連続するパルスとパルスとの間の間隔と実質的に同じである。パルス列の周期は、上述の物質の光退色特性に依存して、たとえば20ms〜2000sの範囲であり得る。
この発明の第2の局面に従い、治療上の処置(好ましくは光線力学的療法による)で用いるための移動式機器が提供され、この機器は発光層を含む。この層を含む上述の機器は可撓性であって、体の湾曲部に適用されると、発光層が治療されるべき領域の表面の形状に沿う。
好ましくは、この機器は、この機器の患者への取付けを可能にする接着面を含む取付手段を含む。
さらに別の好ましい特徴は、上述の第1の局面と一致する。
この発明の第3の局面に従い、上述の第1および第2の局面に従った移動式機器と、光線療法用化学物質、好ましくは、この機器とともに用いるための、光線力学的療法で用いる光化学療法剤とが提供される。
光線療法用化学物質を活性化するために用いられる光のパルス化は、剛性の機器、または有機半導体以外のレーザ等の光源のタイプを有する機器においても有利であり得る。
したがって、この発明のさらに別の局面に従い、光線力学的療法で用いるための移動式機器が提供され、この機器は、電磁放射源と、この電磁放射源を患者に取付けるための取付手段と、この源を活性化および不活性化して、光力学化学物質を活性化するためにこの源に光パルスの列を放射させる一方で、この化学物質に対する光退色作用を減じるための制御手段とを含む。
好ましくは、この移動式機器には、現在ある光化学および/または光化学療法製剤が与えられる。この製剤の好ましい特徴およびその送達は、上に述べたとおりである。特に、光化学物質および/または光化学療法剤は、光退色性であり得るか、または、生体内で光退色性の化学種へと代謝され得る。
この源を活性化および不活性化するための手段は、機器の機能の他の局面、たとえば治療されるべき領域の露出期間、および放射される光の強度を制御することができる。
制御手段は、有利にも、この発明の第1の局面に従った機器によって生じるパルス列の好ましい特徴の任意の1つ以上を有するパルス列を放射するようにこの源を被覆するよう作動することができる。
次に、以下の図面を参照して、例示の目的でのみ、この発明の一実施例を説明する。
詳細な説明
包括的に1と示される光線療法用機器が、リード3によってバッテリ電源2に接続されている。光線療法用機器は、包括的に10と示されて電源2によって給電される光生成素子を含む。
光生成素子10は、適切なコンタクトの間で発光層14としてポリマーOC110−PPVの層を用いる有機発光ダイオードを含む。正孔注入コンタクトは、ポリスチレンスルホン酸(PEDOT/PSS)がドープされた導電性ポリマーポリ(3,4−エチレンジオキシヒオフェン(ethylenedioxyhiophene))の層13で被覆された、インジウムスズ酸化物で被覆されたガラス基板(11および12)を含む。電子注入コンタクトは、その仕事関数が低いために選択されてアルミニウム16で覆われたカルシウムの層15である
。電流がコンタクト間を通ると発光が生じる。
下部電極層12およびガラス基板11は透明である。ガラスは、透明であって酸素および水の両方に対して耐性を有するため、やはり適切な材料である。上部支持層18は、同様にガラスで形成されて水および酸素に対するバリアとして働き、さらなる機械的な支持をもたらし、上部電極層16に取付けられてエポキシ層17によって封止される。接着テープ19が光生成素子10上および素子10を超えて延び、この機器を患者に取付けるための接着面22および24を設ける。取付けまで、これらの面は取外しが可能なプラスチック膜20および21によって保護される。
図2は、OC110−PPVの化学構造を示す。主な特徴は、電荷輸送を可能にし、スペクトルの可視領域内にエネルギ間隙をもたらす共役骨格鎖である。アルコキシ置換基が溶解性を与え、このポリマーの薄膜は、スピンコートによって容易に準備され得る。
光生成素子10から透明な基板11を通って、患者の皮膚に光が伝わる。第1の例において、透明な下部支持層11および上部支持層18は平面状であって剛性であり、機械的強度をもたらす。バッテリは、露出時間に対する制御を組込んだ制御電子機器を備える適切な電源であり、この制御は、光化学療法剤が光活性を有する形態に代謝され得るようにする、開始遅延の可能性を含む。明るさおよびパルス化に対する制御も含まれ得る。
次に、この機器の製造方法の一例を説明する。インジウムスズ酸化物で被覆されたガラス基板11および12(メルク(Merck)20Ω/□)を、アセトン中で、次にプロパン−2−オール中で、(各々10分ずつ)超音波で洗浄した。乾燥、および酸素プラズマへの露出という任意のステップの後に、導電性ポリマーPEDOT/PSS(バイヤー・ベイトロン(Bayer Baytron)VP A14083)の層を、1分間に2200rpmのスピン速度で水溶液からスピンコートした。この膜を3分間80℃で焼成した。次に、発光ポリマーOC110−PPV(図2参照)を、5mg/mlのこのポリマーが溶解したクロロベンゼン溶液を1750rpmの速度でスピンコートすることによって堆積した。結果的に得られた膜は、100nmの厚さの範囲にあった。このおよび以後の製造ステップは、窒素のグローブボックスの不活性雰囲気内で行なわれた。この構造体を、上部コンタクトが堆積されるように蒸発器(エドワーズ(Edwards)306)内に載置した。カルシウムの薄い層(25nm)を熱蒸着し、その後、アルミニウムの厚い層(140nm)が続いた。蒸着中の圧力は1.5〜5×10-6mbarであり、2つの金属は、真空を破壊することなく堆積された。次に、エポキシ樹脂7で取付けられたガラス層18によって、上述の層をカプセル化した。接着テープ19を貼付し、プラスチック膜20および21で被覆した。
この機器をテストするために、この機器を電源(ケースレー(Keithley)2400電源測定装置)に接続した。発光面積は1cm2であった。電圧(3〜10Vの範囲)を印加すると、基板を通して橙色の光の放射が認められた。この機器は、0〜10mW/cm2の範囲の放射照度を生じたが、これは、レーザおよびフィルタ処理を施したランプ等の従来の光源によって生じる放射照度よりもかなり低い。というのも、従来の光源が、一般に75〜150mW/cm2の範囲の放射照度を生じるためである。代替的に、電流を印加することによってこの機器を駆動することができ、光の強度は与えられた電流にほぼ比例した。放射された光のスペクトルを図3に示す。この機器は、プラスチック膜20および21を取除いて接着テープを皮膚に固着させることによって、皮膚に適用される。
電流−電圧、光出力−電圧、および光出力−電流密度の特性、ならびに外部量子効率(EQE)−電圧特性を、図4A〜図4Dにおいてグラフの形で示す。
図5のグラフで示されるように、発光層としてポリ(ジヘキシルフルオレン)を用いて同様の機器が製造され、スペクトルの青−緑の領域内で発光をもたらす。
1.26gの重量の、1cm×1cmの機器が108gのバッテリ電源とともに用いられ、軽量の移動式機器を提供する。電源は、図6の単純な電流調整回路と、従来の4つのAAバッテリとを含む。108gの電源は、2cm×2cmの機器に対しても適切な電力出力を与える。200gのバッテリパックは、5cm×5cmの機器に給電することができる。
この機器は、皮膚疾患および内部疾患に対して用いることができる。悪性前段階、悪性、および炎症性の範囲の疾患が対象となる。悪性前段階の皮膚疾患の例には、ボーエン(Bowen's)病、日光性角化症、ヒ素性角化症、ページェット(Paget's)病、および放射性皮膚炎が含まれる。悪性疾患には、基底細胞癌、扁平上皮癌、二次転移、皮膚T細胞性リンパ腫のあらゆる種類が含まれる。炎症性の皮膚疾患には、皮膚炎および乾癬のあらゆる種類が含まれる。
可能性として対象となるさらに別の疾患が、悪性前段階、悪性、および皮膚以外の範囲の疾患であり、たとえば原発性および転移性の腫瘍に加え、炎症性疾患、たとえば結合組織の疾患、あらゆる種類の関節炎、炎症性腸管疾患である。
光化学療法剤は、特に高い放射照度において、後の処置の効果を減じる可逆性の光誘発性変化、すなわち、光退色と呼ばれる作用を受けることが考えられる。
光化学療法剤における可逆性の光退色は、対象となる組織内への光の浸透を減じることが認識されているため、この機器の変更例は、照射をオンとオフとに自動的に切換えるための設備を有することによって所望の線量を送出して光退色を制限し、残存する生存可能な標的細胞内での光化学療法剤の新たな取込み/代謝を可能にする。このことは、治療上の効果を高めるという明らかな利点を有する。このようなパルス化された機器の光出力を構成するパルス列(20、200、2000msの周期)を図7に示す。20s、200s、および2000sの周期を有するパルス化された動作も示されているが、より長い周期を想定することができる。実験および計算により、特定の適用例に対してパルスの形状および持続時間を容易に最適化することができる。示された例において、各周期は、パルスと、そのパルスと次のパルスとの間の間隔とから構成され、この間隔は、パルスの持続時間と同じである。
発光機器は、皮膚に適用される単純な光源としてそれ自体で用いられるか、または、経鼻胃管、胸部ドレーン、またはステント等の体内の器具を介して用いられる。皮膚の病変の治療技術として、この機器は、1つの包帯剤として塗布されるゼリー状のものまたは軟膏等の半透明の基剤内の光化学療法剤と組合せるか、または単独で用いられる。光を散乱させるクリームは、皮膚内に十分に吸収されるのであれば用いてよい。さまざまな光化学療法製剤が現在入手可能であり、より大きな特異性および光毒作用を有する新規の薬剤の出現が期待される。現在用いられている局所用剤の例には、5−アミノレブリン酸塩酸塩(クロフォード・ファーマスーティカルズ)、およびメチルアミノレブリン酸(メトフィックス(登録商標)、フォトキュア)が含まれる。主として内部の悪性疾患に対して用いられる注射用薬剤は2つあり、フォトフリン(アクスカン)およびフォスカン(登録商標)(バイオリテック)である。
この発明の第2の例は可撓性の機器を含む。ここで、基板は、ガラス層11の代わりにポリエステル膜を含む。層12〜層16は第1の例と同様である。エポキシ層17は極めて薄く、層18はポリエステルである。プラスチック層11および18のバリア特性が劣
っているということは、乾性窒素等の不活性雰囲気内でこの機器を保管(または実装)しなければならないものの、空気中での作動が可能であることを意味する。
この例では、素子10を曲げて、患者の体の一部、たとえば腕の形状に適合させることができる。この例では、透明な支持層および上部支持層が薄い可撓性のガラス、プラスチック/ガラスの積層体またはインジウムスズ(ITO)で被覆されたポリエステルで形成される。これは、使用されるまで不活性雰囲気内で保管される。
当業者によって、さらに別の変更例および修正を、この明細書に開示された発明の範囲内で作成することができる。たとえば、この発明は、光化学療法剤とともに美容上の処置における使用が可能であり、および/または医療上だけではなく獣医学上の適用例を有する。
この発明に従った治療用機器の概略断面図である。 この機器で使用されるポリマーOC110−PPVの化学構造を示す図である。 発光層としてOC110−PPVを含む治療用機器によって放射される光のスペクトルのグラフを示す図である。 図3の機器の電流−電圧の特性のグラフを示す図である。 図3の機器の光出力−電圧の特性のグラフを示す図である。 図3の機器の光出力−電流密度の特性のグラフを示す図である。 図3の機器の外部量子効率−電圧の特性のグラフを示す図である。 発光層がポリ(ジヘキシフルオレン)である機器によって放射される光のスペクトルのグラフを示す図である。 この発明とともに用いるための108グラムの電源の回路図である。 (a)〜(c)は、(a)20ms、(b)200ms、(c)2000msの周期のパルスで作動するOC110−PPVの機器からの光出力を示す図である。

Claims (16)

  1. 治療上および/または美容上の処置で用いるための移動式機器であって、使用時に治療されるべき領域を被覆して電磁放射を発して前記領域の前記治療を生じる有機発光半導体を含む、移動式機器。
  2. 前記発光半導体は広い、請求項1に記載の移動式機器。
  3. 前記発光半導体は1cm2〜400cm2の範囲の表面積を有する、請求項1または請求項2に記載の移動式機器。
  4. 前記発光半導体は3cm2〜100cm2の範囲の表面積を有する、請求項3に記載の移動式機器。
  5. 光線力学的療法による人間または動物の患者の治療で用いるための、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の移動式機器。
  6. 前記有機発光半導体からの光に露出されるべき領域の表面に沿うように適合される、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の移動式機器。
  7. 適用されるべき体の部分の形状に沿うように、多数の可能な異なる構成のどのようなものにも事前にまたはその場で形成され得るよう可撓性である、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の移動式機器。
  8. 透明または半透明の基板層を含む、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の移動式機器。
  9. 機器を患者に取付けるための接着面を含む、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の移動式機器。
  10. 前記有機発光半導体は、有機発光ダイオードである、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の移動式機器。
  11. 前記有機発光半導体からの光出力は、パルス化される、請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の移動式機器。
  12. 前記光出力は,20ms以上、200ms以上、2s以上、20s以上、200s以上、または2000s以上の周期でパルス化される、請求項11に記載の移動式機器。
  13. 光化学療法製剤をさらに含む、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の移動式機器。
  14. 前記光化学療法製剤は、生体内で活性化合物へと代謝される不活性化合物を含む、請求項13に記載の移動式機器。
  15. 実質的に、ここに記載されて図1および図2に示される移動式機器。
  16. 光線力学的療法で用いるための移動式機器であって、電磁放射源と、前記電磁放射源を患者に取付けるための取付手段と、前記源を活性化および不活性化して、光力学化学物質を活性化するために前記源に連続した光パルスを放射させる一方で、前記化学物質に対す
    る光退色作用を減じるための制御手段とを含む、移動式機器。
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