JP2005517628A - Mmp−2内の配列に基づいた化合物を使用する、血管形成および腫瘍増殖を阻害するための新規方法並びに組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に医学の分野に関し、特に組織における腫瘍増殖および血管形成を阻害するため、またはMMP-2内に見られる特定された配列に基づいた化合物を使用して、血管形成および腫瘍増殖を検出するための方法並びに組成物に関する。
血管形成は、新たな血筋が形成される基本的なプロセスであり、様々な正常な体の活性(生殖、発生、および傷の修復など)に必須である。本プロセスは、完全に理解されないにもかかわらず、毛細血管の主要な細胞の内皮細胞の増殖の刺激および阻害の双方を行う分子の複雑な相互作用に関与すると考えられる。正常な条件下で、これらの分子は、数週または一部の場合には、10年もの長い間にわたるであろう長期間の間、微小血管系を静止状態(すなわち毛細血管増殖のない状態)に維持するようにみえる。しかし、必要なとき(たとえば、傷の修復の間)には、これらの同じ細胞は、5日間以内に迅速に増殖および代謝回転を経ることができる(Folkman, J. and Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16): 10931-10934, and Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447 (1987))。
本発明は、細胞間マトリックス(ECM)のタンパク分解性リモデリングにおける役割を果たすマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を使用する血管形成および腫瘍増殖を阻害するための方法並びに組成物を提供する。特に、本発明は、MMP-2の断片に基づいた血管形成を阻害するための新規な組成物および方法を提供する。
配列番号:1 -Ile-Phe-Ala-Gly-Asp-Lys-Phe-Trp-Arg。
配列番号:2 -Cys-Ile-Phe-Ala-Gly-Asp-Lys-Phe-Trp-Arg-Cys。
1. 配列番号:1は、以下の配列である:
Ile-Phe-Ala-Gly-Asp-Lys-Phe-Trp-Arg。
Cys-Ile-Phe-Ala-Gly-Asp-Lys-Phe-Trp-Arg-Cys。
生理学的状態においては、結合組織の合成は、細胞間マトリックスの分解と平衡状態にある動的なものである。その分解は、部分的には、結合組織の分解およびリモデリングに関与するプロテアーゼ(酵素)のファミリーのマトリックスメタロプロテアーゼによる。このファミリーのメンバーのエンドペプチダーゼ酵素は、繊維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、および浸潤性または転移性腫瘍細胞などの結合組織にあるか、または関連した種々の細胞タイプから分泌される酵素前駆体として分泌される。MMPの発現は、局部的組織環境において成育因子およびサイトカインによって刺激され、ここでこれらの酵素は作用して、コラーゲン、プロテオグリカン(タンパク質核心)、フィブロネクチン、およびラミニンなどの細胞間マトリックスのタンパク質成分を特異的に分解する。これらの遍在性の細胞外基質成分は、関節のライニング、腸管結合組織、基底膜、および軟骨に存在する。MMPsは、亜鉛およびカルシウム依存性、酵素前駆体としての分泌、および40〜50%のアミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。
「アルキル」の用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から単一の水素原子を除去することによって得られるものをいう。アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピル、n-ブチル、sec-プチル、iso-ブチル、およびtert-ブチルなどによって例示される。
本発明によれば、アミノ酸部位582-590によって定義されるマトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)の特定の領域は、血管形成および腫瘍増殖を阻害することが発見された。
本発明の化合物は、組織における血管形成を調整するその能力についてアッセイすることができる。当業者に既知のどのような適切なアッセイ法も、このような効果をモニターするために使用することができる。このような技術のいくつかは、本明細書に記載されている。
本発明の化合物は、疾患を治療するためのその他の組成物および手順を組み合わせて使用してもよい。たとえば、腫瘍は、本発明のペプチドと組み合わせて、従来法で手術、照射、または化学療法で治療されてもよく、次いで本発明のペプチドをその後に患者に投与して、微小癌組織の転移の休止状態を延長させて、かつ残りのあらゆる原発腫瘍の増殖を安定化および阻害する。その上、本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤、および選択的に、生体分解性のポリマーなどの徐放性マトリックスと組み合わせて治療的組成物を形成してもよい。
本発明は、組織における血管形成を阻害し、これにより、血管形成に依存する組織のイベントを阻害するための方法を提供する。通常、本方法は、本発明の化合物(たとえばペキスタチン)の血管形成を阻害する量を含む組成物を組織に投与することを含む。
本発明の化合物は、組織における血管形成の検出にも適している。一旦標的組織に結合した本発明の化合物は、直接または間接的に検出することができる。直接検出は、蛍光色素、放射性標識、常磁性重金属、または診断色素などの検出可能な標識を含む化合物で行うことができる。
また、本発明は、本発明の化合物を検出するための方法を提供する。したがって、1つの態様において、本発明は、試料中の本発明のペプチドを検出するための方法であって、ペプチドと結合して複合体を形成する化合物と試料を、複合体を形成するのに十分な期間接触させることと;および、複合体を検出し、その結果、複合体が検出される場合に、請求項1に記載のペプチドが検出されることとを含む方法を提供する。このような態様において、本発明のペプチドと結合する化合物は、抗体であることができる。
ニワトリ胚における黒色腫腫瘍増殖に対するペキスタチンペプチドの全身投与の効果
CS-1黒色腫腫瘍細胞(5×106)を、10日齢のニワトリ胚の絨毛尿膜(CAM)に接種した。24時間後、胚には50μgのペキスタチンペプチドまたはPBS対照の一回の静脈内注射を受けさせた。7日間のインキュベーション期間の終わりに、生じた腫瘍を切除して湿重量を決定した。結果は、図1に示してある。データの棒は、条件につき5〜10個の胚の腫瘍重量の平均±標準誤差を表す。
ヌードマウスにおける黒色腫腫瘍増殖に対するペキスタチンペプチドの全身性投与の効果
M21ヒト黒色腫腫瘍細胞(2×106)を、雌のヌードマウスの皮下に注射した。24時間後に、マウスには、100μgのペキスタチンMMP-2ペプチドまたはPBS対照の注射による処理を毎日行った。ノギス測定により、腫瘍の大きさを毎日モニターした。実験結果は、図2に示してある。データ棒は、それぞれの時点における平均+標準誤差を表す。腫瘍体積は、式V=L2×W/2、V=体積、L=長さ、およびW=幅を使用して評価した。
インビボにおける血管形成に対するペキスタチンの全身投与の効果
A)βFGFで飽和されたフィルターディスクを10日齢のニワトリ胚のCAMに置いた。24時間後、胚には50μgのペキスタチンペプチドまたはPBS対照の一回の静脈内注射を受けさせた。3日間のインキュベーション期間の終わりに、フィルターディスクおよび包囲しているCAM組織を除去して、フィルターディスクの領域内の血管枝分かれ部位の数を計数することによって血管形成を定量した。図3は、典型的な実験に由来するCAM組織の例である。
インビボにおけるB16黒色腫腫瘍転移に対するペキスタチンの効果
インビボにおける黒色腫腫瘍転移に対するペキスタチンの効果を検討するために、ニワトリ胚の実験的転移モデルを利用した。簡潔には、B16黒色腫腫瘍細胞(2.5×104)を、ペキスタチン(10μg/胚)または対照ペプチドと共に12日齢のニワトリ胚の静脈内に接種した。さらに、全く処理していない対象も添加した(NT)。胚を合計7日間インキューベートさせた。7日間のインキュベーション期間の終わりに、胚を屠殺して、解析のために肺を除去した。黒色腫肺病巣の数をそれぞれの肺葉について計数した。結果は、図5に示してある。データ棒は、条件につき5〜10個の胚に由来する転移肺病巣の平均±標準誤差を表す。
無処理のMMP-2内におけるペキスタチンの相対的な位置の概略図。
無処理のMMP-2の結晶構造は、決定されている。図6は、MMP-2のヘモペキシンドメインの構造に似たループ内のペキスタチン(アミノ酸582-590)の相対的な位置である。ペキスタチンは、図において項目1として示してある。
Claims (35)
- 配列番号:1および配列番号:2からなる群より選択される配列に実質的に同等の配列を含むペプチド。
- 前記ペプチドが血管形成を阻害する、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが転移を阻害する、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが疾患を阻害する、請求項1に記載のペプチド。
- 前記疾患が、乾癬、黄斑部変性、神経性疾患、または組織における再狭窄である、請求項4に記載のペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドを投与することを含む、組織における血管形成を阻害する方法。
- 前記ペプチドが、静脈内に、経皮的に、滑膜内に、筋肉内に、腫瘍内に(intratummorally)、眼内に、鼻腔内に、くも膜下腔内に、局所的に、または経口的に投与される、請求項6に記載の方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記ペプチドを投与することは:前記ペプチドをコードする合成遺伝子を投与することを含み、ここで、合成遺伝子が発現されるときに、前記ペプチドがインビボにおいて産生される方法。
- 前記ペプチドが化学療法と共に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記ペプチドが照射と連動して投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記組織が炎症を起こしており、かつ血管形成が起こっている、請求項6に記載の方法。
- 前記組織が哺乳類に存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記組織が関節炎、眼球、網膜、または血管腫である、請求項12に記載の方法。
- 請求項1に記載のペプチドを投与することを含む、組織における腫瘍増殖または転移を阻害する方法。
- 前記ペプチドが、静脈内に、経皮的に、滑膜内に、筋肉内に、腫瘍内に(intratummorally)、眼内に、鼻腔内に、くも膜下腔内に、局所的に、または経口的に投与される、請求項14に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記ペプチドを投与することは:前記ペプチドをコードする合成遺伝子を投与することを含み、ここで、合成遺伝子が発現されるときに、前記ペプチドがインビボにおいて産生される方法。
- 前記ペプチドが化学療法と共に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記ペプチドが照射と連動して投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記腫瘍または転位が、黒色腫、癌腫、肉腫、線維肉腫、神経膠腫、または星細胞腫である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載のペプチドを投与することによって、乾癬、黄斑部変性、または組織における再狭窄を阻害する方法。
- 前記ペプチドが、静脈内に、経皮的に、滑膜内に、筋肉内に、腫瘍内に(intratummorally)、眼内に、鼻腔内に、くも膜下腔内に、局所的に、または経口的に投与される、請求項20に記載の方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記ペプチドを投与することは:前記ペプチドをコードする合成遺伝子を投与することを含み、ここで、合成遺伝子が発現されるときに、前記ペプチドがインビボにおいて産生される方法。
- 前記ペプチドが化学療法と共に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記ペプチドが照射と連動して投与される、請求項20に記載の方法。
- 組織における血管形成を検出する方法であって、前記組織と請求項1のペプチドを接触させることによる方法。
- 前記組織がエキソビボにある、請求項25に記載の方法。
- 請求項25に記載の方法であって、前記組織はインビボにあり、前記ペプチドは、静脈内に、経皮的に、滑膜内に、筋肉内に、腫瘍内に(intratummorally)に、眼内に、鼻腔内に、くも膜下腔内に、局所的に、または経口的に投与されることによって前記組織と接触する方法。
- 請求項25の方法であって、前記組織と前記ペプチドを接触させることは:
前記ペプチドをコードする合成遺伝子を前記組織に投与することを含み、ここで、合成遺伝子が前記組織において発現されるときに、前記ペプチドが前記組織において産生される方法。 - 前記ペプチドは、蛍光色素、放射性標識、常磁性重金属、診断色素、または酵素に結合されている、請求項25に記載の方法。
- 請求項1に記載のペプチドを投与することによって、組織における腫瘍または腫瘍浸潤を検出する方法。
- 前記組織がエキソビボにある、請求項30に記載の方法。
- 請求項30に記載の方法であって、前記組織はインビボにあり、前記ペプチドは、静脈内に、経皮的に、滑膜内に、筋肉内に、腫瘍内に(intratummorally)、眼内に、鼻腔内に、くも膜下腔内に、局所的に、または経口的に投与される方法。
- 前記ペプチドは、蛍光色素、放射性標識、常磁性重金属、または診断色素に結合されている、請求項30に記載の方法。
- 試料における請求項1のペプチドを検出するための方法であって:
前記ペプチドと結合して複合体を形成する化合物と前記試料を、複合体を形成するのに十分な期間接触させることと;および、
前記複合体を検出し、その結果、複合体が検出される場合に、請求項1に記載のペプチドが検出されることと、
を含む方法。 - 前記化合物が抗体である、請求項34記載の方法。
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