JP2005511689A - Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物 - Google Patents

Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2005511689A
JP2005511689A JP2003549331A JP2003549331A JP2005511689A JP 2005511689 A JP2005511689 A JP 2005511689A JP 2003549331 A JP2003549331 A JP 2003549331A JP 2003549331 A JP2003549331 A JP 2003549331A JP 2005511689 A JP2005511689 A JP 2005511689A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
aryl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003549331A
Other languages
English (en)
Inventor
フランソワ ヘイマンス
アズディン ラモウリ
ジャン−ジャック ゴッドフロイド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yang Ji Chemical Co Ltd
Original Assignee
Yang Ji Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yang Ji Chemical Co Ltd filed Critical Yang Ji Chemical Co Ltd
Publication of JP2005511689A publication Critical patent/JP2005511689A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本発明に係る化合物は、Ｉ群の膵臓ＰＬＡ２に対して完全不活性であり、ＩＩ群のＰＬＡ２に対して選択的抑制活性を持つうえ、インドメタシンの活性より高い生体内活性を有する。また、本発明に係る化合物は、経口経路による投与の際に優れた生体利用率をもつ。
【課題】
本発明は、下記化学式Ｉの化合物及びこの化学式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関するものである。
【化Ｉ】
Figure 2005511689

式中、Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ、Ｗ及びＲは発明の詳細な説明で定義された通りである。

Description

本発明は、ＩＩ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２−ｓｎｐｈ）の新規な特異性抑制剤、この製造方法、これを含む組成物及び特に炎症病理学の治療用途に関するものである。
病原性有機体（ウィルス、バクテリア、寄生虫又は抗原）の浸透後又は、外傷、火傷又は照射（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）のような炎症刺激に反応し、ＰＬＡ２は炎症の増殖及び増幅における中枢的な役割を果たす。このような酵素はｓｎ−２位置でリン脂質の加水分解を触媒化し、アラキドン酸のような脂肪酸及びリゾリン脂質を放出する。前記脂肪酸は血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）及びプロスタグラジンを有する各種脂質の前駆体になれる。これは多重の生物学的活性（細胞移動及び増殖、収縮、神経分泌、ホルモン分泌など）を与え、各種の炎症病理学及び特定の癌と結び付けられている。
国際分類法によるＥＣ３．１１４を引用したホスホリパーゼＡ２において、ＩＩ群のホスホリパーゼＡ２は特定の酵素群を成す。ＩＩ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２−ｓｎｐｈ）は、伝染症脂質媒介体の生成に参与し、抗バクテリア特性によって細胞の増殖及び移動を刺激しながら自己分泌／傍分泌方式で作用する中枢的な役割を果たす。多数の病理学的状態において、循環中のＰＬＡ２−ｓｎｐｈの割合は疾患の解決策及び軽重度（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）と緊密に連関している。このように惹き起こされた敗血症性ショックはグラム陰性感染、腹膜炎、マラリア又はアスピリン中毒による場合に発生する。このような場合、ＰＬＡ２−ｓｎｐの過量放出は循環虚脱、低血圧、呼吸困難症候群の進行及び罹患率に寄与する。リューマチス性関節炎の場合、ＰＬＡ２−ｓｎｐは軟骨、関節並びに関節外基質、軟骨細胞及び滑液に蓄積され、循環中の新しい酵素は炎症が発生した関節の数及び大きさと一致する。呼吸系及び肺の場合、ＰＬＡ２−ｓｎｐは喘息、アレルギー性鼻炎、石綿沈着症と関連付けられている。心血関係では、このような酵素が貧血（これは脳梗塞ショック後に増加する）中に活性化され、粥状硬化症及び心血管の弛緩における潜在的な役割を暗示する高密度脂蛋白質の沈着（粥状板で測定した強い効果が発見される）で重要な役割を果たす。胃腸では、クロン病、潰瘍結腸炎、腸炎、ひいては硬変症及び急性膵臓炎で高濃度の酵素が測定される。幹線の場合、活性の増加が皮膚病変で現れる。脳の場合、脳貧血の細胞性及び組織性の損傷と精神分裂病が関連している。最後に、これはプラク硬化症及び各種の癌、特に乳房癌及び胃癌での役割に寄与する。
ＩＩ群のＰＬＡ２−ｓｎｐｈは、Ｉ群（膵臓）、Ｖ群（心臓、肺）及びＸ群（脾臓、白血球、肺）のＰＬＡ２が重要な役割を果たすヒト有機体に存在する、分泌された単独のＰＬＡ２ではない。前記Ｖ群及びＸ群は最近究明され、その作用の定義が不良である。 前記Ｖ群及びＸ群は、ＩＩ群と同様に炎症でＩ群と関連付けられてはいるが、膵臓から分泌されたＰＬＡ２は最も重要な役割をするが、その触媒活性が飲食物由来の脂質の消化を担当するためである。したがって、これはかかる作用に影響を及ぼさないことが重要であり、このような酵素はいずれも、大きさ（１３〜１４ｋＤａ）による類似のサイズ、この３次元構造（３重螺旋αが６〜８個の二硫化物架橋によって多少連結されている）及び数ｍＭ程度の濃度で触媒活性に必要なカルシウムに対する依存性を有するという事実によって複雑になる。また、これはヒスチジン４８、グリシン３０、アスパラギン酸塩４９、９９及びチロシン５２、７３のような活性部位の多数の残基と関連している陽性子の中継システムに基いた同一の作用機序を有する。
フランス特許出願第９９０６３６６号には、Ｉ群の膵臓ＰＬＡ２に対するＩＩのＰＬＡ２−ｓｎｐにおける非常に優れた選択性を誘導することが可能なオキサジアゾロン型複素環を有する化合物が開示されている。このような系列の化合物は、試験管内の高い活性が腹腔内投与でラットの足でカラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｎｉｎｅ）による浮腫に対するインドメタシン（基準化合物である抗炎症剤）と類似の生体内活性を示した。
フランス特許出願第９９０６３６６号
ところが、フランス特許出願第９９０６３６６号に記載の化合物は経口経路による生体利用率が低いという不都合があった。
本発明によれば、従来の技術に公知になっている化合物、特に前述したフランス特許出願第９９０６３６６号に記載の化合物に対して現われる抑制活性よりさらに高い抑制活性を有するＩＩ群のＰＬＡ２の選択的抑制剤化合物の新規な部類を提供しようとする。本発明による新規な化合物は、特に炭素原子上における置換又は非置換のピペラジニル環の存在を特徴とする。
本発明による新規な化合物は、特に炭素原子上における置換又は非置換のピペラジニル環の存在を特徴とする。本発明に係る化合物は、Ｉ群の膵臓ＰＬＡ２に対して完全不活性であり、ＩＩ群のＰＬＡ２に対して選択的抑制活性を持つうえ、インドメタシンの活性より高い生体内活性を有する。また、本発明に係る化合物は、経口経路による投与の際に優れた生体利用率をもつ。
本発明は、下記化学式Ｉの化合物を提供する。
Figure 2005511689
 前記化学式において、
ＤはＺ−ＨＥＴ基又はＺ＝ＨＥＴ基を示し、
（ｉ）ＤがＺ−ＨＥＴ基を示す場合、
−ＨＥＴは下記化学式ＩＩのオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉａｚｏｌｏｎｅ）又は下記化学式ＩＩＩのチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ ｄｉｏｎｅ）のような５員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）であり；
Figure 2005511689
Figure 2005511689
 −Ｚ−は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−及び−（ＣＲ１＝ＣＲ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは１〜６の整数、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；
（ｉｉ）ＤがＺ＝ＨＥＴ基を示す場合、
−Ｚ−は複素環と共に下記化学式ＩＶ又は化学式Ｖの−Ｚ＝ＨＥＴ基を示し、
Figure 2005511689
Figure 2005511689
 ここで、−Ｚ＝は−ＣＲ１＝であり、Ｒ１は水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示し；
ｐは０又は１の整数であり；
−Ｙ−はＣ＝Ｏ、ＳＯ２及び−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−からなる群より選択され、ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；
ピペラジン環上のＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立に水素に結合した炭素原子、炭素原子１〜３個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基と水素に同時に結合した炭素原子、又は−Ｃ＝Ｏ基を示し、
ｑは０又は１の整数であり；
−Ｗ−は
Figure 2005511689
 からなる群より選択され；
−Ｒは炭素原子１〜２２個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、ポリアリール基、アリール−アルキル基、アルキル−Ｑ−アルキル基、アルキル−Ｑ−アリール基、アリール−Ｑ−アリール基及びアリール−Ｑ−アルキル基からなる群より選択され、
「アリール」は当業者に公知になっている置換又は非置換の５員〜１０員のアリール基、特にフェニル、ナフチル、フェニルフェニル（又はビフェニル）又はアリール複素環、例えばインドリル基を示す。アリール基は１以上のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ、又はＣＦ３、ＯＨ、ＭｅＯ及びＮＯ２から選択された基で置換されることが好ましい。
「アルキル」は炭素原子１〜１２個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、
「Ｑ」は
Figure 2005511689
 からなる群より選択され、Ｒ５は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。
一般に、前述した化学式Ｉの化合物は、酵素活性を５０％抑制することが可能な化学式Ｉの化合物の濃度で測定したＩＩ群のＰＬＡ２の選択的抑制活性（ＩＣ５０）が一般的に１μＭ以下、主に０．５μＭ以下であり、特定化合物の場合は約０．１μＭである。これに対し、フランス特許第９９０６３６６号に記載の最大活性を有する化合物は、抑制活性ＩＣ５０が３μＭである。
本発明に係るＩＩ群のヒトＰＬＡ２に対する非常に高い選択的抑制活性を有する化合物群は、ｐが１であり、ＹがＣ＝Ｏ基を示し、Ｄ、Ａ、Ｂ、ｑ、Ｗ及びＲの基が前述したような意味を有する。
本発明の特に好適な具体例によれば、前記化学式Ｉの化合物は、
ａ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン；
ｂ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジン；
ｃ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジン；
ｄ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）フェニル］−４−オクタデシルピペラジン；
ｅ）［４−（４’−オクタデシルピペラジン−１’−イルカルボニル）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
ｆ）１−［４’−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジン
ｇ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン−２−オン；
ｈ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルエチル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン；
ｉ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルプロピル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン；
ｊ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イル−メチルベンゾイル）−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジン；からなる群より選択される。
また、本発明は、前述した化学式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一般に、本発明の製造方法は下記の製法Ｉ及び製法ＩＩから選択できる。
製法Ｉ
ヒドロキシルアミンクロロハイドレートを下記化学式ＶＩの誘導体と反応させて当該中間体としてのオキシムを形成する段階、及び前記段階から得たオキシムをクロロカルボネート（又はクロロホルメート）との反応による環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）で処理した後、環化反応の実質的な完了に十分な温度で加熱する段階とを含む。
Figure 2005511689
 式中、Ｒ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ及びＹは前述したものと同一であり；
Ｚは−（ＣＲ１ＣＲ２）ｎ−及び−（ＣＲ１＝ＣＲ２）ｎ−からなる群より選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。
製法ＩＩ
下記チアゾリジン−２，４−ジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）を下記化学式ＶＩＩの誘導体のアルデヒド作用基と反応させる段階を含む。
Figure 2005511689
 式中、Ｒ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ及びＹは前述したものと同一であり；
ｒは０又は１の整数であり；
−Ｕ−は−（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−及び−（ＣＲ６＝ＣＲ７）ｓ−からなる群より選択され、ｓは１〜６の整数であり、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なり、水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。このような反応は前述したようなエチレン誘導体Ｖを形成するためにピリジニウム 安息香酸の存在下にトルエン中で還流下に行った後、任意に１００％のパラジウムブラック及び水素の存在下に無水エタノール中で５０℃にて触媒水素化反応（Ｐａｒｒ装置）によって二重結合Ｚ＝Ｃの還元反応を行う。
前記段階の出発生成物は当業者に公知になっている方法（特に、下記実施例１〜６の方法）によって生成することができる。
また、本発明は、好ましくは試験管内テストでＩＩ群のＰＬＡ２を選択的に抑制するための前記化学式Ｉで表わされる化合物の用途に関するものである。
また、本発明は、薬学的許容賦形剤からなる群より選択された１以上の賦形剤と共に前記化学式Ｉの化合物１以上を含む薬学的組成物を提供する。
本発明に係る薬学的組成物を配合するために、当業者はヨーロッパ薬典又は米国薬典（ＵＳＰ）の最終版を参照することが好ましい。
当業者であれば、ヨーロッパ薬典の２００２年度第４版及び米国薬典ＵＳＰ２５−ＮＦ２０版を参照することが特に好ましい。
前述した薬学的組成物は、１日患者の体重１ｋｇ当り１μ〜１０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１ｍｇの化学式Ｉで表わされる化合物の含量を経口又は非経口投与で使用することが好ましい。
前述したような薬学的組成物は、１日患者体重１ｋｇ当り１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１００μｇ〜１０ｍｇの化学式Ｉで表わされる化合物の含量で局部投与用、好ましくは局所投与用として適用することが好ましい。
本発明に係る組成物が薬学的許容賦形剤１以上を含む場合、これは特に局所経路による組成物投与用として好適な賦形剤、経口による組成物投与用として好適な賦形剤、及び／又は非経口による組成物投与用として好適な賦形剤になれる。
また、下記の生物学的活性実験を参照し、本発明は、薬剤における治療的活性成分としての用途のための前記化学式Ｉの化合物を提供する。
特に、本発明は、ＩＩ群のヒト非膵臓から分泌されたＰＬＡ２の活性を抑制させる医薬組成物を製造するための前記化学式Ｉの化合物１以上の用途を提供する。
また、本発明は、炎症、特に慢性炎症及び急性炎症、すなわち非膵臓から分泌されるＰＬＡ２-と関連している炎症病理学の予防又は治療のための薬剤を製造するための前記化学式Ｉの化合物１以上の用途を提供する。
特に、前述した炎症病理学、例えばリューマチス性多発性関節炎、敗血症性ショック、感染、腹膜炎、マラリア、又はひいてはアスピリン中毒、呼吸虚脱（ｃｏｌｌａｐｓｅｓ）、低血圧、呼吸困難症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、急性肺病変、石綿沈着症、貧血、アテローム性動脈硬化症、心血管弛緩、クロン病、潰瘍結腸炎、腸炎、硬変症、急性膵臓炎、幹線、脳虚血の細胞性及び組織性病変、精神分裂症、その他の病理学的疾患、例えばプラク硬化症、特定の乳房癌及び胃癌に関するものである。
また、本発明は、リューマチス性障害治療用の薬剤を製造するための前記化学式Ｉの化合物１以上の用途を提供する。
また、本発明は、化学式Ｉの化合物、又は化学式Ｉの化合物を有する薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者の炎症状態、好ましくは慢性炎症又は急性炎症状態の治療方法に関するものである。
また、本発明は、化学式Ｉの化合物、又は化学式Ｉの化合物を有する薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者の炎症状態の予防方法に関するものである。
化学式Ｉの化合物、又は化学式Ｉの化合物を有する薬学的組成物を経口又は非経口によって、或いは患者の皮膚を介して局部的に局所投与することができる。
下記の実施例は本発明を例示するためのもので、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
実施例１
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、ｎ＝１、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｒ＝−（ＣＨ２）１３−ＣＨ１３の化学式Ｉで表わされる化合物）
１．１：テトラデシルピペラジンの製造
２５０ｍｌの三角フラスコで１００ｍｌのＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（３：１ｖ／ｖ）に溶解された１３ｇ（０．１５１ｍｏｌ）のピペラジンを攪拌した。４．２４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−ブロモテトラデカンを前記混合物に添加し、常温で１時間攪拌を維持した。その後、溶解を蒸発させ、得た残留物をジクロロメタンでさらに得た後、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び蒸発させた。アセトン／エーテル混合物の中で−１８℃にて結晶化させて３．４ｇの白色結晶を得た。これは常温で溶ける。
収率：８０％。
Ｒｆ：０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（Ｎ−Ｈ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：６〜８（大部分、１Ｈ、ＮＨ）、２．８５及び２．３３（２ｔ、８Ｈ、Ｊ＝４．８８及び４．５０Ｈｚ、ピペラジンのＨ）、２．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．２０（ｓ１、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、ＣＨ３）。
１．２：１−（４’−シアノメチルベンジル）−４−テトラデシルピペラジンの製造
ａ）４−ブロモメチルフェニルアセトニトリルの製造
１リットル三角フラスコで３００ｍｌの四塩化炭素中の２５ｇ（０．１９ｍｏｌ）の４−メチルフェニルアセトニトリルを溶解させた。酢酸及び０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）中に、予め再結晶化された４１ｇ（０．２３ｍｏｌ）のＮ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）を添加した。溶液を３時間還流加熱した。還流終半に、混合物を冷却させた後、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得た残留物の減圧（１ｍｍＨｇ）下の蒸留によって９５℃、１１０℃、及び１４０℃における３種の分画を連続的に回収することができる。最後の１４０℃の留分は目的の４−ブロモメチルフェニルアセトニトリルに該当し、これは−１８℃のエーテル中における結晶化によって１４ｇの白色結晶を産出した。
収率：３５％、融点：６３℃、Ｒｆ：０．１９（エーテル／石油エーテル、３０：７０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２４（Ｃ≡Ｎ）、１５９４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３４及び７．２４（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．３０及び８．２７Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ ＣＨ２−Ｂｒ）、３．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ）。
ｂ）１−（４’−シアノメチルベンジル）−４−テトラデシルピペラジンの製造
冷却器及び塩化カルシウムガード（ｇｕａｒｄ）が装着された２５０ｍｌの三角フラスコで２００ｍｌのアセトニトリルに７ｇ（２４ｍｍｏｌ）の１−テトラデシルピペラジン、６ｇ（２８ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチルフェニルアセトニトリル、９．９３ｇ（７１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び０．５ｇのヨード化カリウムを混合した。反応混合物を６時間還流加熱した。反応終半に、懸濁液を濾過し、Ｋ２ＣＯ３をジクロロメタンに数回濯いだ。溶媒を真空下で蒸発させ、得た残留物を１５０ｍｌのジクロロメタンから取った後、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物を、溶出剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：９９ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製し、茶色オイル状の標題のニトリル８．２ｇを産出した。
収率：８３％、Ｒｆ：０．３３（ＣＨ-２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４８（Ｃ≡Ｎ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２６及び７．１８（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．０９及び９．５２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ）、３．４２（ｓ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｎ）、２．４０（ｍ、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．２５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＣＨ３）。
１．３：１−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
添加アンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）及び冷却器が装着された２５０ｍｌの三角フラスコで１５０ｍｌの無水エタノールに１３．０８ｇ（９４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、５．４８ｇ（７８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレートを懸濁させ、混合物を還流加熱した。５０ｍｌの無水エタノール中の６．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノメチルベンジル）−４−テトラデシルピペラジンを前記懸濁液に滴加した。反応混合物を２４時間還流、攪拌した。反応終半に、塩を低温下で濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。濾過液を減圧下に濃縮させ、ジクロロメタンの中から取った。得た有機相を中和されるまで洗浄し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させた後濾過した。溶媒を蒸発させた後、生成物をアセトンの中で結晶化させ、４．６２ｇの白色結晶である標題のアミドオキシムを産出した。
収率：６５％、融点：７４℃、Ｒｆ：０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９０（Ｏ−Ｈ）、３３７４（ＮＨ２）、１６５５（Ｃ＝Ｎ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２０及び７．１４（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．３９及び８．１０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．４１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．３５（ｓ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｎ）、２．４１（ｍ、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＣＨ３）。
１．４：１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソオキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
この合成法は２段階で行われる。１００ｍｌの丸底フラスコで４０ｍｌのジクロロメタン無水物に１．８ｇ（４ｍｍｏｌ）のアミドオキシム及び０．６６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶解させた。この溶液を０℃で１時間攪拌した後、０．６０ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートを反応混合物に敵加した。０℃で１時間攪拌した後、溶液をアルカリ溶液（飽和Ｎａ２ＣＯ３）で連続的に洗浄し、水で３回洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。得た炭酸塩中間体を４０ｍｌの無水トルエン中に入れ、これを１２時間還流加熱した。トルエンを減圧下で蒸発させ、得た残留物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（９８：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。生成物をアセトン／エーテル混合物で結晶化させ、５００ｍｇの白色結晶である最終混合物を産出した。
収率：２６％、融点：９８℃、Ｒｆ：０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２（ＮＣ＝０）、１６８８（Ｃ＝Ｎ）、１５９９（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：８〜１２（大部分、１Ｈ、ＮＨ）、７．２７及び７．１８（２ｄ、４Ｈ、７＝８．０７及び９．１２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．３５（ｓ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｎ）、２．５６及び２．３４（２ｍ、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例２
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、ｎ＝１、Ｙ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｒ＝−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
２．１：１−オクタデシルピペラジンの製造
１３ｇ（０．１５１ｍｏｌ）のピペラジン及び５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−ブロモオクタデカンを出発物質として用いたことを除いては、実施例１の段階１．１に記載のものと同一の手続きを行い、アセトン中で結晶化して４．５ｇの白色結晶を得た。
収率：８９％、融点：６１．５℃、Ｒｆ：０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（Ｎ−Ｈ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：６〜８（ｓ１、１Ｈ、ＮＨ）、２．８５及び２．３３（２ｔ、８Ｈ、Ｊ＝４．８８及び４．５０Ｈｚ、ピペラジンのＨ）、２．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．２０（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、ＣＨ３）。
２．２：塩化４−ブロモメチルベンゾイルの製造
冷却器及び塩化カルシウムガードが装着された２５０ｍｌの丸フラスコで、酢酸中で予め再結晶化させた９．６６ｇ（５４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）、８．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化４−メチルベンゾイル及び１５０ｍｌの四塩化炭素中の０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）を溶解させた。溶液を３時間還流加熱した。反応終半に、塩を濾過し、溶液を再冷却させた後、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をペンタン中で結晶化させて９ｇの白色結晶を得た。
収率：７２％、融点：８６．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：８．０２及び７．４６（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．３８及び８．２９Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｂｒ）。
２．３：１−（４’−ブロモメチルベンゾイル）−４−オクタデシルピペラジンの製造
添加アンプル及び塩化カルシウムガードが装着された２５０ｍｌの三角フラスコで１００ｍｌの無水ベンゼンに４．４ｇ（１３ｍｍｏｌ）のオクタデシルピペラジン及び２．７ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶解させた。混合物を０℃で攪拌した後、３．０４ｇ（１３ｍｍｏｌ）の塩化４−ブロモメチルベンゾイルを滴加した。２時間後常温で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、得た残留物をジクロロメタンで取り、これをアルカリ性溶液で洗浄した後、中和されるまで水で数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。生成物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。オイル状の純粋な生成物５ｇを得た。
収率：７２％、Ｒｆ：０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２４（ＮＣ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３４（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｂｒ）、３．７２及び３．３８（２ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．４３（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＮ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＣＨ３）。
２．４：１−（４’−シアノメチルベンゾイル）−４−オクタデシルピペラジンの製造
冷却器及び塩化カルシウムガードが装着された２５０ｍｌの三角フラスコで、前記段階２．３で生成した５．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のブロム化誘導体を７０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させた。溶液を０℃で攪拌した後、１．９６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを反応混合物に少しずつ添加した。混合物を室温にした後、これを８０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を水で数回洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。残留物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによて精製した。濃い蜂蜜色のオイル状の標題のニトリル３ｇを得た。
収率：６１％、Ｒｆ：０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５１（Ｃ≡Ｏ）、１６２０（ＮＣ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３６及び７．３０（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．５１及び８．４８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ）、３．７２及び３．３８（２ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．４３（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＣＨ３）。
２．５：１−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノメチルベンゾイル）−４−オクタデシルピペラジン、１０．２６ｇ（７４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び４．３０ｇ（６１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレートを用いたことを除いては、実施例１の段階１．３に記載のものと同一の手続きを行った。未精製生成物をアセトン中で結晶化させ、４ｇの白色結晶である標題のオキシムを産出した。
収率：６１％、融点：１０５．２℃、Ｒｆ：０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６（Ｏ−Ｈ）、３３７３（ＮＨ２）、１６５７（ＮＣ＝Ｏ）、１６２５（Ｃ＝Ｎ）、１５８２（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３０及び７．２４（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．２８及び８．１１Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．４２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．７３及び３．４０（２ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．５５（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、ＣＨ３）。
２．６：１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソオキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
前記段階２．５で生成した１．３ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のアミドオキシム、０．４５ｍｌ（３．２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．４ｍｌ（３．０３ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートを出発物質として用いたことを除いては、実施例１の段階１．４に記載のものと同一の手続きを行った。生成物をアセトン中で結晶化させ、５００ｍｇの白色結晶である標題の化合物を産出した。
収率：３７％、融点：１２１℃、Ｒｆ：０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０（ＯＣ＝Ｏ）、１７３４（Ｃ＝Ｎ）、１６４０（ＮＣ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：８〜１２（大部分、１Ｈ、ＮＨ）、７．１６（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．７７及び３．３６（２ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．５２（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例３
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、ｎ＝１、Ｙ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ＝Ｂ＝ＣＨ−ＣＨ３、Ｒ＝−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
３．１：２，５−ジメチル−１−ドデシルピペラジンの製造
１７０ｍｌのＴＨＦ中の３．２７ｇ（１３ｍｍｏｌ）のブロム化ドデカン及び１２ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジンを出発物質として用いたことを除いては、実施例１の段階１．１に記載のものと同一の手続きを行い、オイル状の標題の置換されたピペラジン２．８ｇを得た。
収率：７６％、Ｒｆ：０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（Ｎ−Ｈ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：６〜８（大部分、１Ｈ、ＮＨ）、２．２９（ｍ、８Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ及びＨ）、１．３６（ｍ、５Ｈ、ピペラジンのＣＨ３及びＣＨ２Ｃ−Ｎ）、１．１９（ｓ１、１８Ｈ、ＣＨ２）、０．９８（ｓ１、３Ｈ、ピペラジンのＣＨ３）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、ＣＨ３）。
３．２：１−（４’−クロロメチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジンの製造
２５０ｍｌの三角フラスコで、前記段階３．１で生成した６ｇ（２１ｍｍｍｏｌ）の置換されたピペラジン及び３．１８ｇ（３１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１５０ｍｌのベンゼンに溶解させた。混合物を０℃で攪拌した後、４．８２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロメチルベンゾイル（これはＮ−クロロサクシンイミドを使用したことを除いて、実施例２の段階２．２に記載のものと同一の手続きを用いて生成或いは市販したもの）を滴加した。３時間常温で攪拌した後、ベンゼンを蒸発させ、ジクロロメタンから取った残留物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄した後、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。残留物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。オイル状の純粋な標題の塩化有導体４．３３ｇを産出した。
収率：４８％、Ｒｆ：０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２４（ＮＣ＝Ｏ）、１５９４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３４及び７．２７（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４０及び７．９６Ｈｚ、芳香属Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃｌ）、３．３６及び２．６２（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．４０及び７．６７Ｈｚ、ピペラジンのＣＨ２）、２．８８及び２．２８（２ｍ、２Ｈ、ピペラジンのＣＨ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．３５及び０．９４（２ｄ、６Ｈ、ピペラジンのＣＨ３）、１．１８（ｓ１、１８Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、ＣＨ３）。
３．３：１−（４’−シアノメチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジンの製造
前記段階３．２で生成した４．３３ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）の塩化有導体を５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させた。０℃で攪拌した溶液に１．４９ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを少量ずつ添加した。全て添加した後、溶液を８０℃で１時間加熱した。反応終半に、ジクロロメタン及び水の混合物を添加しながら、抽出を行った。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。得た残留物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。これにより、オイル状の純粋な標題のニトリル４ｇを産出した。
収率：９４％、Ｒｆ：０．５（ＣＨ-２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４５（Ｃ≡Ｎ）、１６１１（ＮＣ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３０（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ）、３．３６及び２．６２（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．４０及び７．６７Ｈｚ、ピペラジンのＣＨ２）、２．８８及び２．２８（２ｍ、２Ｈ、ピペラジンのＣＨ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．２８及び０．８４（２ｄ、６Ｈ、ピペラジンのＣＨ３）、１．１８（ｓ１、１８Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、ＣＨ３）。
３．４：１−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）ベンゾイル］−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジンの製造
前記段階３．３で生成した４ｇ（９．４１ｍｍｏｌ）のニトリル、３．２６ｇ（４７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレート及び７．７９ｇ（５６ｍｍｏｌ）の重炭酸カリウムを用いたことを除いては、実施例１の段階１．３に記載のものと同一の手続きを行った。精製後、オイル状のアミドオキシム１．６ｇを産出した。
収率：３７％、Ｒｆ：０．４６（ＣＨ-２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６９（Ｏ−Ｈ）、３３２８（ＮＨ２）、１６６１（ＮＣ＝Ｏ）、１６１２（Ｃ＝Ｎ）、１５９５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３０（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、３．３６及び２．６２（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．４０及び７．６７Ｈｚ、ピペラジンのＣＨ２）、５．７０（ｓ１、１Ｈ、ＯＨ）、４．４４（ｓ１、２Ｈ、ＮＨ２）、３．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、２．８８及び２．２８（２ｍ、２Ｈ、ピペラジンのＣＨ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．２８及び０．８４（２ｄ、６Ｈ、ピペラジンのＣＨ３）、１．１８（ｓ１、１８Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７４ｚ、ＣＨ３）。
３．５：１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジンの製造
前記段階３．４で生成された１．６ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）のアミドオキシム、０．５８ｍｌ（４．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．４８ｍｌ（３．８３ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートを出発物質として用いたことを除いては、実施例１の段階１．４に記載のものと同一の手続きを行った。未精製残留物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。これにより、発泡物状の純粋な最終化合物６００ｍｇを産出した。
収率：３５％、Ｒｆ：０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０（ＮＯＣ＝Ｏ）、１６３４（Ｃ＝Ｎ）、１５９５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１４（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．１１（ｓ１、１Ｈ、ＮＨ）、３．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．３６及び２．６２（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．４０及び７．６７Ｈｚ、ピペラジンのＣＨ２）、２．８８及び２．２８（２ｍ、２Ｈ、ピペラジンのＣＨ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．２８及び０．８４（２ｄ、６Ｈ、ピペラジン上のＣＨ３）、１．１８（ｓ１、１８Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例４
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）フェニル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、ｎ＝１、ｐ＝０、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｒ＝−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３-の化学式Ｉで表わされる化合物）
４．１：Ｎ−オクタデシルジエタノールアミンの製造
５００ｍｌの三角フラスコで２００ｍｌのアセトニトリル中の１０ｇ（９５ｍｍｏｌ）のジエタノールアミン、３７．９６ｇ（０．１１４ｍｏｌ）のブロム化オクタデカン、３９．３３ｇ（０．２８５ｍｏｌ）の重炭酸カリウム及び０．５ｇのヨード化カリウムを混合した。反応混合物を攪拌し、３時間還流加熱した。反応終半に塩を濾過し、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。その後、残留物をアセトン中で結晶化させて３３ｇの白色結晶を産出した。
収率：定量的、融点：４９℃、Ｒｆ：０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（Ｏ−Ｈ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：３．５３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｏ）、３．２７（ｓ１、２Ｈ、ＯＨ）、２．５７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ−Ｏ）、２．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．３４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、ＣＨ３）。
４．２：Ｎ，Ｎ’−ジ（クロロエチル）−オクタデシルアミンの製造
２５０ｍｌの三角フラスコで１３ｇ（３６ｍｍｏｌ）のＮ−オクタデシルジエタノールアミンを１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、０℃で冷却させた。これにより、７．９５ｍｌ（０．１０９ｍｏｌ）の塩化チオニルを滴加した。添加を完了した後、反応混合物をクロロホルムで３時間還流加熱した。過量の溶媒及び塩化チオニルを蒸発させ、ジクロロメタンから取った残留物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄した後、中和されるまで水で数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後に真空下で濃縮させた後、残留物を、溶出剤としてエーテル／石油エーテル混合物（５：９５ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。これにより、オイル状の純粋な塩化アミン１０ｇを産出した。
収率：７０％、Ｒｆ：０．４３（エーテル／石油エーテル、５：９５ｖ／ｖ）。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：３．３８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｃｌ）、２．７５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ−Ｃｌ）、２．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６７Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１６（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、ＣＨ３）。
４．３：１−（４’−シアノメチルフェニル）−４−オクタデシルピペラジンの製造
２５０ｍｌの丸フラスコで１００ｍｌのアセトニトリル中の３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジ（クロロエチル）オクタデシルアミン、２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−アミノフェニルアセトニトリル及び０．２ｇのヨード化カリウムを混合した。懸濁液を１６時間還流の下に攪拌した。反応終半に、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンから取った残留物を塩基性溶液で洗浄した後、水で数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。得た残留物をアセトン中で結晶化させ、２．６６ｇの白色結晶である分散された標題のピペラジンを産出した。
収率：７７％、融点：９４℃、Ｒｆ：０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５２（Ｃ≡Ｎ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１７及び６．８４（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．６０及び８．６３Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ）、３．６１及び３．２２（２ｓ１、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１９（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．９０Ｈｚ、ＣＨ３）。
４．４：１−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）フェニル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
１．５２ｇ（２１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレート、３．６４ｇ（２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び前記段階４．３で得た２ｇ（４ｍｍｏｌ）のニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階１．３に記載のものと同一の手続きを行った。未精製生成物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製してオイルを得た。これをアセトン中で結晶化させた。６００ｍｇの白色結晶である標題のアミドオキシムを産出した。
収率：２８％、融点：１１０．１℃、Ｒｆ：０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８９（Ｏ−Ｈ）、３３７５（ＮＨ２）、１６５５（Ｃ＝Ｎ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．０８及び６．８０（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．６０及び８．６２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．１４及び２．５６（２ｓ１、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１９（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、ＣＨ３）。
４．５：１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）フェニル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
前記段階４．４で生成した６００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のアミドオキシム、０．２２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートを出発物質として用いたことを除いては、実施例１の段階１．４に記載のものと同一の手続きを行った。生成物をアセトン中で結晶化させ、２１０ｍｇの白色結晶である最終化合物を産出した。
収率：３３％、融点：１４７．３℃、Ｒｆ：０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０（ＯＣ＝Ｏ）、１７１６（Ｃ＝Ｎ）、１６０７（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１２及び６．７４（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．６２及び８．６０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ）、３．１４及び２．５６（２ｓ１、８Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、ＣＨ--２−Ｎ）、１．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１９（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例５
［４−（４’−オクタデシルピペラジン−１’−イルカルボニル）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
（Ｄ＝Ｚ＝ＨＥＴ、ＨＥＴ＝化学式Ｖの化合物、Ｚ＝ＣＨ＝、Ｙ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｒ＝−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
５．１：塩化４−ホルミルベンゾイルの製造
２５０ｍｌの三角フラスコで５ｇ（３３ｍｍｏｌ）の４−ホルミル安息香酸を１００ｍｌのクロロホルムに溶解させた。混合物を０℃で攪拌した後、５０ｍｌのクロロホルムに溶解された３．６３ｍｌ（４９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴加した。滴加を完了した後、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応終半に、混合物を蒸発させ、ジクロロメタンから取り得た残留物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄した後、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で迅速に乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。無色オイル状の標題の酸塩化物４ｇを産出した。これをその次の段階で精製しないで使用した。
収率：７１％。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９（Ｃ≡Ｏアルデヒド）、１７５６（ＣＩＣ＝Ｏ）ｃｍ―１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：１０．１０（ｓ、１Ｈ、アルデヒドＨ）、８．１８及び７．９６（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４２及び８．２２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
５．２：１−（４’−ホルミルベンゾイル）−４−オクタデシルピペラジンの製造
添加アンプル及び塩化カルシウムガードが装着された２５０ｍｌの三角フラスコで４ｇ（１１ｍｍｏｌ）のオクタデシルピペラジン（実施例２の段階２．１の手続きによって生成される）及び２．４６ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１５０ｍｌの無水ベンゼンに溶解させた。混合物を０℃で攪拌した後、前記段階５．１で生成した酸の塩化物２．９９ｇ（１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間常温で攪拌した。反応終半に溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンから取り、アルカリ溶液で洗浄した後、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮させた。得た未精製生成物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。これにより、オイル状の標題のアルデヒド５．５ｇを産出した。
収率：９８％、Ｒｆ：０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５（Ｃ≡Ｏアルデヒド）、１６４２（ＮＣ＝Ｏ）、１６０９（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：１０．０２（ｓ、１Ｈ、アルデヒドＨ）、７．８７及び７．５０（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．７２及び８．０８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、３．８６及び３．４８（２ｓ１、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．６７（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１８（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、ＣＨ３）。
５．３：［５−（４’−オクタデシルピペラジン−１’−イルカルボニル）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
冷却器及びＤｅａｎ＆Ｓｔａｒｃｋ装置が装着された１００ｍｌの丸フラスコで、前記段階５．２で生成した４．２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のアルデヒド、１．０４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾルリジンジオン及び０．５ｇのピリジウム安息香酸塩を５０ｍｌのトルエンに溶解させた。混合物を３時間還流攪拌し、これにより水を除去した。反応終半にトルエンを蒸発させ、得た残留物を高温のエタノールから取り、黄色沈澱物を冷却させた。結晶を濾過し、純粋な最終性生物２．３４ｇを産出した。
収率：４６％、融点：８６．３℃、Ｒｆ：０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３６（ＮＨＣ≡Ｏ）、１７００（ＮＣ＝Ｏ）、１６０４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．６９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝）、７．４５（ｓ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７９及び３．４６（２ｓ１、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、２．４８（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１７（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例６
１−［４’−（２，４−ジオクソ−１，３−チアゾリジン−５−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝チアゾリジンジオン（ＩＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、Ｙ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｒ＝−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
５０ｍｌの無水エタノールに溶解された実施例５の２１０ｍｇ（３．６９×１０−４ｍｏｌ）の化合物の懸濁液を１００％パラジウムブラック及び水素の存在下で加圧（４０〜５０ｐｓｉ）下にＰａｒｒ装置で触媒水素化反応を行い、５時間６０℃で攪拌した。反応終半に、パラジウムを濾過し、エタノールを蒸発させ、得た残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した。その後、生成物をアセトニトリル中で結晶化し、微黄色の結晶である１２６ｍｇの最終化合物を産出した。
収率：６０％、融点：１０６．７℃、Ｒｆ：０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３６（ＮＨＣ≡Ｏ）、１７００（ＮＣ＝Ｏ）、１６０４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．５（ｓ１、１Ｈ、ＮＨ）、７．３０及び７．２０（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．１５及び８．１８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、４．４４（ｓ１、１Ｈ、ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）、３．７０及び３．４０（２ｓ１、４Ｈ、ピペラジンのＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、３．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、Ｐｈ−ＣＨ２）、２．４８（ｍ、４Ｈ、ピペラジンのＨ）、２．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｎ）、１．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１７（ｓ１、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例７
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−ＣＨ２−、ｎ＝１、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ｂ＝ＣＯ、Ｒ＝−（ＣＨ２）１３−ＣＨ１３の化学式Ｉで表わされる化合物）
７．１：Ｎ−ベンジルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの合成
４２ｍｌ（０．２ｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、２９．３ｍｌ（０．２ｍｏｌ）のベンズアルデヒド、４８ｇの硫酸マグネシウムおよび３００ｍｌのトルエンからなる混合物を６時間還流加熱した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。得た残留物を精製せずに使用した。これをメタノールから取り、１２ｇ（０．３ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を徐々に添加し、３０分間攪拌した。加水分解および溶媒の蒸発後、得た残留物をジクロロメタンに溶解させた上で水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶出剤としてジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィによって５２ｇの粘性オイルを得た。
収率：８１％、Ｒｆ：０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：３３００（ＮＨ）、１５９４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２３（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、４．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、ＣＨ）、３．７５（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、３．５４（ｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２）、２．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、ＣＨ２）、１．７１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１．１４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、ＣＨ３）
７．２：Ｎ−テトラデシル−Ｎ−ベンジル）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの合成
６４ｇ（０．２３ｍｏｌ）のテトラデシルブロム化物を、７００ｍｌのアセトニトリル中の５１．６ｇ（０．２３ｍｏｌ）のＮ−ベンジルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、６３．９ｇ（０．４６ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび触媒量のヨード化カリウム（１ｇ）の混合物に添加した後、混合物を一晩中還流加熱した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。得た残留物をジクロロメタンから取り、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶出剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィによって未精製の生成物を精製して８８ｇの黄色のオイル状の生成物を得た。
収率：９０％、Ｒｆ：０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：１５９４（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２１（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、４．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、ＣＨ）、３．５６（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、３．５０（ｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２）、２．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．１７Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）、２．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、ＣＨ２）、１．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、ＣＨ２）、１．１３（ｍ、２８Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ３）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．３：Ｎ−テトラデシルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの製造
３００ｍｌのエタノールに溶解させ、２０ｍｇのＰｄ−Ｃを１０％まで添加した８８ｇ（０．２ｍｏｌ）の（Ｎ−テトラデシル−Ｎ−ベンジル）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの混合物を減圧下で４０℃で４８時間水素化反応にて処理した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得、それを溶出剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィによって精製して５９ｇの黄色オイルを得た。
収率：９０％、Ｒｆ：０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：３３００（ＮＨ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：４．５９（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５７（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、２．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５７Ｈｚ、ＣＨＣＨ ２ ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．３２（１Ｈ、ＮＨ）、１．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、ＣＨ２）、１．１５（ｍ、２８Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．４：エチルＮ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセテートの製造
ａ）３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３８ｇ（１ｍｏｌ）の炭酸カリウム、７０ｇ（０．５ｍｏｌ）のグリシンエチルエステルの混合物を１０分間攪拌し、それを０℃に冷却させた後、７１ｍｌ（０．５ｍｏｌ）のクロロ蟻酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を徐々に添加した。溶液を３０分間攪拌した後、濾過し、溶媒を蒸発させた。得た残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得た残留物を精製せずにその次の段階で使用した。
ＩＲ（フィルム）：１７３５（−Ｏ−ＣＯ−）、１７５０（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２１（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、５．８１（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０１（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．２７Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、ＣＨ３）
ｂ）２５０ｍｌのエタノールに溶解させた、上記で得た残留物を２５０ｍｌの１０％の炭酸カリウム溶液で処理した後、一晩中還流加熱した。エタノールを蒸発させ、水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）を濃いＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。 得た沈殿物を濾過し、乾燥させて１０５ｇの白色固形物を得た。
収率：９０％、融点：１１０Ｃ、Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７８（Ｃ＝Ｃ）、１７２７（ＯＣ＝Ｏ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２４（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、５．２３（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２、ＰｈＣＨ２）、４．６３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＯＯＨ）。
７．５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−２、２−ジエトキシエチル−Ｎ’−テトラデシルアセトアミドの製造
１２０ｍｌのジクロロメタン中の１８．７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のテトラデシルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、１２．６ｇ（５６ｍｍｏｌ）のエチルＮ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート、１５ｍｌ（０．１１２ｍｏｌ）のトリエチルアミン、９ｇ（６７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物に２４．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。２時間還流加熱した後、溶液を濾過し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残留物をＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ、９９：１ｖ／ｖの混合物を用いてシリカゲルカラム上精製し、２５ｇの無色オイルを得た。
収率：９６％、Ｒｆ：０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：１６４９（Ｃ＝Ｏ）、１７２０（ＯＣ＝Ｏ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１７（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、５．８５（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０１（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、４．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、ＣＨ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ）、３．４８−３．６５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ）、３．２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２．ＯＣＨ２）、１．４４（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１７（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、１．０９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．９８Ｈｚ、ＣＨ３）、０．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．６：４−ベンジルオキシカルボニル−１−テトラデシルピペラジン−２−オン−の製造
２５０ｍｌのトルエンに溶解させた、前記で生成した２３ｇ（４７ｍｍｏｌ）のアミドを攪拌し、触媒量のパラトルエンスルホン酸（７８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を常温で添加した。溶液を７５℃で３時間攪拌した。それを冷却させた後、混合物を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得た残留物を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製して１４ｇの黄色オイルを得た。
収率：７２％、Ｒｆ：０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：１６６９（Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ）、１７００（ＯＣ＝Ｏ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．２５（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、６．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１．５８ｇおよび５．９８Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．７８および６．０１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．１２（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５９（ｓ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２Ｎ）、３．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、ＣＨ２）、１．３３（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１８（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．７：１−テトラデシルピペラジン−２−オン クロロハイドレートの製造
１００ｍｌのエタノールに溶解された１０．５ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシカルボニル−１−テトラデシルピペラジン−２−オンの溶液に５ｍｌの濃いＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で水素および１ｇの１０％Ｐｄ−Ｃの存在下で４０℃で２４時間触媒水素化処理した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中で結晶化させて７ｇの黄色の固形物を得た。
収率：８６％、融点：１６１．６℃（分解）、Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５５（Ｃ＝Ｏ）、３４５１（ＮＨ２）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．７−８．９（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ２）、４．１８（ｓｌ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．９３（ｓｌ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．６３（ｓｌ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４６（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１９（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
７．８：４−（４−シアノメチルベンジル）−１−テトラデシルピペラジン−２−オンの製造
２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−ボロモメチルフェニルアセトニトリルを、１００ｍｌのアセトニトリル中の２．９５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の１−テトラデシルピペラジン−２−オン クロロハイドレート、２．６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．５ｇのヨード化カリウムからなる混合物に添加した。溶液を４時間還流攪拌し、濾過し、蒸発させた。得た残留物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た未精製化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１ｖ／ｖの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製して３．６ｇの黄色オイルを得た。
収率：９５％、Ｒｆ：０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：１６４７（Ｃ＝Ｏ）、２２４９（ＣＮ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１９（ｍ、４Ｈ、Ｈａｒ）、３．６７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２ＣＮ）、３．４７（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２）、３．０７（ｓ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２Ｎ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、ＣＨ２）、１．４７（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１８（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．９：４−［４−Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル］ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン−２−オンの製造
１５分間還流加熱した８０ｍｌのエタノール中の７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２．９ｇ（４１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレートの混合物に、２０ｍｌのエタノールに溶解された３．６ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４−（４’−シアノメチルベンジル）−１−テトラデシルピペラジン−２−オン（ｏｎｅ）を滴加した。滴加した後、混合物を１２時間還流加熱した。濾過および溶媒の蒸発後、得た残留物をジクロロメタンの中から取り、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖの混合物を用いるシリカゲルカラム上で精製して２．２ｇの黄色オイルを得た。
収率：５６％、Ｒｆ：０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：１６３６（Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ）ｃｍ―１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１７（ｍ、４Ｈ、Ｈａｒ）、４．５１（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．４４（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２ＣＮ）、３．３５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２ｐＰｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２）、３．０５（ｓ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２１Ｈｚ、ＣＨ２）、１．４５（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１８（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、ＣＨ３）。
７．１０：１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン−２−オンの製造
０℃で１５分間冷却させた１３０ｍｌのジクロロメタン中の１．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の４−［４−Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル］ベンジル］−１−テトラデシルピペラジン−２−オンおよび０．４ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０．３６ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）のフェニルクロロカーボネートを滴加した。混合物を２時間攪拌した後、それをＮａＣＯ３飽和溶液で処理し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて残留物を得た。それを５０ｍｌのトルエン中に入れて溶解させ、６時間１２時間還流加熱した。トルエンを蒸発させ、得た残留物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製した後、エーテル中で結晶化させ、３００ｍｇの黄色固形物を得た。
収率：３０％、Ｒｆ：０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３６（ＣＯＮ）、１７７５（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．１６（ｍ、４Ｈ、Ｈａｒ）、５．２３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、３．７６（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２ＣＮ）、３．３８（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、２．８６（ｓ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２Ｎ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２３Ｈｚ、ＣＨ２）、１．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１８（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４２Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例８
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−（ＣＨ２）２−、ｎ＝２、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ＝−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
８．１：４−（２−クロロ−２−シアノエチル）安息香酸の製造
２５０ｍｌの三角フラスコで、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）の パラアミノ安息香酸（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）を７０ｍｌの酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）に溶解させ、ここに６ｍｌの１２Ｎの塩酸を添加した。混合物を０℃に冷却させ、２．５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の一部を添加した。３０分間攪拌した後、得た粘性液体を２０ｍｌのアセトン無水物に懸濁させた６．５ｍｌ（９４．８ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルおよび数ｍｇの酸化銅の混合物に滴加させた。反応混合物を常温で２時間攪拌し、得た固形物を真空下で濾過した後、水で数回洗浄した。生成物を水での再結晶化によって精製して白色固形物を得た。
収率：６５％、融点：１５７℃、Ｒｆ：０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：５０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０（ＮＣ＝０）、２２４０（ＣＮ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、Ｈａｒ）、７．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、Ｈａｒ）、５．５ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＮＣＨＣｌ）、３．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨＣＮ）
８．２：４−（２−シアノエチル）安息香酸の製造
２５０ｍｌの氷酢酸に溶解させた１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロ−２−シアノエチル）安息香酸に１．５６ｇ（２３ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を少しずつ添加した。混合物を２時間還流加熱した。形成された塩（ＺｎＣｌ２）を真空下で濾過し、水で数回洗浄した。沈殿物を濾過液中で低温で生成させ、それを濾過し、水で数回洗浄した後、乾燥させた。白色固形物を得た。
収率：６８％、融点：１６５℃、Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：５０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００（Ｃ＝０）、２２５２（ＣＮ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、Ｈａｒ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８、１３Ｈｚ、Ｈａｒ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＮ）、２．６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）。
前述した実施例２の実験方法と同一にして全ての凝縮段階を行い、実質的に同じ収率を得、前記命名されたオキサジアゾルとともに最終産物を得た。
実施例９
１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルプロピル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−（ＣＨ２）２−、ｎ＝３、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ＝−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
９．１：１−ブロモ−３−フェニルプロパンの製造
１５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１０ｇ（７３ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロパン−１−オルの溶液にジクロロメタン中の１ＭのＰＢｒ３（３６ｍｍｏｌ）溶液５０ｍｌの一部を添加した。反応混合物を常温で１時間攪拌した。それを水で数回洗浄した後、有機相を乾燥させ、蒸発させた。得た残留物を溶出剤としてエーテル／石油エーテルの５：９５ｖ／ｖ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、粘性液体の外観を有するブロム化誘導体を得た。
収率：８０％、Ｒｆ：０．２５（エーテル／石油エーテル、５：９５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：１６０５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．２５−７．０６（ｍ、５Ｈ、Ｈａｒ）、３．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、ＣＨ２Ｂｒ）、２．６８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）、２．１４−１．９９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）。
９．２：４−（３−ブロモプロピル）アセトフェノンの製造
１００ｍｌのＣＳ２中の１７．５ｇ（８８ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムおよび５０ｍｌの塩化アセチル混合物溶液に０℃で２０ｍｌの塩化アセチル中のブロム化誘導体である２５ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−フェニルプロパン溶液に滴加した。混合物を常温で２時間攪拌した。過量の塩化アセチルおよびＣＳ２を減圧下で蒸発して除去した。得た残留物をジクロロメタンから取り、それを水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、それを真空下で濃縮させた。減圧下で蒸発させて黄色液体の外観を有する置換されたアセトフェノンを得た。
収率：７９％、沸点：１４０−１４５℃／３ｍｍＨｇ、Ｒｆ：０．２５（エーテル／石油エーテル、５０：５０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：１６７０（Ｃ＝Ｏ）、１６０５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．７９（ｓｌ、２Ｈ、Ｈａｒ）、７．２３（ｓｌ、２Ｈ、Ｈａｒ）、３．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４９Ｈｚ、ＣＨ２Ｂｒ）、２．７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）、２．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．０８−１．９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）。
９．３：４−（３−ブロモプロピル）安息香酸の製造
２００ｍｌの水中の３３ｇのＮａＯＨ溶液に５０ｍｌのＢｒ２および１００ｍｌのジオキサンを連続的に滴加した。混合物を０℃に冷却させ、２２ｇの４−４（３−ブロモプロピル）アセトフェノンを滴加した。攪拌はブロム化物（臭化物：ｂｒｏｍｉｄｅ）の黄変がなくなるまで（１時間）常温で維持した。混合物を注意深く１２Ｎ（２０ｍｌ）のＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物が形成されると、それを真空下で濾過し、水で数回洗浄した後、乾燥させて黄色固形物を得た。
収率：８５％、融点：１２０℃、Ｒｆ：０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０：８０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０（ＯＨ）、１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、Ｈａｒ）、７．２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈａｒ）、３．３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、ＣＨ２Ｂｒ）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）、２．１８−２．０４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）。
９．４：４−（３−シアノプロピル）安息香酸の製造
上記で得たブロム化物誘導体を前記実施例１の方法と同一の方法によってニトリルに転換させた。
収率：７５％、粘性外観、Ｒｆ：０．２９（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：８５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（フィルム）：３３４５（ＯＨ）、１７００（Ｃ＝Ｏ）、２２５３（ＣＮ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、Ｈａｒ）、７．２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈａｒ）、２．８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＮ）、２．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、２．０２−１．９１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）。
９．５：後続段階
前記実施例２と同様に、塩基性媒質の中で塩化３−クロロメチルベンゾイルでのテトラデシルピペラジンの縮合反応を行い、該当塩化物を得た。前記記載の方法と同一の方法によってそれをニトリルに転換させた後、 アミドキシムに転換させ、最後にオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉａｚｏｌｏｎｅ）：１−［４’−（４−５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルプロピル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン−２−オンに転換させた。そして、得た全ての中間体および最終生成物の物性を下記に記載した。
１−（３−クロロメチルベンゾイル）−４−テトラデシルピペラジン
外観：粘性オイル、収率：６７％、溶出剤（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５ｖ／ｖ）、Ｒｆ：０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：１６６０（ＮＣＯ）、１６１０（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３８（ｓｌ、４Ｈ、Ｈａｒ）、４．５５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、３．７２（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．３８（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．５２（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２）、２．３６（ｔ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、１．２５−１．１５（ｓｌ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０９Ｈｚ、ＣＨ３）
１−（３−シアノメチルベンゾイル）−４−テトラデシルピペラジン
外観：粘性オイル、収率：６７％、溶出剤（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５ｖ／ｖ）、Ｒｆ：０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：１６６５（ＮＣＯ）、２２５３（ＣＮ）、１６０５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３６−７．２３（ｓｌ、４Ｈ、Ｈａｒ）、３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ）、３．７４−３．７１（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．４３（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．５４−２．２５（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２）、２．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、ＮＣＨ２）、１．５−１．３５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、１．３−１．１（ｍ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、ＣＨ３）
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）メチルベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン
外観：粘性オイル、収率：５８％、溶出剤（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５ｖ／ｖ）、Ｒｆ：０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：３４３０（ＮＨ）、１６６０（ＮＣＯ）、１６０５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．２４−７．０７（ｍ、４Ｈ、Ｈａｒ）、３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．３３−３．２８（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．４１−２．１１（ｍ、６Ｈ、ＮＣＨ２）、２．０９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ）、１．５−１．３（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、１．２５−１．１５（ｍ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、ＣＨ３）
１−［３−（４−５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｂ）−オキサジアゾル−５−オン−３−イル）メチルベンゾイル］−４−テトラデシル−ピペラジン
外観：粘性オイル、収率：６７％、溶出剤（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５ｖ／ｖ）、Ｒｆ：０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０ｖ／ｖ）
ＩＲ（フィルム）：３４３０（ＮＨ）、１６６５（ＮＣＯ）、１６１０（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３−７．２（ｍ、４Ｈ、Ｈａｒ）、６．５７（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６８−３．３５（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２）、２．５２−２．２９（ｍ、６Ｈ、ＮＣＨ２）、２．１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ）、１．４−１．３５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、１．３−１．１（ｍ、２２Ｈ、ＣＨ２）、０．８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ３）
実施例１０
１−［４’−（４−５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イル−メチルベンゾイル）−４−テトラデシルアミノカルボニル］ピペラジンの製造
（Ｄ＝Ｚ−ＨＥＴ、ＨＥＴ＝オキサジアゾロン（ＩＩ）、Ｚ＝−（ＣＨ２）−、ｎ＝１、Ａ＝Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ＝−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の化学式Ｉで表わされる化合物）
１０．１：Ｎ−オクタデシルアミノカルボニルピペラジンの製造
２５０ｍｌの三角フラスコで、１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解された１３ｇ（０．１５１ｍｌ）のピペラジンを攪拌した。４．４２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−オクタデシルイソシアネートを混合物に添加し、攪拌を常温で１時間維持した。反応の終盤に溶液を水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５．２１ｇの白色結晶を得た。
収率：９１％、融点：７２℃、Ｒｆ：０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４（ＮＨ）、１６２０（Ｎ−ＣＯ−Ｎ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：４．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０１Ｈｚ、ＮＨＣＯ）、３．２６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＯ）、３．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨＣＯ）、２．７７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．２１Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、１．７３（ｓｌ、１Ｈ、ＮＨ）、１．４２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、１．１９（ｓｌ、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、ＣＨ３）
１０．２：１−（４’−クロロメチルベンゾイル）−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンの製造
９．９ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＮ−オクタデシルカルボニルピペラジン、５．４ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５ｇ（２６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル安息香酸の塩化物を出発物質として前記実施例２と同一の条件下でかかる中間体を得た。溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製を行い、白色結晶である１２．２ｇの生成物を得た。
収率：８８％、融点：６８−７０℃、Ｒｆ：０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２３６５（ＣＮ）、１６５３（ＣＯＮ）、１７３０（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３０−７．３９（ｓｌ、４Ｈ、Ｈａｒ）、４．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＨＣＯＮ）、４．４８（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｃｌ）、３．５２（ｓｌ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯＮＨ）、３．３４（ｓｌ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯ）、３．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、１．４３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、１．１９（ｓｍ、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、ＣＨ３）
１０．３：１−（４’−シアノメチルベンゾイル）−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンの製造
５．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４’−クロロメチルベンゾイル）−４−（オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンおよび１．９６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを出発物質として前記実施例２と同一の合成方法によってかかる化合物を得た。そこで３．８３ｇの白色沈殿物を得た。
収率：７４％、融点：９０℃、Ｒｆ：０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９３：７ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２３６５（ＣＮ）、１６５３（ＣＯＮ）、１７３０（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ） δｐｐｍ：７．３０−７．３９（ｓｌ、４Ｈ、Ｈａｒ）、４．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＨＣＯＮ）、３．７３（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２ＣＮ）、３．５２（ｓｌ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯＮＨ）、３．３４（ｓｌ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯ）、３．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、１．４３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、１．１９（ｓｌ、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、ＣＨ３）
１０．４：１−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）ベンゾイル］−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンの製造
５．８ｇ（８４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンクロロハイドレート、１４．０７ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび８．９ｇ（１７ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノメチルベンゾイル）−４−（オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンを出発物質として、前記記載と同一の条件下でかかるアミドキシムを得た。得た残留物を溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖの混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。そこで２．３６ｇの白色結晶を得た。
収率：３８％、融点：１０４−１０６℃、Ｒｆ：０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９３（ＯＨ）、３３５５（ＮＨ２）、２２００（ＣＮ）、１６１５（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３５および７．３０（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．８および８．５Ｈｚ、Ｈａｒ）、４．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ、ＮＨＣＯＮ）、４．８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．６１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯＮＨ）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、３．２７（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、１．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、１．２１（ｓｌ、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３）
１０．５：１−［４’−（４−５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イル−メチルベンゾイル）−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジンの製造
１．２５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の前記アミドキシム、０３８ｍｌ（２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．３４ｍｌ（２．７５ｍｍｏｌ）のフェニルクロロカボネートを出発物質として実施例２の方法と同一の方法によってかかる合成を２段階で行った。溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって処理した後、０．８の白色結晶を得た。
収率：５９％、融点：１５０−１５２℃、Ｒｆ：０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９３：７ｖ／ｖ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０（ＯＣＯＮ）、１６１８（Ｃ＝Ｎ）、１５５０（Ｃ＝Ｃａｒ）ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：７．３６（ｓ、４Ｈ、Ｈａｒ）、４．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、ＮＨＣＯＮ）、３．７７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、３．５６（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯＮＨ）、３．２７（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２ＮＣＯ）、３．０７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨＣＯ）、１．４１（ｓｌ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ）、１．１８（ｓｌ、３０Ｈ、ＣＨ２）、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
実施例１１
試験管内生物学的活性実験
ホスホリパーゼＡ２は、グリセロリン脂質のｓｎ−２位置でエステル結合を加水分解し、脂肪酸及びリゾリン脂質を放出する。文献［Ｒａｄｖａｎｙｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８９， １７７． １０３−１０９］に記載の蛍光分析法による脂肪酸投与、及び文献［Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９２， ２０４， １９０−１９７］のＵＶ分光法によるリゾリン脂質の投与によって試験管内で化合物の効能を分析した。
１１．１：素材及び方法
１１．１．１：素材
使用した酵素としては、Ｃｒｏｔａｌｕｓ ｄｕｒｉｓｓｕｓ ｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓのＰＬＡ２の塩基性サブユニット及びヒト組み換えＰＬＡ２のＩＩ群の分泌された２種の酵素、及び豚膵臓のＰＬＡ２のＩ群の分泌された酵素である。
基質として、蛍光分析法では蛍光基質であるパルミトイル−２−（１０−ピレニルデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスパチジルグリセロール酸、ＵＶ分光法では硫化基質である１，２−ビス−（ジヘキサニルチオ）−ジデオキシ−ｒａｃ−グリセロ−３−ホスホリルグリセロールのリチウム塩を使用した。
蛍光分析法は、サイズ１ｃｍの単位投与のポリスチレンタンクでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０装置で行った。蛍光基質の正確な濃度は石英タンクでＵ．Ｖ．Ｕｎｉｃａｍ分光法によって測定した。
Ｕ．Ｖ．分光分析法は、スペクトロＥＬｘ ８０８ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（９６ウェル平板）装置上で行った。
１１．１．２：方法
ａ）蛍光分析法
ＰＬＡ２はリン脂質のｓｎ−２位置でエステル結合を加水分解する酵素である。凝集した形態下で、蛍光基質は４９０ｎｍで最大蛍光放出を示し、３９８ｎｍでは現れない。酵素を用いた加水分解後、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）と錯体を形成した放出脂肪酸（ピレニルデカノ酸）によって放出される蛍光が増加し、３７８及び３９８ｎｍで強い放出が観察される。分析の原理は、所定の時間にわたって放出された脂肪酸の生成を実験するために使用した３９８ｎｍにおける蛍光差を測定することである。
酵素活性測定は９６０μｌのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．５までのＨＣｌ５０ｍＭ；ＮａＣｌ０．５Ｍ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、基質１μＭを含むタンク内で酵素活性測定を行った。この混合物を１分間還流下に攪拌させて基質の気泡が形成されるようにした後、攪拌下に１０％までの１０μｌのＳＡＢ、１０μｌの溶媒（エタノール又はＤＭＳＯ）又は抑制剤溶液、所定の濃度までの１０μｌのＰＬＡ２及び最後に活性を開始する１０μｌの１Ｍ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を連続的に添加した。
酵素活性の優れた測定条件としては酵素の飽和があり、よって使用した初期の濃度は（ｉ）ヒト組み換えＰＬＡ２：０．１μｇ／ｍｌ；（ｉｉ）豚膵臓ＰＬＡ２：０．６μｇ／ｍｌ；（ｉｉｉ）Ｃｒｏｔａｌｕｓ ｄｕｒｉｓｓｕｓ ｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓ（ＣＢ）ＰＬＡ２：０．０５μｇ／ｍｌである。抑制剤を含む母液は初期濃度１０−２Ｍで生成した。
初期の傾きから反応の初期速度を計算する曲線によって酵素活性を示す。Ｓ０はカルシウムの不在下（対照群）における曲線の傾き、Ｓはカルシウムの存在下における傾き、Ｖは基質溶液の体積（μｌ）、Ｆｍａｘは酵素反応の終了後に得た最大蛍光信号を示し、下記数式は分当り放出された脂肪酸のμｍｏｌ単位の酵素活性（Ａ）を計算することができる。
Figure 2005511689
 抑制剤の存在下における残留活性は抑制剤の不在及び存在下で得た傾きについて評価した。残留活性
残留活性（％）＝［抑制剤の存在下の（Ｓ−Ｓ０）／抑制剤の不在下の（Ｓ−Ｓ０）］×１００
使用した抑制剤濃度のログ関数で表示した値でＩＣ５０値、すなわち酵素活性の５０％減少に必要な抑制剤の濃度を測定することができる。このようなＩＣ５０値が低いほど、実験した化合物の抑制活性に優れる。
ＰＬＡ２は形成された基質に対して親和度がさらに大きい。ところが、観察された抑制は下記３つの理由によって説明される。
・抑制剤は基質のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）を破壊し、酵素への接近を不可能にする。このような場合、抑制は基質の利用が不可能になるためである。
・抑制剤の一部は基質の気泡を固定させることができ、これによりＩＣ５０を計算する。
・抑制剤は活性部位群と反応するか、或いは酵素の他の一部と反応して基質の加水分解を妨害する。このような場合、観察された抑制が著しくなって活性部位のレベルで発して可逆性を示したり、示さなかったりする。
蛍光分析法は非常に敏感な分析法であるが、抑制の３つの類型間の差異を分別することができず、基質はミセルの形になる。その反面、下記で説明される分光分析法ではこのようなテストにおいて酵素が最適の条件下で完全に作用しなくても、基質の単量体状態が抑制の状態に対して非常にあやふやになる。
ｂ）Ｕ．Ｖ．分光分析法
カルシウムの存在下にＰＬＡ２の脂肪分解（ｌｉｐｏｙｔｉｃ）作用によって放出されたリゾチオリン脂質（ＬＴＰＬ）は、倍地中に存在するジチオニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）と反応してＬＴＰＬ−ＴＮＢ錯体及びＴＮＢ−陰イオンを形成する。ＴＮＢ−陰イオンは反応培地の黄変を誘導する。４１２ｎｍにおける光学密度の測定（ＴＮＢ―イオンの吸光波長）はリゾチオリン脂質の生成及びＰＬＡ２活性を示す。
酵素活性の測定は、多数のウェル平板で行い、それぞれのウェルは１９０μｌの緩衝液１Ｘ、２μｌの１０ｍＭ ＤＴＮＢ、２μｌの２０ｍＭ基質、２μｌの溶媒又は抑制剤溶液、２μｌの所定の濃度のＰＬＡ２を含む。各平板を攪拌し、２μｌの１Ｍ塩化カルシウムを添加して酵素反応を開始した。基質は臨界ミセル濃度（ｃｍｃ；１ｍＭ程度）より低い濃度で単量体の形で使用し、基質／酵素の比率を維持した。これはｃｍｃ（２００μＭ）より低い５倍の濃度における基質の使用を立証する。
優れた測定条件としては酵素の飽和がある。使用した濃度は（ｉ）豚膵臓ＰＬＡ２：１．５ｍｇ／ｍｌ；（ｉｉ）Ｃｒｏｔａｌｕｓ ｄｕｒｉｓｓｕｓ ｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓＰＬＡ２：０．４３ｍｇ／ｍｌである。抑制剤を含む母液は１０−２Ｍの初期濃度で生成した。ＩＣ５０はＵ．Ｖ．分光学と結合したソフトウェアを用いて測定した。これは反応の初期速度を直接計算した。このような速度は下記の数式で表われる。
Figure 2005511689
 それぞれのウェル（濃度当り３ウェル）に対して３秒の間隔で１５回判読を行った。
１１．２：結果
結果は表１に示す。ここで、テストした分子の化学式Ｉにおける代表的なＲ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＤ（Ｚ及びＨＥＴ）を詳細に記載した。
表１に記載の結果はテストした化学式Ｉの全ての化合物がＩＩ群のＰＬＡ２に対して選択性が高いことを立証する。
ｐが１であり、Ｙが−ＣＯ−である化合物番号６〜９及び１３〜１５は抑制活性が最も大きく、化合物番号７、８、９、１２、１３及び１４はＩＩ群のヒトＰＬＡ２に対するＩＣ５０が０．３μＭ以下であって、最も活性が大きい。
Figure 2005511689
Figure 2005511689
Figure 2005511689
実施例１２
生体内活性実験
１２．１：物質及び方法
生体内活性実験ではラットに対するカラゲニンを用いた公知の浮腫テストを行った。
実施した実験方法では、ラットの後足にカラゲニンを注射する１時間前に、評価しようとする基準化合物としてのインドメタシン又は化合物番号５を腹腔内（ｉｐ）経路を介して又は経口（ｐｏ）経路を介して投与した。カラゲニンの注射後０、３及び５時間で浮腫の体積を測定した。使用した投与量はテストした２種の生成物に対して５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇである。
１２．２：結果
腹腔内経路の場合、２種の化合物は等価の活性を有する。したがって、１０ｍｇ／ｋｇの投与量ではインドメタシン及び化合物番号５による浮腫の抑制がそれぞれ７９％、７３％であった。
経口経路の場合、化合物番号５はインドメタシンより高い活性を有するが、これはケラゲニンの注射後５時間経過時に浮腫の６５％を抑制するが、基準化合物は１６％の抑制活性を有し、これらの２種の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与した。
実施例１３
生体内活性の第２実験
実施例１３は急性炎症実験のモデルとして、耳の浮腫テストによる本発明の特定化合物の生体内の抗炎症活性実験に関する。
Ａ．素材および方法
Ａ．１ 素材および試薬
化合物ＰＭＳ１２２７、ＰＭＳ１２３７、ＰＭＳ１２８１、ＰＭＳ１２８９、ＰＭＳ１３１４およびＰＭＳ１３１５の６つのサンプルを準備した。
前記言及した様々な化合物およびそれらの化合的性質を下記に詳細に記載する。
ＰＭＳ１２２７
Ｃ２８Ｈ４６Ｎ４Ｏ２＝４７０ｇ／ｍｏｌ
１−［４’−（４、５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル］ベンジル］−ｄ−テトラデシルピペラジン
ＰＭＳ１２８１
Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ３＋１／２Ｈ２Ｏ＝４９３ｇ／ｍｏｌ
１−［４’−（４、５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン
ＰＭＳ１２８９
Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ３＝４８４ｇ／ｍｏｌ
１−（パラ（（１，２，４−（４Ｈ）−５−オキソ）オキソジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル）−４−ドデシル−２．５−ジメチルピペラジン
ＰＭＳ１３１４
Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＝４５６ｇ／ｍｏｌ
１−［４’−（４、５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−ドデシルピペラジン
ＰＭＳ１３１５
Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋１Ｈ２Ｏ＝５３１ｇ／ｍｏｌ
１−［４’−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン
試薬として、特殊等級または第１等級のクロトン油、インドメタシン（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）、アセトン、クロロホルム（１００％）、クロロホルム（８０％）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、エタノール、ヘキサン、エーテル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および食塩溶液（ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いた。
Ａ．２ 動物は体重が２５ｇであるＩＣＲ血統の雄マウスを使用した。
Ａ．３ 機器としては、皮膚サンプルを採取するための錐、耳厚の測定装置（Ｏｚａｋｉ， Ｊａｐａｎ）、秤、自動ピペット、ピンセット、Ｖｏｒｔｅｘ攪拌器、麻酔室、 頭巾（ｈｏｏｄ）、檻（ｃａｇｅ）、 ＥｐｐｅｎｄｏｒｆR管、安全カバー、管などを使用した。
Ａ．４ 上記で提示した本発明のＰＭＳ化合物の生体内抗炎症の効能を評価するために、急性炎症実験モデルとして耳の浮腫テストを行った。
局所抗炎症効能の測定
クロトン油を適用したマウスの一方の耳に浮腫を誘発させた後、前記ＰＭＳ化合物それぞれの試料を８０％のクロロホルムに溶解させた上、生成された溶液をそれぞれの化合物１ｍｇの比率で耳に適用した。また他方の耳には溶媒、すなわち８０％のクロロホルムのみを適用した。
実験開始５時間経過後、浮腫の高さでの耳の組織を皮膚から錐で採取し、このように採取した組織を、耳の対照部分（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐａｒｔ）から錐で採取したものと比較して、抑制率を計算した。
全身性抗炎症の効能
上記で提示されたＰＭＳ化合物の試料をＣＭＣに懸濁させ、マウス１匹当り各化合物を８０ｍｇの比率で経口投与した。実感開始１時間経過後、クロトン油を適用して浮腫を誘発した。
クロトン油の適用してから５時間後、浮腫が進行した組織を皮膚から錐で採取し、それを対照部分（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐａｒｔ）の皮膚から錐で採取したものと比較して、その抑制率を計算した。
Ａ．５ 統計的有意値を計算するために、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ）空試験群および実験群からそれぞれ得た結果を、Ｓｔｕｄｅｎｔテスト（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）によって評価した。
Ｂ．結果
Ｂ．１ 局所抗炎症の効能
前記素材および方法部分で提示されたＰＭＳ化合物の局所投与によるマウスのクロトン油によって誘発された耳の浮腫テストの局所抗炎症の効能を下記表２に記載した。
Figure 2005511689
 大きさの減少程度による分類によれば， ＰＭＳ化合物の生体内の抗炎症活性はＰＭＳ１２８９＞ＰＭＳ１２２７＞ＰＭＳ１２８１＞ＰＭＳ１３１５＞ＰＭＳ１３１４である．
Ｂ．２ 全身性抗炎症の効能
得た結果によれば，前記素材及び方法で提示したＰＭＳ化合物の経口投与がクロトン油によって引き起こされる経口浮腫抑制実験モデルにおける全身性抗炎症の効能を誘発しなかったということが例示される。

Claims (10)

  1. 下記化学式Ｉの化合物。
    Figure 2005511689
     ［式中、ＤはＺ−ＨＥＴ基又はＺ＝ＨＥＴ基を示し、
    （ｉ）ＤがＺ−ＨＥＴ基を示す場合、
    −ＨＥＴは下記化学式ＩＩのオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉａｚｏｌｏｎｅ）又は下記化学式ＩＩＩのチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ ｄｉｏｎｅ）のような５員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）であり；
    Figure 2005511689
    Figure 2005511689
     −Ｚ−は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−及び−（ＣＲ１＝ＣＲ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは１〜６の整数、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；
    （ｉｉ）ＤがＺ＝ＨＥＴ基を示す場合、
    −Ｚ−は複素環と共に下記化学式ＩＶ又は化学式Ｖの−Ｚ＝ＨＥＴ基を示し、
    Figure 2005511689
    Figure 2005511689
     ここで、−Ｚ＝は−ＣＲ１＝であり、Ｒ１は水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；
    ｐは０又は１の整数であり；
    −Ｙ−はＣ＝Ｏ、ＳＯ２及び−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−からなる群より選択され、ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；
    ピペラジン環上のＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立に水素に結合した炭素原子、炭素原子１〜３個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基と水素に同時に結合した炭素原子、又は−Ｃ＝Ｏ基を示し、
    ｑは０又は１の整数であり；
    −Ｗ−は
    Figure 2005511689
     からなる群より選択され；
    −Ｒは炭素原子１〜２２個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、ポリアリール基及びアリール−アルキル基、アルキル−Ｑ−アルキル基、アルキル−Ｑ−アリール基、アリール−Ｑ−アリール基及びアリール−Ｑ−アルキル基からなる群より選択され、「アリール」は置換又は非置換の５員〜１０員のアリール基を示す。］
  2. Ｒ基はアリール−アルキル、アルキル−Ｑ−アリール、アリール−Ｑ−アリール及びアリール−Ｑ−アルキルを示し、アリール基はフェニル、ナフチル、フェニルフェニル（又はビフェニル）又はアリール複素環、例えばインドリル基から選択され、「アルキル」は１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、
    「Ｑ」は
    Figure 2005511689
     からなる群より選択され、Ｒ５は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示すものである請求項１記載の化合物。
  3. ｐは１であり、ＹはＣ＝Ｏ基を示し、Ｄ、Ａ、Ｂ、ｑ、Ｗ及びＲは請求項１で定義されたものと同一であることを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
  4. 下記化合物から選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
    ａ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン；
    ｂ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジン；
    ｃ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンゾイル］−２，５−ジメチル−４−ドデシルピペラジン；
    ｄ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）フェニル］−４−オクタデシルピペラジン；
    ｅ）［４−（４’−オクタデシルピペラジン−１’−イルカルボニル）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    ｆ）１−［４’−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イルメチル）ベンゾイル］−４−オクタデシルピペラジン
    ｇ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルメチル）ベンジル］−４−テトラデシルピペラジン−２−オン；
    ｈ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルエチル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン；
    ｉ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イルプロピル）ベンゾイル］−４−テトラデシルピペラジン；
    ｊ）１−［４’−（４，５−ジヒドロ−１，２，４（４Ｈ）−５−オキソ−オキサジアゾル−３−イル−メチルベンゾイル）−４−（Ｎ−オクタデシルアミノカルボニル）ピペラジン。
  5. ａ）ヒドロキシルアミンクロロハイドレートを下記化学式ＶＩの誘導体と反応させて当該中間体としてのオキシムを形成する段階と、
    ｂ）ａ）段階から得たオキシムをクロロカルボネート（又はクロロホルメート）との反応による環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）で処理した後、実質的に環化反応の完了に十分な温度で加熱する段階とを含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項による化学式Ｉの化合物の製造方法。
    Figure 2005511689
     ［式中、Ｒ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ及びＹは請求項１又は請求項２で定義されたものと同一であり；
    Ｚは−（ＣＲ１ＣＲ２）ｎ−及び−（ＣＲ１＝ＣＲ２）ｎ−からなる群より選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。］
  6. ａ）チアゾリジン−２，４−ジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）を下記化学式ＶＩＩの誘導体のアルデヒド作用基上で反応させ、請求項１で定義されたような化学式Ｖのエチレン誘導体を形成させる段階を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項による化学式Ｉの化合物の製造方法。
    Figure 2005511689
     ［式中、Ｒ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ及びＹは請求項１又は請求項２で定義されたものと同一であり；
    ｒは０又は１の整数であり；
    −Ｕ−は−（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−及び−（ＣＲ６＝ＣＲ７）ｓ−からなる群より選択され、ｓは１〜６の整数であり、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なり、水素原子又は炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。］
  7. ｂ）触媒水素化反応によって二重結合Ｚ＝Ｃを還元させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項による化学式Ｉの化合物を含むことを特徴とする薬学的組成物。
  9. 薬剤の活性成分として使用するためのものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 炎症の予防又は治療のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項による化学式Ｉの化合物の用途。
JP2003549331A 2001-12-06 2002-12-06 Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物 Pending JP2005511689A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115798A FR2833261B1 (fr) 2001-12-06 2001-12-06 Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
PCT/FR2002/004225 WO2003048139A1 (fr) 2001-12-06 2002-12-06 Derives de piperazine et leur utilisation comme inhibiteurs de phospholipase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005511689A true JP2005511689A (ja) 2005-04-28

Family

ID=8870194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003549331A Pending JP2005511689A (ja) 2001-12-06 2002-12-06 Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20050075345A1 (ja)
EP (1) EP1456186A1 (ja)
JP (1) JP2005511689A (ja)
KR (1) KR20050044694A (ja)
CN (1) CN1612868A (ja)
AU (1) AU2002364435A1 (ja)
CA (1) CA2469395A1 (ja)
FR (1) FR2833261B1 (ja)
WO (1) WO2003048139A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2618646A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
DE602007011793D1 (de) * 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011160043A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Pla2g16 as a target for antiviral compounds
EP2923710A1 (en) 2014-03-27 2015-09-30 Universitätsklinikum Heidelberg Bacterial phospholipase inhibitors as modulator of colonic bacterial flora

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2196163T3 (es) * 1995-07-31 2003-12-16 Shionogi & Co Derivados de pirrolidina con una actividad de inhibicion de la fosfolipasa a2.
FR2793791B1 (fr) * 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de phospholipases a2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1456186A1 (fr) 2004-09-15
FR2833261B1 (fr) 2004-07-02
WO2003048139A1 (fr) 2003-06-12
CN1612868A (zh) 2005-05-04
FR2833261A1 (fr) 2003-06-13
US20050075345A1 (en) 2005-04-07
CA2469395A1 (fr) 2003-06-12
AU2002364435A1 (en) 2003-06-17
KR20050044694A (ko) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005511689A (ja) Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物
CN1129102A (zh) 用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
WO2002020462A1 (fr) Derives d'acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
JPH06247934A (ja) アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法
JP2001226358A (ja) Ｌｐｌ活性増強剤
JP4728483B2 (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
JP2012525389A (ja) 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
JPS5921682A (ja) ４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法
JP2006512302A (ja) ＡＣＡＴ阻害活性を有するα−フェニルアセトアニリド誘導体およびその治療的適用
US4912135A (en) Amide compounds
JPH08325250A (ja) 新規置換フェノール誘導体
JP3220225B2 (ja) グアニジノフェノール誘導体
US5705525A (en) Thiophene compounds
JPH052675B2 (ja)
JPH04173775A (ja) アニリド誘導体
JPH0733735A (ja) 新規ジフェニルスルホン誘導体
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH02311450A (ja) 新規なベンゾニトリル誘導体
JPH09255665A (ja) フェノール誘導体及びその合成中間体
WO2020013116A1 (ja) Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途
JPH0581589B2 (ja)
Li PAPER TITLE
JPH0247989B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051201

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090709

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091228