JP2005508163A - 遺伝学的に操作された中規模ウイルスを使用したハイブリッド材料のナノスケーリング秩序化 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の技術分野
本発明は、無機材料と結合することができる有機材料に関し、特に、半導体材料に結合し秩序構造を形成することができるバクテリオファージに関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
本願において実施された研究は、米国科学財団(National Science Foundation)からのグラントにより一部支援されており、政府は一定の権利を所有し得る。
【0003】
生物学的な系において、有機分子は、炭酸カルシウム及びシリカのような無機材料の核生成及び鉱物相、並びに生物学的機能に必要とされる複雑な構造へのビルディング・ブロックの集合を、高度に調節している。
【0004】
生物学的過程により作製された材料は、典型的には軟質であり、驚異的に複雑な構成で配置された分子ビルディング・ブロック(即ち、脂質、ペプチド、及び核酸)の驚くほど単純な集合体からなる。集積回路上に最も小さなフィーチャー(features)を構築するために連続的なリトグラフィック・プロセシング・アプローチに頼っている半導体工業とは異なり、生存している生物は、多くの分子成分に同時に作用する主として非共有結合性の力を使用して、構成「青写真」を実行している。さらに、これらの構造は、しばしば、いずれの分子要素も変化させることなく、2個以上の使用可能な形態に巧妙に配置転換することができる。
【0005】
次世代の微小電子デバイスを加工するための「生物学的」材料の使用は、伝統的な加工法の限界を克服するための可能性のある解決策を提供する。このアプローチにおける重大な要因は、生物学的材料-無機材料の適切な適合性及び組み合わせの同定、並びに適切なビルディング・ブロックの合成である。
【発明の開示】
【0006】
発明の概要
本発明者らは、構築物を設計し、調節された精巧な構造への無機材料の集合を指図し調節する生物学的材料を作製した。興味深い電気的又は光学的な特性を有する材料を作出し設計するための生物学的材料の使用は、フィーチャーのサイズを減少させ、例えば材料の光電気特性の調節を改良するために使用され得る。半導体材料は、典型的には、硫化亜鉛、砒化ガリウム、リン酸インジウム、硫化カドミウム、砒化アルミニウム、アルミニウム・アンチモン(alminum stibinide)、及びシリコンから作製される。これらの半導体材料は、しばしば、II-V族半導体材料及びII-VI族半導体材料へと分類される。
【0007】
有機-無機ハイブリッド材料は、新規の材料及びデバイスへの新経路を提供する。本発明者らは、半導体材料と結合することができるペプチドを選択するため、有機-無機ハイブリッドを活用した。サイズ調節されたナノ構造は、光学的かつ電気的に調整可能な半導体材料の特性を与える。本発明を使用して、有機添加剤が、半導体材料の無機形態学、相、及び核生成方向を修飾するために使用された。生物学的材料の単分散性のため、その系は、高秩序スメクチック秩序化構造との適合性を有する。
【0008】
ナノレングス(nanolength)スケールのよく調節された二次元及び三次元の秩序構造の建築は、次世代の光学的、電子的、及び磁気的な材料及びデバイスの建築の主要な目標である。多くの研究者らが、伝統的な材料アプローチを使用したそのような構造の建築に焦点を置いている。本明細書に開示されるように、本発明者らは、軟質材料がナノスケール・レベルで無機材料を組織化する自己組織化剤として機能し得ることを証明した。Alivisators及びMirkinは、特異的なナノ粒子組み合わせ構造を形成させるためにDNA認識リンカーを活用した。Stupp及び共同研究者らは、ナノワイヤー及びナノ構造を作製するために濃度転移型液晶媒体においてZnS及びCdSの核生成を行った。しかしながら、いずれの方法も、レングス・スケールが限定されており、適用可能な無機材料の型も限定されている。従って、ナノスケール・レベルの秩序構造を作出する代替的な方法が、必要とされている。
【0009】
本発明は、異方形状を有する単分散バイオマテリアルが、秩序構造を建築するための手段となり得るという認識に基づく。本発明には、生物学的な選択性及び自己集合を使用することにより、秩序ナノ粒子層を建築するための方法が含まれる。ナノ粒子層は、CdS、FeS、及びZnSのようなII-VI族半導体材料で作製され得る。
【0010】
本発明の一つの形態は、半導体材料と結合し秩序構造を組織化するよう遺伝学的に操作された自己集合性生物学的分子、例えばバクテリオファージを使用するための方法である。これらの構造は、例えばナノ粒子のナノスケール・アレイであり得る。バクテリオファージを一例として使用すると、自己集合性生物学的材料は、特定の半導体表面との特異的結合特性に関して選択され得、従って、修飾されたバクテリオファージ及び本明細書において教示された方法は、選択された材料の秩序構造を作出するために使用され得る。
【0011】
本発明のもう一つの形態は、特異的な整列特性を有するナノ粒子を作出する方法である。これは、例えば、特異的結合特性を有するM13バクテリオファージを作出すること、ポリメラーゼ連鎖反応を使用してバクテリオファージを高濃度に増幅すること、及びファージを再懸濁させることにより達成される。
【0012】
この同一の方法は、三つの液晶相(ネマチック相における方向秩序、コレステリック相におけるねじれたネマチック構造、及びスメクチック相における方向秩序及び位置秩序の両方)を有するバクテリオファージを作出するために使用され得る。一つの面において、本発明は、特異的半導体表面に高濃度に結合する部分を含む自己集合性生物学的分子を増幅する段階、及び結晶を形成させるため、又は結晶の形成を指図するため、1つまたは複数の半導体材料前駆物質を自己集合性生物学的分子と接触させる段階を含む、ポリマー、例えばフィルムを作製する方法である。
【0013】
本発明のもう一つの形態は、例えば、半導体表面と結合するよう選択されたM13バクテリオファージを使用すること、及び様々な濃度でファージを再懸濁させることにより、異なるコレステリック・ピッチを有するナノ粒子を作出する方法である。本発明のもう一つの形態は、例えば、遺伝学的に操作されたM13バクテリオファージを使用すること、及びバクテリオファージを再懸濁させることにより、整列したナノ粒子を有するキャスティング・フィルムを調製する方法である。
【0014】
本発明の特質及び利点のさらに完全な理解のため、添付の図面と共に発明の詳細な説明が参照される。なお、異なる図面における対応する数字は、対応する部分をさす。
【0015】
発明の詳細な説明
本発明の様々な態様の作製及び使用が、以下に詳細に記述されるが、本発明は極めて多様な特定の情況で具体化され得る多くの適用可能な発明概念を提供することを認識されたい。本明細書に記述された特定の態様は、本発明を作製し使用するための特定の様式を例示するものに過ぎず、本発明の範囲を画定するものではない。
【0016】
本発明者らは、ペプチドが半導体材料と結合し得ることを以前に示した。これらのペプチドは、ナノ粒子の核生成、及び自己集合の指図の手段へとさらに開発されている。ペプチドの主な特質は、面特異性を有する技術的に重要な材料を認識しそれに結合する能力、サイズ制約された結晶半導体材料の核生成を行う能力、及び核生成されたナノ粒子の結晶学的相を調節する能力である。ペプチドは、ペプチドの縦横比を調節し、従って光学的特性を調節することもできる。
【0017】
簡単に説明すると、生物学的な系は、非常に微細なスケールで莫大に複雑な構造を組み立てる機構を有していることから、同様の挙動を示すことができる非生物学的な系を同定することが強く望まれている。興味深い電子的又は光学的な特性を有する材料に適用され得る方法は、特に有益であろうが、自然の進化は、生体分子とそのような材料との相互作用のためには選択されていない。
【0018】
本発明は、生物学的な系が、ナノスケール・ビルディング・ブロックを、高い完成度、調節されたサイズ、及び組成均一性を有する複雑な機能的に精巧な構造へと、効率的かつ正確に組み立てるという認識に基づく。
【0019】
ランダム有機ポリmerプールを提供する一つの方法は、M13大腸菌ファージのpIIIコート・タンパク質と融合した7アミノ酸〜12アミノ酸を含有しているランダム・ペプチドのコンビナトリアル・ライブラリーに基づくファージ・ディスプレイ・ライブラリーの使用である。ここで提供された異なるペプチドは、結晶半導体構造と反応させられる。ファージ粒子の一端には5コピーのpIIIコート・タンパク質が位置しており、粒子の10nm〜16nmを占めている。ファージ・ディスプレイ・アプローチは、ペプチド基板相互作用と、その相互作用をコードするDNAとの間の物理的連結を提供した。本明細書に記載された実施例では、例として、5つの異なる単結晶半導体を使用した:GaAs(100)、GaAs(111)A、GaAs(111)B、InP(100)、及びSi(100)。これらの基板によって、ペプチド基板相互作用を体系的に評価することができ、異なる結晶構造に対する本発明の方法論の一般的有用性を確認することができた。
【0020】
特異的結晶との結合に成功したタンパク質配列を、表面から溶出させ、例えば100万倍に増幅し、よりストリンジェントな条件の下で基板と反応させた。最も特異的な結合を有するライブラリー内のファージを選択するため、この手順を5回繰り返した。例えば、3回目、4回目、及び5回目のファージ選択の後、結晶特異的ファージを単離し、それらのDNAを配列決定した。結晶組成 (例えば、GaAsと結合するが、Siとは結合しない)、及び結晶面(例えば、(100) GaAsと結合するが、(111)B GaAsとは結合しない) に関して選択的なペプチド結合が同定された。
【0021】
GaAs(100)から選択された20個のクローンを、GaAs表面に対するエピトープ結合ドメインを決定するために分析した。修飾されたpIII又はpVIIIタンパク質の部分ペプチド配列が、図1に示される。図1は、GaAsに曝されたペプチド間の類似したアミノ酸配列を明らかにしている。GaAs表面への曝露回数が増加するにつれ、電荷を有しない極性官能基及びルイス塩基官能基の数が増加した。 3回目、4回目、及び5回目の配列決定からのファージ・クローンは、それぞれ平均30%、40%、及び44%の極性官能基を含有しており、同時にルイス塩基官能基の画分が、41%から48%、55%へと増加した。当ライブラリーのランダム12merペプチドの官能基のうちの34%のみを構成しているはずのルイス塩基の増加が観察されたことから、ペプチド上のルイス塩基とGaAs表面上のルイス酸部位との相互作用が、これらのクローンにより示された選択的結合を媒介している可能性が示唆される。
【0022】
ライブラリーから選択された修飾された12merの予想される構造は、おそらくは小さなペプチドのため、ペプチドをGaAsの単位格子(5.65 A°)よりはるかに長くする、拡張されたコンフォメーションであるかもしれない。従って、小さな結合ドメインのみが、ペプチドがGaAs結晶を認識するのに必要であろう。図1において強調されたこれらの短いペプチド・ドメインは、アスパラギン及びグルタミンのようなアミン・ルイス塩基の存在に加え、セリン及びトレオニンに富んだ領域を含有している。正確な結合配列を決定するため、7merライブラリー及びジスルフィドで制約された7merライブラリーを含む、より短いライブラリーを用いて、表面をスクリーニングした。結合ドメインのサイズ及び可動性を低下させる、これらのより短いライブラリーを使用すると、より少数のペプチド-表面相互作用が可能となり、選択世代間の相互作用強度の増加が予想される。
【0023】
M13コート・タンパク質に対するビオチン化抗体を介してファージと結合したストレプトアビジン標識20nmコロイド金粒子でタグ化されたファージを、特異的結合の定量的査定に使用した。X線光電子分光法(XPS)元素組成決定を実施し、金4f電子シグナルの強度によってファージ基板相互作用をモニタリングした(図2a〜c)。G1-3ファージが存在しない場合には、抗体及び金ストレプトアビジンは、GaAs(100)基板と結合しなかった。従って、金-ストレプトアビジン結合は、ファージに対して特異的であり、ファージの基板との結合の指標であった。XPSを使用して、GaAs(100)から単離されたG1-3クローンが、GaAs(100)と特異的に結合し、Si(100)とは結合しないことも見出された(図2a参照)。相補的に、(100)Si表面に対してスクリーニングされたS1クローンは、(100)GaAs表面との乏しい結合を示した。
【0024】
いくつかのGaAsクローンは、もう一つの閃亜鉛鉱構造であるInP(100)の表面にも結合した。選択的結合の基礎、それが化学的であるのか構造的であるのか又は電子的であるのか、は未だ調査中である。さらに、基板表面上の自然酸化膜の存在は、ペプチド結合の選択性を改変させる可能性がある。
【0025】
G1-3クローンは、GaAsの(111)A面(ガリウム終端)又は(111)B面(ヒ素終端)よりも、GaAs(100)と優先的に結合することが証明された(図2b、c)。G1-3クローン表面濃度は、ガリウム・リッチな(111)A表面又はヒ素リッチな(111)B表面よりも、その選択に使用された(100)表面の方が高かった。これらの異なる表面が異なる化学反応性を示すことは既知であり、ファージの様々な結晶面との結合に、証明された選択性が存在することは驚くべきことではない。両111表面のバルク終端は同一の幾何学的構造を与えるが、表面二重層の最も外側にGa原子を有するか又はAs原子を有するかの違いは、表面再構築を比較する際、より明らかになる。様々なGaAs表面の酸化膜の組成も異なっていることが予想され、これが、次には、ペプチド結合の性質に影響を与える可能性がある。
【0026】
G1-3ファージ・クローンに曝された基板からの結合エネルギーに対するGa 2p電子の強度は、2cにプロットされている。図2bの結果から予想される通り、GaAs(100) 、(111)A、及び(111)Bの表面において観察されたGa 2p強度は、金濃度と反比例している。より高い金-ストレプトアビジン濃度を有する表面におけるGa 2p強度の減少は、ファージによる表面被覆の増加によるものであった。XPSは、約30オングストロームのサンプリング深さを有する表面技術であり;従って、有機層の厚さが増加するにつれ、無機基板からのシグナルは減少する。金-ストレプトアビジンの強度が、実際、GaAsの表面上の結晶特異的結合配列を含有しているファージの存在によるものであったことを確認するため、この観察を使用した。等しい数の特異的ファージ・クローンを、等しい表面積を有する様々な半導体基板に曝す、XPSデータと相関する結合研究を実施した。野生型クローン(ランダム・ペプチド挿入物なし)は、GaAsと結合しなかった(プラークが検出されなかった)。G1-3クローンに関しては、GaAs(100)由来の溶出ファージ集団は、GaAs(111)A表面由来よりも12倍大きかった。
【0027】
GaAs(100) 及びInP(100)と結合したG1-3、G12-3、及びG7-4クローンを、原子間力顕微鏡検(AFM)を使用して画像化した。In-Pボンド(bond)は、GaAsボンドより大きなイオン特徴を有するが、InP結晶はGaAsと同形の閃亜鉛鉱構造を有する。AFMにおいて観察されたファージの10nmの幅及び900nmの長さは、透過型電子顕微鏡検(TEM)により観察されたM13ファージの寸法と一致し、M13抗体と結合した金スフェアは、ファージと結合して観察された(示されていないデータ)。InP表面は、高濃度のファージを有する。これらのデータより、原子のサイズ、電荷、極性、及び結晶構造を含む多くの要因が、基板認識に関与していることが示唆される。
【0028】
G1-3クローン(陰性染色)は、TEM画像においてGaAs結晶ウェハーと結合して見られた(示されていない)。そのデータから、主要コート・タンパク質との非特異的相互作用ではなく、G1-3の修飾されたpIIIタンパク質により、結合が指図されたことが確認される。従って、本発明のペプチドは、ナノ構造及びヘテロ構造の組み立てにおいて特異的ペプチド-半導体相互作用を指図するために使用され得る(図4e)。
【0029】
ファージが、化学的及び構造的な組成が異なる表面の近位で優先的に閃亜鉛鉱表面と接着することを証明するため、X線蛍光顕微鏡を使用した。入れ子状の正方形パターンを、GaAsウェハーへとエッチングした; このパターンは、GaAsの1μmのライン、及び各ライン間の4μmのSi02間隔を含有していた(図3a、3b)。G12-3クローンを、GaAs/Si02パターン化基板と相互作用させ、非特異的結合を低下させるため洗浄し、免疫蛍光プローブ、テトラメチルローダミン(TMR)でタグ化した。タグ化されたファージは、図3bにおいて、3本の赤色のライン及び中央のドットとして見出され、これは、G12-3のGaAsのみとの結合に相当する。パターンのSi02領域は、ファージが結合していないままであり、暗い色である。ファージには曝さず、一次抗体及びTMRに曝した対照においては、この結果は観察されなかった(図3a)。同一の結果が、非ファージ結合G12-3ペプチドを使用して入手された。
【0030】
GaAsクローンG12-3は、AlGaAsよりGaAsに対して基板特異的であることが観察された(図3c)。AlAs及びGaAsは、室温において本質的に同一の格子制約(lattice constraints)、それぞれ5.66A°及び5.65 A°を有し、従ってAlxGa1-xAsの三元合金をGaAs基板上でエピタキシャル成長させることが可能である。GaAs及びAlGaAsは閃亜鉛鉱結晶構造を有するが、G12-3クローンはGaAsのみと結合するという選択性を示した。GaAs及びAl0.98Ga0.02Asの交互の層からなる多層基板を使用した。基板材料を切断し、続いてG12-3クローンと反応させた。
【0031】
G12-3クローンを、20nm金-ストレプトアビジン・ナノ粒子で標識した。走査型電子顕微鏡検(SEM)による検査は、ヘテロ構造内のGaAs及びAl0.98Ga0.02Asの交互の層を示している(図3c)。ガリウム及びアルミニウムのX線元素分析を、ヘテロ構造のGaAs層に排他的に金-ストレプトアビジン粒子をマッピングし、化学組成に関する高度の結合特異性を証明するために使用した。図3dに、蛍光画像及びSEM画像(図3a〜図3c)に見られたような、半導体ヘテロ構造に対するファージの識別のためのモデルが図示される。
【0032】
本発明は、有機ペプチド配列と無機半導体基板との結合を同定し、発達させ、増幅するためのファージ・ディスプレイ・ライブラリーの使用の力を証明する。このペプチド認識及び無機結晶の特異性は、ペプチド・ライブラリーを使用して、GaN、ZnS、CdS、Fe304、Fe203、CdSe、ZnSe、及びCaCO3を含むその他の基板まで拡張されている。二成分認識を有する二価合成ペプチド(図4e)を現在設計中であり;そのようなペプチドは、半導体構造上の特異的な位置へナノ粒子を指向化する可能性を有する。これらの有機無機対は、新世代の複雑な精巧な電子構造の製造のための強力なビルディング・ブロックを提供するはずである。
【0033】
実施例I
ペプチドの作出、単離、選択、及び特徴決定
ペプチド選択
表面上のファージ-ファージ相互作用を低下させるため、0.1%TWEEN-20を含有しているトリス緩衝生理食塩水(TBS)の中で、ファージ・ディスプレイ又はペプチド・ライブラリーを半導体又は他の結晶と接触させた。室温で1時間の振とうの後、トリス緩衝生理食塩水(pH 7.5)及び0.1%から0.5%(v/v)へと増加するTWEEN-20濃度に10回曝すことにより、表面を洗浄した。グリシン-HCl(pH 2.2)の添加により10分間、表面からファージを溶出させ、新しいチューブへ移し、次いでトリス-HCl(pH9.1)で中和した。溶出したファージを力価測定し、結合効率を比較した。
【0034】
3回目の基板曝露の後に溶出したファージを、大腸菌ER2537宿主と混合し、LB XGal/IPTGプレートに播いた。ライブラリー・ファージは、LacZα遺伝子を保持しているベクターM13mp19に由来したため、ファージ・プラークは、Xgal(5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル-β-D-ガラクトシド)及びIPTG(イソプロピル-β-D-チオガラクトシド)を含有している培地に播かれた場合、青色であった。ランダム・ペプチド挿入物を含むファージ・プラークを選択するため、青/白スクリーニングを使用した。これらのプレートからプラークを選出し、DNAを配列決定した。
【0035】
基板調製
基板の配向をX線回折により確認し、適切な化学的特異的エッチングにより自然酸化膜を除去した。エッチング時間1分間及び10分間で、以下のエッチング剤を、GaAs及びInPの表面上で試験した:NH40H:H20 1:10、HCl:H20 1:10、H3PO4:H202:H20 3:1:50。GaAs及びInPのエッチングされた表面のための最良の元素比及び最小の酸化膜形成(XPSを使用)は、HCl:H2Oを1分間使用した後、脱イオン水で1分間濯ぐことにより達成された。しかしながら、ライブラリーの一次スクリーニングにおいてGaAsのために水酸化アンモニウム・エッチング剤を使用したため、その他の全てのGaAs基板例にこのエッチング剤を使用した。Si(100)ウェハーは、HF:H20 1:40の溶液中で1分間エッチングし、その後、脱イオン水で濯いだ。全ての表面を濯ぎ溶液から直接採取し、直ちにファージ・ライブラリーへ導入した。AFM及びXPSにより、ファージに曝されていない対照基板の表面を、エッチング過程の有効性及び表面の形態学に関して特徴決定し、マッピングした。
【0036】
GaAs及びAl0.98Ga0.02Asの多層基板を、分子線エピタキシーにより(100)GaAs上で成長させた。エピタキシャル成長した層を、5×1017cm-3のレベルでSiドープ(n型)した。
【0037】
抗体及び金による標識
XPS、SEM、及びAFMの実施例に関しては、基板を、トリス緩衝生理食塩水中で1時間ファージに曝し、次いでfdファージのpIIIタンパク質に対する抗体である抗fdバクテリオファージ-ビオチン・コンジュゲート(リン酸緩衝液中1:500、Sigma)へ30分間導入し、次いでリン酸緩衝液で濯いだ。ストレプトアビジン/20nmコロイド金標識(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中1:200、Sigma)を、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用を介してビオチン結合ファージに接着させ;表面を30分間標識に曝し、次いでPBSで数回濯いだ。
【0038】
X線光電子分光法(XPS)
XPSにおいて見られた金シグナルが、ファージに結合した金によるものであり、非特異的な抗体のGaAs表面との相互作用によるものではないことを保証するため、以下の対照をXPS実施例のために行った。調製された(100)GaAs表面を、(1)抗体及びストレプトアビジン-金標識に曝し、ファージには曝さなかった、(2)G1-3ファージ及びストレプトアビジン-金標識に曝し、抗体には曝さなかった、(3)ストレプトアビジン-金標識に曝し、G1-3ファージにも抗体にも曝さなかった。
【0039】
使用したXPS装置は、単色の1,487eVのX線を生ずるアルミニウム陽極を有するフィジカル・エレクトロニクス・ファイ(Physical Electronics Phi)ESCA 5700であった。GaAs表面の酸化を制限するため、(前記のような)ファージの金タグ化の直後に、全ての試料をチャンバーへ導入し、次いで、XPSチャンバー内の試料からのアウトガス発生を低下させるため、一晩高真空でポンプ吸引した。
【0040】
原子間力顕微鏡検(AFM)
使用したAFMは、Gスキャナーによりチップ・スキャニング・モード(tip scanning mode)で作動するゼイス・アキシオバート(Zeiss Axiovert)100s-2tvに設置されたデジタル・インストルメンツ・バイオスコープ(Digital Instruments Bioscope)であった。画像はタッピング・モードを使用して空気中で得られた。AFM探針は、200±400kHzのそれらの共振周波数の近くで駆動された、125mmのカンチレバー及び20±100Nm-1のバネ定数を有するエッチングされたシリコンであった。走査速度は約1±5mms-1であった。試料の傾斜を除去するため、一次平面を使用して画像を水平にした。
【0041】
透過型電子顕微鏡検(TEM)
TEM画像は、60kVでフィリップス(Philips)EM208を使用して得られた。G1-3ファージ(TBSで1:100希釈)を、GaAs片(500mm)と共に30分間インキュベートし、未結合のファージから粒子を分離するために遠心分離し、TBSで濯ぎ、TBSに再懸濁させた。2%酢酸ウラニルで試料を染色した。
【0042】
走査型電子顕微鏡検(SEM)
G12-3ファージ(TBSで1:100希釈)を、新規に切断されたヘテロ構造表面と共に30分間インキュベートし、TBSで濯いだ。G12-3ファージを、20nmコロイド金でタグ化した。SEM画像及び元素マッピング画像は、5kVで、ヒタチ(Hitachi)4700電界放射型走査型電子顕微鏡に設置されたノリアン(Norian)検出システムを使用して収集した。
【0043】
実施例II バイオフィルム
本発明者らは、有機-無機ハイブリッド材料が、新規の材料及びデバイスのための新経路を提供することを認識した。サイズ調節されたナノ構造は、光学的かつ電気的に調整可能な半導体材料の特性を与え、有機添加剤は、無機形態学、相、及び核生成方向を修飾する。生物学的材料の単分散性のため、そのシステムは、高秩序スメクチック秩序化構造との適合性を有する。本発明の方法を使用して、特異的半導体表面の認識モエティを有する遺伝学的に操作された自己集合性生物学的分子、例えば、M13バクテリオファージを使用した、II-VI族半導体材料のナノメートル・スケール及びマルチレングス(multilength)スケールの高秩序アラインメントが作出された。
【0044】
本発明の組成物及び方法を使用して、半導体材料のナノ及びマルチレングス・スケールアラインメントが、本明細書に記載された認識及び自己秩序化のシステムを使用して達成された。半導体の認識及び自己秩序化は、現在のフォトリトグラフィーの能力を越える電子デバイスの微小製造を増強するために使用され得る。これらの材料の適用には、光放射ディスプレイ、光学的検出器、及びレーザーのような光電子デバイス;高速インターコネクト;並びにナノメートル・スケールのコンピューター部材及び生物学的センサーが含まれる。本発明を使用して作出されたバイオフィルムのその他の使用には、秩序液晶ディスプレイ及び有機-無機ディスプレイ技術が含まれる。
【0045】
フィルム、ファイバー、及びその他の構造には、生物学的毒素を含む低分子の検出のための高密度センサーすら含まれ得る。その他の使用には、オプティカル・コーティング及びオプティカル・スイッチが含まれる。場合により、当業者には明らかであろうが、単層もしくは多重層、又はこれらのいずれかの筋入りもしくは組み合わせで、本明細書に開示された材料1つまたは複数を使用して、医療用インプラント又は骨インプラントのための足場材料が構築され得る。本発明のその他の使用には、電気的及び磁気的なインターフェース、又は、例えば量子計算において使用するための、高密度保存のための3D電子ナノ構造の組織化が含まれる。又は、例えば、生物学的に適合性のワクチン、アジュバントおよびワクチン容器など、再構成され得る医学的適用のためのウイルスの高密度かつ安定的な保存が、本発明により作出されたフィルム又はマトリックスを用いて作出され得る。情報保存は、同定、例えば、防護服の織物における国防総省の支持者もしくは敵対者の同定、又は暗号化のための量子ドット・パターンに基づく。本発明のナノファイバーは、金銭の暗号化及び同定にも使用され得る。
【0046】
ナノレングス・スケールのよく調節された二次元及び三次元の秩序構造を建築することが、次世代の光学的、電子的、及び磁気的な材料及びデバイスの建築の主要な目標である。特定のナノ粒子を作製する現在の方法は、レングス・スケール及び材料の型の両方に関して限定されている。本発明は、ナノ粒子のアラインメント、サイズ、及びスケール、並びに使用され得る半導体材料の範囲を拡張するために、自己集合性の有機的又は生物学的な分子又は粒子、例えば、M13バクテリオファージの特性を活用する。
【0047】
本発明者らは、異方形状を有する単分散バイオマテリアルが、秩序構造を建築するための代替的な手段となることを認識した。II-VI族半導体材料のナノ及びマルチレングス・スケールのアラインメントが、特異的半導体表面に対する認識モエティ(ペプチド又はアミノ酸オリゴマー)を保有している遺伝学的に操作されたM13バクテリオファージを使用して達成された。
【0048】
Seth及び共同研究者らは、位置秩序及び方向秩序の両方を有するFdウイルス・スメクチック秩序化構造を特徴決定した。Fdウイルスのスメクチック構造は、ナノ粒子の二次元及び三次元のアラインメントを建築するための、マルチスケール及びナノスケールの両方の構造の秩序化における、可能性のある適用を有する。遺伝学的に修飾され得ること、Fdウイルスと同一の形状を有するものの選択に成功したこと、そしてII-VI族半導体表面に対する特異的結合親和性を有することから、バクテリオファージM13が使用された。従って、M13は、ナノ粒子のマルチスケール及びナノスケールの秩序化において機能し得るスメクチック構造の理想的な起源である。
【0049】
本発明者らは、半導体表面と結合し得るペプチド挿入物を含有しているM13バクテリオファージを見出すため、コンビナトリアル・スクリーニング法を使用した。これらの半導体表面は、硫化亜鉛、硫化カドミウム、及び硫化鉄のような材料を含んでいた。分子生物学の技術を使用して、特異的半導体材料及び材料表面と結合するバクテリオファージ・コンビナトリアル・ライブラリー・クローンをクローニングし、液晶形成にとって十分高い濃度にまで増幅した。
【0050】
線維状バクテリオファージFdは、長いロッドの形状(長さ880nm;直径6.6nm)及び単分散分子量(分子量:1.64×107)を有する。これらの特性のため、バクテリオファージは、高度に濃縮された溶液の中で濃度転移型液晶の挙動を示す。バクテリオファージの異方形状が、生物学的選択性及び自己集合の使用により、秩序ナノ粒子層を建築するための方法として活用された。単分散バクテリオファージが、標準的な増幅法によって調製された。本発明においては、類似した繊維状バクテリオファージM13を、硫化亜鉛、硫化カドミウム、及び硫化鉄のようなナノ粒子と結合するよう遺伝学的に修飾した。
【0051】
バクテリオファージの中規模秩序化は、ナノ粒子のナノスケール・アレイを形成することが証明された。これらのナノ粒子は、ミクロン・ドメイン及びセンチメートル・レングス・スケールへとさらに組織化されている。半導体ナノ粒子は、量子閉じ込め効果を示し、液晶内で合成され、秩序化され得る。
【0052】
特異的ペプチド挿入物を含有しているバクテリオファージM13懸濁物を作製し、原子間力顕微鏡検(ATM)、透過型電子顕微鏡検(TEM)、及び走査型電子顕微鏡検(SEM)を使用して特徴決定した。ナノ粒子の均一な2D及び3Dの秩序化が、試料全体に観察された。
【0053】
原子間力顕微鏡検(AFM)
使用したAFMは、Gスキャナーによりチップ・スキャニング・モード(tip scanning mode)で作動するゼイス・アキシオバート(Zeiss Axiovert)100s-2tvに設置されたデジタル・インストルメンツ・バイオスコープ(Digital Instruments Bioscope)であった。画像はタッピング・モードを使用して空気中で得られた。AFM探針は、200±400kHzのそれらの共振周波数の近くで駆動された、125mmのカンチレバー及び20±100Nm-1のバネ定数を有するエッチングされたシリコンであった。走査速度は約1±5mms-1であった。試料の傾斜を除去するため、一次平面を使用して画像を水平にした。図9(a)及び9(b)は、AFMを使用して観察されたM13ファージのスメクチックアラインメントの概略図である(データは示されていない)。
【0054】
透過型電子顕微鏡検(TEM)
TEM画像は、60kVでフィリップス(Philips)EM208を使用して得られた。G1-3ファージ(TBSで1:100希釈)を、半導体材料と共に30分間インキュベートし、未結合のファージから粒子を分離するために遠心分離し、TBSで濯ぎ、TBSに再懸濁させた。2%酢酸ウラニルで試料を染色した。
【0055】
走査型電子顕微鏡検(SEM)
ファージ(TBSで1:100希釈)を、新規に切断されたヘテロ構造表面と共に30分間インキュベートし、TBSで濯いだ。G12-3ファージを、20nmコロイド金でタグ化した。SEM画像及び元素マッピング画像は、5kVで、ヒタチ(Hitachi)4700電界放射型走査型電子顕微鏡に設置されたノリアン(Norian)検出システムを使用して収集した。
【0056】
半導体表面との特異的結合特性を有していた遺伝学的に操作されたM13バクテリオファージを、標準的な分子生物学的技術を使用して増幅し精製した。バクテリオファージ懸濁物(濃度:約107ファージ/ul)3.2ml及び一晩培養物4mlを、大量増幅のためLB培地400mlへ添加した。増幅の後、ペレット約30mgを沈殿させた。室温でZnCl2ドープA7ファージ懸濁物にNa2S溶液を添加することにより、懸濁物を調製した。最高濃度のA7ファージ懸濁物を、20ulの1mM ZnCl2及びNa2S溶液をそれぞれファージ・ペレット約30mgへ添加することにより調製した。濃度は、269nmで3.84mg/mlという吸光係数を使用して測定した。
【0057】
等方性懸濁物の濃度が増加するにつれ、方向秩序を有するネマチック相、ねじれたネマチック構造を有するコレステリック相、並びに方向秩序及び位置秩序を有するスメクチック相が観察される。これらの相は、ナノ粒子を有していないFdウイルスにおいて観察された。
【0058】
偏光顕微鏡検:
M13ファージ懸濁物を、偏光顕微鏡により特徴決定した。各懸濁物を、直径0.7mmのガラス毛管へ充填した。高度に濃縮された懸濁物(127mg/ml)は、図10(a)のように、平行偏光の下では虹色[5]を示し、交差偏光の下ではスメクチック・テクスチャーを示した。コレステリック・ピッチ、図10(b)は、表1のように、懸濁物の濃度を変動させることにより調節され得る。試料の調製物から24時間後に、ピッチ長が測定され、顕微鏡写真が撮影された。
【0059】
(表1)コレステリック・ピッチと濃度との関係
【0060】
原子間力顕微鏡(AFM)観察:
AFM観察のため、M13バクテリオファージ懸濁物のM13懸濁物(濃度:30mg/ml)5ulを、デシケーターで4時間3-アミノプロピルトリエチルシランによりシレート化(silated)された8mm×8mm雲母基板上で24時間乾燥させた。画像は、タッピング・モードを使用して空気中で得られた。自己集合した秩序化構造が、長さ880nm及び幅6.6nmのM13バクテリオファージの異方形状により観察された。図10(c)において、M13ファージは、写真の平面内にあり、スメクチックアラインメントを形成している。
【0061】
走査型電子顕微鏡(SEM)観察:
SEM観察のため、バクテリオファージの臨界点乾燥試料及びZnSナノ粒子スメクチック懸濁物(バクテリオファージ懸濁物の濃度127mg/ml)を調製した。図10(d)において、ナノ粒子リッチな区域及びバクテリオファージ・リッチな区域が観察された。ナノ粒子とバクテリオファージとの間隔は、バクテリオファージの長さに相当する。TEMにより、スメクチック懸濁物の希釈試料を使用して、電子回折パターンにより、ZnSウルツ鉱型結晶構造が確認された。
【0062】
バイオフィルムの調製:
バクテリオファージ・ペレットを、トリス緩衝生理食塩水(TBS、pH7.5)400ul、及び、1mM Na2Sが添加された1mM ZnCl2 200ulに懸濁させた。室温で24時間の振とうの後、1mlエッペンドルフ・チューブに含有されていた懸濁物を、1週間、デシケーターで徐々に乾燥させた。厚さ約15umの半透明フィルムが、チューブの内側に形成された。図11(a)のこのフィルムを、ピンセットを使用して注意深く採取した。
【0063】
バイオフィルムのSEM観察:
A7-ZnSフィルムのナノスケール・バクテリオファージアラインメントを、SEMを使用して観察した。SEM分析を実施するため、フィルムを切り取り、次いで真空蒸着によりアルゴン雰囲気中でクロミウム2nmをコーティングした。高密構造、図11(d)が、試料全体に観察された。個々のファージの平均長895nmは、ファージの長さ880nmと合理的に類似している。フィルムは、ナノ粒子層とバクテリオファージ層との周期性を示すスメクチック様のA又はC様の層状形態学を示した。周期性の長さは、バクテリオファージの長さに相当した。ナノ粒子の平均サイズは、個々の粒子のTEM観察と類似した約20nmである。
【0064】
バイオフィルムのTEM観察:
ZnSナノ粒子アラインメントを、TEMを使用して調査した。フィルムを1日間、エポキシ樹脂(LRホワイト)で包埋し、促進剤10ulを添加することにより重合させた。加硫後、樹脂を、ライカ・ウルトラミクロトーム(Leica Ultramicrotome)を使用して薄片化した。これらの約50nmの切片を蒸留水に浮遊させ、ブランクの金グリッド上に選出した。概略図中のx-z平面に相当する一列に平行に整列したナノ粒子が観察された(図11(e))。各バクテリオファージはA7モエティを5コピー有するため、各A7は1個のナノ粒子(2〜3nmのサイズ)を認識し、約20nmの幅で整列し、2マイクロメートル超の長さにまで及んでいた。20nmのバンドによる2マイクロメートルが、平行に約700nm隔離された各バンドを形成していた。TEMにおける観察に関するこの不一致は、Marvinのグループにより報告されている、ファージ層の傾斜したスメクチックアラインメントから来るのかもしれない。y-z軸様のナノ粒子層平面も、図3(f)のように観察された。整列した粒子のSAEDパターンは、ZnS粒子がウルツ鉱型六方構造を有することを示した。
【0065】
バイオフィルムのAFM観察:
ウイルス・フィルムの表面配向を、AFMを使用して調査した。図11(c)において、ファージは、スメクチックOと命名される、表面の大部分における隣接ダイレクター標準(バクテリオファージ軸)間のほぼ直角の角度を有する平行アラインメントヘリングボーン・パターンを形成していることが示された。フィルムは、数十マイクロメートルに持続性の標準ダイレクターの広域の秩序化を示した。2個のドメイン層が相互に出会う区域のうちのいくつかにおいては、2個又は3個のマルチレングス・スケールのバクテリオファージが、平行に持続性にスメクチックC秩序化構造へと整列した。
【0066】
認識及び自己秩序化のシステムを使用した半導体材料のナノ及びマルチレングス・スケールのアラインメントは、将来の電子デバイスの微小製造を増強する。これらのデバイスは、現在のフォトリトグラフィーの能力を越える可能性を有する。これらの材料のその他の可能性のある適用には、光放射ディスプレイ、光学的検出器、及びレーザーのような光電子デバイス、高速インターコネクト、ナノメートル・スケール・コンピューター部材、並びに生物学的センサーが含まれる。
【0067】
本発明の様々な態様の作製及び使用が以下に詳細に記述されるが、本発明は、極めて多様な特定の情況で具体化され得る多くの適用可能な発明概念を提供することが認識されるであろう。本明細書に記述された特定の態様は、本発明を作製し使用するための特定の様式を例示するものに過ぎず、本発明の範囲を画定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】本発明に係る選択されたランダム・アミノ酸配列を示す。
【図2】本発明に係る構造のXPSスペクトルを示す。
【図3】本発明に係るヘテロ構造のファージ認識を示す。
【図4】本発明に係る特定のアミノ酸配列を示す。
【図5】本発明に係る特定のアミノ酸配列を示す。
【図6】本発明に係る特定のアミノ酸配列を示す。
【図7】本発明に係る特定のアミノ酸配列を示す。
【図8】本発明に係る特定のアミノ酸配列を示す。
【図9】図9(a)及び図9(b)は、本発明に係るM13ファージのスメクチックアラインメントの概略図である。
【図10】図10(a)〜図10(f)は、以下のA7-ZnS懸濁物の画像である:(a)及び(b)POM画像、(c)AFM画像、(d)SEM画像、(e)TEM画像、並びに(f)TEM画像(電子回析の挿入写真を含む)。
【図11】図11(a)〜図11(f)は、以下のM13バクテリオファージ・ナノ粒子バイオフィルムの画像である:(a)フィルムの写真、(b)フィルム構造の概略図、(c)AFM画像、(d)SEM画像、(e)及び(f)x-z平面及びz-y平面に沿ったTEM画像。
Claims (36)
- 以下の段階を含む、フィルムを作製する方法:
特異的半導体表面に高濃度に結合する部分を含む自己集合性生物学的分子を増幅する段階;及び
結晶を形成させるため、半導体材料前駆物質を自己集合性生物学的分子と接触させる段階。 - 自己集合性生物学的分子が、自身の表面上に1つまたは複数のアミノ酸オリゴマーを露出するよう操作されている、請求項1記載の方法。
- オリゴマーが7アミノ酸長〜15アミノ酸長である、請求項2記載の方法。
- 自己集合性生物学的分子の選択がコンビナトリアル・ライブラリー・スクリーニングにより達成される、請求項1記載の方法。
- スクリーニングが、結合した自己集合性生物学的分子を結晶から溶出させる段階を含む、請求項4記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項5記載の方法:
溶出したアミノ酸オリゴマーを半導体材料と接触させる段階;及び
溶出段階を繰り返す段階。 - 結合及び溶出が最大5回繰り返される、請求項6記載の方法。
- 自己集合性生物学的分子が液晶濃度にまで増幅される、請求項1記載の方法。
- 増幅がポリメラーゼ連鎖反応を使用して達成される、請求項8記載の方法。
- 半導体材料がII-IV族半導体材料を含む、請求項1記載の方法。
- 以下の段階を含む、ナノ粒子のコレステリック・ピッチを調節する方法:
特異的半導体表面に高濃度に結合する部分を含む自己集合性ウイルス粒子を増幅する段階;及び
結晶を形成させるため、半導体材料前駆物質を自己集合性ウイルス粒子と接触させる段階。 - 自己集合性ウイルス粒子が、自身の表面上に1つまたは複数のアミノ酸オリゴマーを露出するよう操作されている、請求項11記載の方法。
- オリゴマーが7アミノ酸長〜15アミノ酸長である、請求項12記載の方法。
- 自己集合性ウイルス粒子の選択がコンビナトリアル・ライブラリー・スクリーニングにより達成される、請求項12記載の方法。
- スクリーニングが、
半導体材料の1つまたは複数の結晶が結合し得るように、アミノ酸オリゴマーを含有する自己集合性ウイルス粒子を1つまたは複数の結晶に接触させる段階
を含む、請求項14記載の方法。 - 以下の段階をさらに含む、請求項15記載の方法:
溶出したアミノ酸オリゴマーを半導体材料と接触させる段階;及び
溶出段階を繰り返す段階。 - 結合及び溶出が最大5回繰り返される、請求項16記載の方法。
- 自己集合性ウイルス粒子が液晶濃度にまで増幅される、請求項12記載の方法。
- 増幅がポリメラーゼ連鎖反応を使用して達成される、請求項18記載の方法。
- 半導体材料がII-IV族半導体材料を含む、請求項12記載の方法。
- ナノ粒子のスメクチックアラインメントを調節するために使用される、請求項12記載の方法。
- ナノ粒子にネマチック相を付与するために使用される、請求項12記載の方法。
- キャスティング・フィルムを作製するために使用される、請求項12記載の方法。
- 請求項1記載の方法により作製されたフィルム。
- 請求項11記載の方法により作製されたフィルム。
- 以下の段階を含む、ナノ粒子を作製する方法:
半導体結合性ペプチドを基板に固定する段階;
1つまたは複数の半導体材料前駆物質を半導体結合性ペプチドと接触させる段階;及び
半導体結合性ペプチド上に半導体結晶を形成させる段階。 - 半導体結合性ペプチドが、自身の表面上に1つまたは複数のアミノ酸オリゴマーを露出したキメラタンパク質をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 半導体結合性ペプチドが約7アミノ酸〜15アミノ酸を含む、請求項26記載の方法。
- 半導体結合から半導体結晶を溶出させる段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 半導体結合性ペプチドが基板に化学的に連結される、請求項26記載の方法。
- 半導体結合性ペプチドが、自己集合性ウイルス粒子を有するキメラタンパク質を含む、請求項26記載の方法。
- 半導体材料がII-IV族半導体材料を含む、請求項26記載の方法。
- 半導体結合性ペプチドが、ナノ粒子のスメクチックアラインメントを調節する、請求項26記載の方法。
- 半導体結合性ペプチドが、ナノ粒子のネマチック相を調節する、請求項26記載の方法。
- フィルムを作製するために使用される、請求項26記載の方法。
- 請求項26記載の方法により作製されたポリマー。
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